Anestezice Locale

Download Anestezice Locale

Post on 11-Jul-2015

1.034 views

Category:

Documents

1 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

<p>Pg.1 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni ANESTEZICE LOCALE (A.L.) Anestezicele locale, (A.L.) sunt substante care, la locul aplicat, blocheaza temporar si reversibil generarea si conducerea impulsului de-a lungul axonilor si altor membrane excitabile (corpusculi senzitivi, celule musculare), care folosesc canalele de sodiu ca mijloace primare de generare a potentialului de actiune. Anestezicele locale sunt utilizate in clinica pentru blocarea senzatiei de durere in zone specifice ale organismului. Cocaina, izolata in 1860 de Liemann si introdusa in clinica in 1884 de Koller, a fost primul agent folosit ca anestezic local in oftalmologie. Apoi, in 1905, Einhorn sintetizeaza Procaina, primul anestezic local pentru administrare parenterala. Lfgren (1943) a sintetizat Lidocaina, care este considerata prototipul anestezicelor locale. Clasificare. Anestezicele locale se clasifica dupa structura chimica si utilizarile lor clinice (vezi tabelul). Din punct de vedere chimic, anestezicele locale sunt esteri sau amide, cu o grupare lipofila (inel aromatic), o catena intermediara (ester sau amida) si o grupare hidrofila (amina tertiara sau secundara). Aceasta structura favorizeaza inactivarea primara a moleculei, prin hidroliza, in plasma sau ficat. Echilibrul intre cele doua grupari (lipofila si hidrofila), asigura moleculei de anestezic local o actiune optima. Anestezicele locale sunt baze slabe, insolubile in apa dar sarurile lor cu acizii sunt hidrosolubile, permitind prepararea solutiilor injectabile. In terapeutica sunt folosite sarurile, care sunt solubile si stabile (pH-ul solutiilor este neutru sau slab acid). Aceste forme sunt puternic disociate (ionizate) pentru a fi administrate injectabil ; aceaste forme nu traverseaza membranele si nu difuzeza in tesuturi din cauza polarizarii cationului. De aceea, o molecula de anestezic local trebuie sa revina la structura initiala (cu N trivalent) dupa injectarea in tesuturi. In organism, anestezicele locale exista sub forma de baza neionizata (nedisociata) sau forma ionizata (cation). Proportia acestor forme este mentinuta de pKa (logaritmul negativ al constantei de disociere) si pH-ul fluidelor organismului, conform ecuatiei Henderson-Hasselbach: forma cationica log = pKa pH forma neionizata (a). pKa este egal cu pH-ul la care 50% din substanta este disociata ; pentru majoritatea anestezicelor locale are valori cuprinse intre 8 si 9. De aceea, o proportie mare din anestezicele locale va fi ionizata la ph-ul fiziologic al fluidelor organismului. Aceasta forma este cea mai activa pentru situsul receptor dar nu poate parasi imediat canalele inchise. Forma neionizata este foarte importanta pentru penetrarea rapida prin membranele biologice. Receptorul pentru anestezicele locale este inaccesibil pe fata externa a membranei celulare. Aceasta explica, partial, ceea ce au observat stomatologii si chirurgii, si anume, ca anestezicele locale sunt mai putin eficiente in tesuturile infectate, deoarece aceste tesuturi au pH-ul extrecelular scazut (acid), favorizind forma ionizata, doar o foarte mica parte din anestezicul local, neionizat, difuzind in interiorul celulei si actionind ca anestezic. (b). pH-ul tesuturilor acid, favorizeaza forma ionizata a anestezicului local si ii reduce activitatea iar ph-ul alcalin faciliteaza formarea bazei libere a anestezicului local si un efect mai puternic. Tabel - Clasificarea, structura, utilizarile, dozele si durata de actiune a anestezicelor locale (Esteri) Agent Inel Infiltratie Suprafat Epidural I.V. Durata de aromatic si blocaj a actiune lipofil Cocaina --1 ----medie</p> <p>Pg.2 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni Procaina (Novocaina) Tetracaina (Pontocaina) BenzocainaH 2N</p> <p>1 2 ---</p> <p>--2 1</p> <p>--2 ---</p> <p>-------</p> <p>scurta(19 min.) lunga (135 min.) ---</p> <p>HN C 4 H9</p> <p>H 2N</p> <p>Butamben ----2 ------Cloroprocain --1 --2 ----a Propoxicaina --3 --------Legenda : 1 = agent primar; 2 = agent secundar; 3 = agent de prima intentie pentru utilizare in stomatologie Farmacodinamie Mecanisme de actiune Generarea si propagarea influxului nervos de-a lungul membranei neuronale si a muschiului cardiac reprezinta de fapt generarea si propagarea potentialului de actiune. Excitabilitatea acestor membrane determina mentinerea potetialului transmembranar intre -90 mV si -60 mV. In timpul excitatiei, canalele de sodiu sunt deschise, iar ionii de sodiu (Na+) patrund rapid in celula, determinind depolarizarea membranei pina la un echilibru de potential (Na+) de +40 mV, moment in care canalele de sodiu devin inactive ("se inchid") si se deschid cele de potasiu (K+) ; K+ iese din celula, repolarizind membrana pina la un echilibru de potential (K+) de aproximativ -95 mV. Gradientii ionici transmembranari sunt mentinuti de pompa de sodiu/potasiu. Studiile realizate cu anestezice locale au aratat ca acestea suprima excitabilitatea membranara, impiedicind trecerea ionilor de Na+ si K+ prin canalele respective. S-a mai demonstrat ca anestezicele locale nu patrund in canalele de Na+ situate pe suprafata externa a celulei, dar patrund in canalele din interiorul citoplasmei (calea hidrofilica) si in canalele membranei celulare (calea hidrofobica). In alte cazuri, compusul trebuie sa patrunda in stare neionizata inauntrul sau in toata membrana. Mediul extern acid, care favorizeaza forma ionizata a aminelor tertiare va scadea activitatea anestezicelor locale. Blocarea canalelor de sodiu este dependenta de voltaj si timp. Cresterea Ca+ extracelular antagonizeaza partial actiunea anestezicelor locale, prin cresterea potentialului de suprafata al membranei. Cresterea K+ extracelular depolarizeaza membrana celulara, favorizind starea de inactivitate, crescind efectul anestezicelor locale (acestea impiedicind si iesirea K+ din celula ceea ce se traduce printr-o stabilizare a potentialului de repaus la un nivel ridicat, respectiv impiedicarea depolarizarii si "stabilizarea membranara"). Actiuni 1. Blocarea diferitilor nervi. Anestezicele locale blocheaza toti nervii ceea ce poate limita capacitatea de cooperare a bolnavului. In timpul anesteziei spinale, paralizia motorie reduce activitatea respiratorie iar blocarea nervilor autonomi determina hipotensiune. Raspunsul fibrelor nervoase la anestezicele locale depinde de diametru, gradul de mielinizare si viteza de conducere. Blocarea fibrelor A produce relaxarea musculaturii scheletice, pierderea senzatiei tactile si termice, proprioceptive precum si a senzatiei de durere intensa. Paralizia fibrelor B determina paralizia sistemului autonom, ca si cea a fibrelor C care mai produce pierderea senzatiilor de prurit ("mincarime"), a durerii de mica intensitate si in mare masura, a senzatiei termice. In plan clinic, ordinea suprimarii functiilor, dupa expunerea la anestezice locale, este urmatoarea: 1. Durerea 2. Sensibilitatea termica 3. Sensibilitatea tactila 4. Functia proprioceptiva 5. Tonusul musculaturii scheletice Tipul de fibra nervoasa Functia Diametr u Mielinizarea Viteza de conducere Sensibilitat ea la</p> <p>Pg.3 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni ( m) 12 20 5 12 3 6 2 5 caudal &gt; plexul brahial &gt; nervul sciatic (cel mai mic). Substantele vasoconstrictoare, precum adrenalina, reduc absorbtia sistemica a anestezicului local de la locul de depozit prin reducerea fluxului sanguin regional. Acest lucru este valabil pentru medicamentele cu durata de actiune intermediara si scurta (procaina, lidocaina, mepivacaina). Vasoconstrictoarele sunt mai putin eficiente in ceea ce priveste prelungirea anesteziei la medicamentele cu mare liposolubilitate si cu actiune lunga (bupivacaina, etidocaina), probabil datorita faptului ca aceste molecule se leaga puternic de toate tesuturile. Catecolaminele pot modifica functia neuronala prin accentuarea analgeziei, in special la nivelul maduvei spinarii (cocaina este un caz special din cauza proprietatilor sale simpatomimetice). Distributia Anestezicele locale de tip amide sunt larg distribuite dupa administrare i.v. (in bolus). Ele sunt sechestrate in depozite (in tesutul gras). Dupa faza de distributie rapida initiala (care explica cresterea in organele inalt perfuzate - creiei, ficat, rinichi si cord), survine faza</p> <p>Pg.4 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni de distributie lenta, cu cresterea in tesuturile moderat perfuzate (musculatura si intestinul). La agentii de tip ester, distributia tisulara nu a fost studiata deoarece ei au timpul de injumatatire foarte scurt. Metabolizarea si excretia Anestezicele locale sufera, la nivelul ficatului sau in plasma, un proces de transformare in metaboliti mai solubili in apa, care sunt excretati prin urina. Forma neionizata difuzeaza rapid si direct in lipide iar forma neutra nu se elimina sau se elimina putin prin urina. Acidifierea urinii va modifica baza tertiara intr-o forma mai solubila in apa, care este rapid eliminata. Anestezicele locale de tip ester sunt hidrolizate imediat in singe de butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza). De aceea, anestezicele locale tipice au timpul de injumatatire foarte scurt (&lt; 1 minut pentru procaina si clorprocaina). Anestezicele locale de tip amide sunt hidrolizate in ficat de enzimele microzomale. Viteza de metabolizare variaza de la subiect la subiect, ordinea aproximativa fiind : prilocaina (cel mai rapid) &gt; etidocaina &gt; lidocaina &gt; mepivacaina &gt; bupivacaina (cel mai lent). Ca rezultat, toxicitatea pentru anestezicele locale de tip amide este mai mare la pacientii cu boli hepatice. Spre exemplu, timpul de injumatatire mediu al lidocainei poate fi de 1,8 ore la pacientii fara boli hepatice, crescind la 6 ore pentru pacientii cu afectiuni hepatice. Propranololul poate prelungi timpul de injumatatire al anestezicelor locale de tip amidic (clidocaina). Cocaina este scindata in acid p-aminobenzoic (eliminat in proportie de 80% prin urina) si dietilaminoetanol (30% eliminat prin urina); numai 2% din medicament este eliminat nemodificat. Ea este hidrolizata in LCR (care are foarte putine esteraze), de 150 de ori mai lent decit in plasma. 10 pina la 20% din lidocaina este eliminata nemodificata, restul este metabolizat in ficat. Catabolitii rezultati au activitate farmacologica si contribuie la toxicitatea asupra SNC. Moduri de administrare Anestezicele locale pot fi aplicate topic, sub forma de infiltratie a tesututrilor si elementelor nervoase fine, injectarea in vecinatatea terminatiei nervoase si injectare in spatiul epidural si subarahnoidian. Injectarea intravenoasa este folosita in controlul durerii; blocarea fibrelor simpatice autonome este folosita pentru evaluarea rolului tonusului simpatic la pacientii cu vasospasm periferic. Pentru o anumita procedura anestezica, administrarea A.L. se bazeaza pe durata de actiune a acestuia: (1) procaina si cloroprocaina au durata de actiune scurta; (2) lidocaina, mepivacaina si prilocaina au durata de actiune intermediara; (3) tetracaina, bupivacaina si etidocaina au durata de actiune lunga. Efectul anestezic al agentilor cu durata de actiune scurta si intermediara poate fi prelungit fie prin cresterea dozei, fie prin adaugarea unui agent vasoconstrictor (adrenalina, fenilefrina) care intirzie indepartarea drogului de la nivelul injectarii si scade riscul toxicitatii. Debutul anesteziei locale este accelerat prin folosirea solutiilor saturate cu CO2 ; nivelele tisulare inalte de CO2 au drept consecinta producerea acidozei intracelulare, deoarece CO2 traverseaza rapid membranele, ceea ce are drept rezultat acumularea intracelulara a formei cationice a anestezicului local. Repetarea injectarii de anestezic local in anestezie epidurala duce la scaderea efiacitatii (tahifilaxie), ca urmare a acidozei extracelulare locale. Anestezicele locale sunt comercializate sub forma de saruri hidrocloridice (pH=4 6). Dupa injectare, sarurile sunt transportate in tesuturi, la pH fiziologic, furnizind baze libere care difuzeaza de-a lungul membranelor axonale. Totusi, injectiile repetate saracesc tamponul disponibil local; acidoza care urmeaza, determina cresterea extracelulara a formei cationice, care difuzeaza greu in axoni. Rezultatul clinic este o tahifilaxie aparenta in special in ariile cu rezerve de tampon limitate, precum LCR. Actiuni sistemice. Anestezicele locale isi exercita actiunea intr-o zona circumscrisa. Ele sunt absorbite de la locul injectarii si pot determina efecte sistemice, in particular asupra aparatului cardiovascular si SNC, mai ales atunci cind sunt folosite doze mari. a. Efecte asupra SNC. Inca din etapa preistorica, oamenii din Peru au mestecat frunze de Eritroxifon coca, o planta indigena ce contine cocaina, obtinind o senzatie de bine si reducerea oboselii. Efectele asupra SNC apar in urma prizarii pulberii de cocaina sau fumarea acesteia. Astfel, cocaina a devenit unul dintre cele mai utilizate droguri. Anestezicele locale pot determina stimularea SNC, manifestata prin: nervozitate, tremor, insomnii si anxietate, convulsii</p> <p>Pg.5 UMFGr.T.Popa Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni clonice. Toate anestezicele locale pot produce excitarea SNC in functie de doza (desi toropeala este o manifestare clinica obisnuita). Convulsiile si excitatia pot fi urmate de coma si depresie respiratorie (pentru prevenirea sau oprirea convulsiilor, se administreaza diazepam intravenos). Alte efecte asupra SNC sunt: somnolenta, tulburari vizuale si auditive, agitatie, delir, iar concentratiile mari produc nistagmus si tremor. Toate anestezicele locale pot determina convulsii tonico-clonice, urmate de depresia SNC si moarte. Anestezicele locale produc depresia cailor inhibitorii corticale, permitind activitatea libera a componentelor excitatorii. Aceasta etapa tranzitorie a excitatiei (neechilibrate), poate fi urmata de o depresie generalizata a SNC, daca se ating niveluri sanguine inalte ale anestezicului local. Reactiile toxice cele mai serioase ale anestezicelor locale sunt convulsiile, care apar la nivele sanguine mari (sunt prevenite prin administrarea celor mai mici doze de anestezic local care asigura o anestezie adecvata). Daca sunt necesare doze mari, se administreaza ca premedicatie benzodiazepine (diazepam 0,1 0,2 mg/kgc, injectabil), realizindu-se astfel o profilaxie a crizelor. La aparitia crizelor trebuie prevenite hipoxemia si acidoza. Desi administrarea de O2 nu previne aparitia crizelor; hiperoxemia, dupa declansarea crizelor, are un efect benefic. Invers, hipercapnia si acidoza faciliteaza aparitia crizelor. Din acest motiv, in timpul crizelor, se recomanda hiperventilatia, care creste pH-ul sanguin si scade K+ extracelular. Crizele induse de anestezicele locale se trateaza si cu doze mici de barbiturice cu actiune scurta (tiopental 1-2mg/kgc I.V., diazepam 0,1 mg/kgc I.V.). Manifestarile neuromusculare pot fi suprima...</p>

Recommended

View more >