revizija who gmp za biološke - pks.rs enje za farmaceutsku i medicinsku... · pdf...

Revizija WHO GMP za biološke lekove

-TRS 999 Annex 2

Miodrag Stamenkovid

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Sadržaj

• Istorijat

• Definicija

• Osnovni elementi GMP

• Revizija GMP za biološke proizvode

• Ključne promene u novom GMP za biološke lekove

• Nedostaci u primeni GMP

„Budućnost pripada onima koji se najdalje i najduže sećaju prošlosti.“ Fridrih Niče

Istorijat Tragični događaji tokom XX veka i počeci GMP

1901. : smrt najmanje 12 dece Primenjen je difterija antitoksin, deca su umrla od tetanusa jer je

konjski serum korišćen za proizvodnju antitoksina bio konatminiran sa C. tetani

Uvedene inspekcije proizvođača i dobavljača bioloških lekova i

ispitivanje čistoće i aktivnosti Prepoznat značaj polaznih materijala, kao i mogućnost prenošenja

bolesti (poznatih i nepoznatih)

Reakcija propis: Biologics Control Act of 1902 koji

je potpisao T. Roosevelt.

Istorijat 1937.: 358 slučajeva trovanja 107 umrlih (uglavnom

dece) – „eliksirom sulfanilamida“ Sulfanilamid u obliku praška korišćen bezbedno godinama u

lečenju streptokoknih infekcija. Postojala je potreba za tečnim oblikom leka. Eliksir sulfanilamida bio je rastvor ukusa maline u dietilen glikolu. Metabolit etilen glikola je oksalna kiselina.

Uvodi obavezu da proizvođači dokažu bezbednost leka

Reakcija propis: Federal Food, Drug and Cosmetic Act

1938 koji je potpisao F. Rossevelt

Istorijat

1941: skoro 300 smrtnih slučajeva

kao posledica kontaminacije tableta sulfatiazola

fenobarbitalom

Reakcija propis: drastična revizija zahteva za

proizvodnju i kontrolu lekova, što će kasnije dovesti do pojave GMP

Istorijat 1955: IPV od oko 60 inokulisanih osoba 10 je

umrlo dok je 51 dete dobilo polio.

1955 - Jonas Salk je razvio vakcinu protiv poliomijelitisa. Mnogi proizvođači su počeli da prave ovu vakcinu. Jedan od njih nije u potpunosti inaktivisao virus u jednoj seriji.

Nekoliko mogudih razloga:

Suviše brzo povedavanje veličine serije bez validacije procesa inaktivacije

Upotreba koraka inaktivacije temperaturom

Nedovoljno efikasan korak inaktivacije u uslovima povedanja veličine serije

Istorijat 1960-te: Talidomid je primenjivan kao hipnotik i lek

protiv jutranje mučnine u trudnoći. Lek je doveo do

pojave ozbiljnih deformiteta ruku i nogu kod velikog

broja dece (oko 10000), čije su majke uzimale lek u

prvom trimestru trudnoće.

Regulativa kliničkih isptiivanja dopunjena je zahtevima da se lek ispituje na životinjama pre ispitvanja na ljudima.

Reakcija propis: Postavljen je zahtev da lekovi treba da budu ne samo

bezbedni već i efikasni za predviđenu upotrebu

Istorijat 1972: 5 smrtnih slučajeva u bolnici Devonport

Odeljenje transfuzije proizvelo je

5% rastvor glukoze (serija D1192)

Kako je rastvor namenjen za i.v.

primenu sterilisan je na 115 °C

tokom 30 minuta

Utvrđena je kontaminacija

Imenovana je komisija da istraži navedeni incident-tzv. Clothier Report

Istorijat Nalazi iz Clothier izveštaja Efekti Clothier izveštaja

Nedovoljna obučenost kadra Zahteva se funkcionalnost i kalibracija

kritične opreme

Neefikasna kontrola zapisa o

proizvodnji serije

Zahteva se ažurnost SOP-ova

Neadekvane procedure/nedostatak

procedura

Zahteva se adekvatna obuka osoblja

Neadekvatna oprema i prostorije Ispitan i dokazan adekvatan proces

proizvoddnje

Neadekvatno čišdenje opreme Zahteva se dokumentovan dokaz o

validaciji procesa

Neadekvatna kalibracija opreme Validacija postaje fundamentalni

zahtev

Izostanak održavanja/zapisa o

održavanju

Istorijat 2000-te: Acomplia (rimonabant)-izdata dozvola u EU (centralizovanom procedurom). Dozvola trajno suspendovana zbog ND.

Definicija

Dobra proizvođačka praksa (engl. Good manufacturing practice-GMP) je deo obezbeđenja kvaliteta koji omogućava da se proizvodi/lekovi konzistentno proizvode i kontrolišu u skladu sa standardima kvaliteta adekvatnim predviđenoj nameni leka i zahtevima uspostavljenim tokom izdavanja dozvole za lek. 1

GMP je usmerena na smanjivanje rizika svojstvenih farmaceutskoj proizvodnji.

Kvalitet ne može da se ugradi ispitivanjem ili inspekcijom u proizvod, već mora da bude integralni deo proizvoda!

1WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: forty-eighth report. Geneva: World Health Organization; 2013: Annex 2 (WHO Technical Report Series, No. 986)

Osnovni elementi GMP

Osnovni elementi GMP

WHO GMP for biological products(TRS 822), 1992

Aneks “WHO GMP for pharmaceutical products: main principles”

Regulatori i proizvođači gotovo univerzalno prihvataju dokument iako on, u suštini, sadrži preporuke

Obavezujudi dokument u proceduri prekvalifikacije lekova i vakcina

Snažni zahtevi za reviziju i ažuriranje dokumenta-industrija i regulatori

Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-

Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-

Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-

• Postupak revizije

- Prvi pokušaj revizije 2007 – radna grupa se sastala 2007 i pripremila preliminarni nacrt 2008

- Priprema aktuelnog dokumenta:

Sastanak grupe za pripremu nacrta oktobar 2013

Konsultacije u julu 2014

Izveštaj o radu na dokumentu Expert Committee on Biological Standardization (ECBS) i Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (ECSPP) 2014

Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-

Prvi krug javnih konsultacija na sajtu SZO februar 2015

Sastanak grupe za izradu dokumenta april 2015

Podnošenje radne verzije dokumenta u ECBS 2015

Javne konsultacije na SZO sajtu jul-septembar 2015

Komentari na radni dokument

Revizija i prihvatanje u ECBS

Prihvatanje u ECSPP zasnovano na ishodu glasanja u ECBS

Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-

Izazovi tokom izrade najnovije revizije GMP za biološke lekove

-definisanje bioloških lekova

-suplementarni dokument (popunjavanje praznina u postojedim dokumentima)

-definisanje smernica u vezi sa strategijom i fokus na zahtevima za biološke lekove bez

detaljnog opisa “how-to-do”

-podjednak tretman bioloških lekova i vakcina

Revizija GMP za biološke proizvode -zamena TRS 822 Annex 1-

TRS 822 Annex 1- TRS 999 Annex 2-

Ključne promene u novom GMP za biološke lekove

Aneks dokumenta „GMP main principles“

Priroda bioloških lekova: varijabilnost, mogudnost kontaminacije, osetljivost

Aseptični procesi

Naglasak na procesnim kontrolama

Konzistentnost

Značaj QRM

Ključne promene u novom GMP za biološke lekove

Banke ćelija i polazni materijali Sistem „seed-lot“ i sistem banke ćelija Odsustvo kontaminacije mikroorganizmima Bezbedno čuvanje MCB/MSL

Osoblje Zahtevi u pogledu stručne spreme, posebno ključno osoblje Posebne obuke Zahtevi za proizvodnju BCG (posebne prostorije i osoblje) Vakcinacija

l

Ključne promene u novom GMP za biološke lekove

Aktivna supstanca, intermedijer, gotov lek

Referentni uzorak: uzorak serije polaznog materijala, pakovnog materijala, intermedijera ili gotovog leka koji se čuva radi analize ukoliko se ukaže potreba za ispitivanje tokom roka upotrebe serije na koju se odnosi (za čiju proizvodnju je upotrebljen)

Ključne promene u novom GMP za biološke lekove

Prostorije/proizvodnja/proizvodnja u kampanjama

QRM predstavljava osnovu za dizajn, proizvodnju kontrolnu strategiju itd.

Obaveza sprečavanja kontaminacije prostorija i opreme živim i sporogenim mikroorganizama koji se koriste za proizvodnju određenih bioloških lekova

Kontrolne mere kako bi se uklonili organizmi i spore pre sledstvene proizvodnje drugih proizvoda primenom HVAC tehnika kao i validiranim

procedurama čišdenja i dekontaminacije

Mikrobiološki nadzor proizvodnog prostora i opreme uključuje mikroorganizme koji se koriste u proizvodnji odgovarajudeg biološkog leka.

Ključne promene u novom GMP za biološke lekove

- Prisustvo životinja u proizvodnim prostorijama je zabranjeno

– Prostorije i oprema namenjeni za proizvodnju po kampanjama moraju da omogude efikasnu dekontaminaciju

– Inaktivisane vakcine (uključujudi tehnologiju rDNK), toksoide i bakterijski ekstrakti mogu da se posle inaktivacije pune u odgovarajuda pakovanja u

istim prostorijama kao i ostali sterilni proizvodi

– Procedure čišdenja koje se koriste tokom proizvodnih kampanja (između serija ili proizvoda) treba da validirane, a kriterijumi prihvatljivosti zasnovani

na toksikološkim podacima (npr. Prethodne serije ili kampanje)

– Potreba korišdenja snzitivnijih metoda za određivanje rezidua kod proizvodnje u kampanjama, u poređenju sa uobičajenom proizvodnjom

Ključne promene u novom GMP za biološke lekove

Sprečavanje širenja (mikroorganizama)

Sistem odvoda-> smanjenje mogudnosti „cross“ kontaminacije

Namenski proizvodni prostori i oprema obavezni za organizme BRG 3, 4 i sporogene

Namenski proizvodni prostori i oprema obavezni za BCG

GAP III zahtevi za proizvodnju vakcine protiv poliomijelitisa 2

Dokumentacija: 1 godina po isteku roka , ali čuvanje BPR duže vremena pruža korisne informacije kod istraživanja ND i drugo

2 WHO Global Action Plan to minimize poliovirus facility-associated risk after type-specific eradication of wild polioviruses and sequential cessation of OPV use. Geneva: World Health Organization; 2015 http://www.polioeradication.org/Portals/0/Document/Resources/ PostEradication/GAPIII_2014.pdf, accessed 8 November 2015).

Nedostaci u primeni GMP -SZO inspekcija-

Osoblje Neadekvatan trening

-Postupci oblačenja

-“Biosafety“postupci

-Dezinfekcija, higijena, mikrobiologija

-Aseptični postupci, najčešde u BSC uslovima

Neadekvatan tok kretanja osoblja Nema restrikcija u pristupu iz kontaminranih u nekontaminirane zone proizvodnje i kontrole

Isti ulazni/izlazni PAL za kontaminirane zone

Kontaminirana odeda se unosi u nekontaminirane zone

Nedostaci u primeni GMP -SZO inspekcija-

Polazni materijali Neadekvatna informacije o izvoru, poreklu, adekvatnosti

polaznih materijala Način proizvodnje i kontrole Mikrobiološki kvalitet Odsustvo mikrobiološke kontaminacije Loša kvalifikacija dobavljača polaznih materijala

Neodgovarajuda validacija postupaka uklanjanja nečistoda i rezidua

Neodgovarajudi postupci uzorkovanja

Obeležavanje i rukovanja uzorcima

Proces proizvodnje

Proizvodnja i održavanje

MCB, WCB, MSL, WSL

Karantin i odobravanje za upotrebu

Broj pasaža

Stabilnost i ciklusi odmrzavanje/zamrzavanje

Obeležavanje i čuvanje

-adekvatni uslovi čuvanja

-redundantan sistem čuvanja

Glavne/ radne banke delija i “seed-lot”

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

hygia@alims.gov.rs

Hvala na pažnji!