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LINFOMAS DE CELULAS “B” PEQUEÑAS
DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNOHOSPITAL ESPANOL DE MEXICO
OCTUBRE 2017
LINFOMAS DE CELULAS “B” PEQUEÑAS
• Trastornos linfoproliferativos frecuentes• Características morfológicas típicas, al igual
que inmunofenotipo y hallazgoscitogenéticos
• Grupo heterogéneo e indolente, con excepción del linfoma de la célula del manto
• No son curables, solo controlables• Etapa clínica avanzada
LINFOMAS DE CELULAS “B” PEQUEÑAS
• Linfoma folicular• Linfoma de linfocitos pequeños/leucemia
linfocitica cronica• Linfoma de la celula del manto• Linfoma de la zona marginal• Linfoma linfoplasmacítico
– Cook J. Modern Pathol 2013;26:S15-S28
Marcador FL LLC/LLP LCM LZMG LLPCD5 - + + - -CD10 + - -/+ - -bcl-6 + - - - -CD23 +/- + -/+ -/+ -/+Ciclina D1 - -/+ +/- -/+debil -LMO2 + - - - -HGAL + - - - -GCET1 + - - -SOX11 - - + - -LEF-1 - + - - -IgH/bcl-2 + Raro - - -IgH/CCND1 - - + - -t(bcl-6) -/+ - - - -Cook J. Modern Pathol 2013;26:S15-S28
CD20+
CD5-CD5+
CD10+CICLINA D1+
CD23-CD23+VARIABLE
LINFOMA DIFUSO DECÉLULAS BGRANDES
LINFOMA/LEUCEMIA
DE LINFOCITOS PEQUEÑOS
LINFOMA DE
CELULAS DEL MANTO
LINFOMA FOLICULAR
LINFOMA DIFUSODE CÉLULAS B
GRANDES
BURKITT
LINFOMA DIFUSO
DE CÉLULAS
BGRANDES
CICLINA D1- CD10-
Bcl6-Bcl6+ Bcl6+
LINFOMA DE LA ZONA
MARGINAL/MALT
LINFOMA LINFOPLASMACITICO
LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B
GRANDES
Linfoma de la Celula del Manto
• Neoplasia de celulaslinfoides de tamañopequeño a mediano con bordes nuclearesirregulares y translocación CCND1
LCM: Morfologia
• Linfocitos pequeños• Cromatina madura• Bordes nucleares
angulados• Mezcla de histiocitos
epitelioides• Tres patrones de
crecimiento:• Manto, nodular y
difuso
LCM: Fenotipo
• Ag de células B: CD20, CD19 y PAX-5
• CD5, FMC7 y CD79a• Ciclina D1 (IHQ)• Ausencia de CD10, bcl-6 y
CD23
• Hay excepciones: CD23+, CD5-
• Un panel de IHQ
CD20
CD5
Ciclina D1
LCM: Características Clinicas
• Edad media 7a década• Predominio masculino• Usualmente etapa avanzada al
diagnóstico (III-IV)• Presentacion variable:
– Adenopatía y esplenomegalia– Poliposis linfomatoide múltiple– Enfermedad leucémica
LCM: VARIANTES
• Citología– Típica– Variantes agresivas
• Blastoide• Pleomórfico
– Otras variantes• Células pequeñas• Similar a la zona
marginal• Linfoplasmacítico
Ciclina D1
LCM Ciclina D1 negativo
• Identificado por estudios de PEG• Morfología típica de LCM, usualmente CD5+,
CiclinaD1 negativo (IHQ) • FISH para CCND1 normal• Disregulación de Ciclina D2 o D3• Positivo para SOX-11
LCM CICLINA D1 NEGATIVO- Linfomas B Ciclina D1 negativos con expresión génica idéntica al LCM
ciclina +- Características clínicas y patológicas
- Similar al LCM ciclina +- Excepto por:
- Falta de ciclina D1- Ausencia de t(11;14) (q13;q32) (CCND1-IGHa)
- Común translocación CCND2- Expresión de ciclina D2 y D3 (no específica para LCM)
Ciclina D1 SOX-11
SOX 11• Factor de trasncripción para el desarrollo del SNC• Positivo en >95% de LCM• Expresado en linfoma de Burkitt, linfoblástico y LF 3• NO SE OBSERVA EN OTROS LINFOMAS DE LINFOCITOS B
PEQUEÑOS• Fenotipos inusuales del LCM
– CD5-– Ciclina D1 equívoca
SOX 11 TINCION NUCLEAR
- LCM ciclina D1 positivo- LCM ciclina D1 negativo- Linfoma de Burkitt (subtipo)- Linfomas difusos de células
grandes (algunos)- Leucemias linfoblásticas (B y T)- Leucemia prolinfocítica crónica
(subtipo)- Linfoma de Hodgkin clásico
(raro)
- Excluir todas estas entidades
LCM IN SITU- Hallazgo incidental (ganglios linfaticos)- Histología
- Arquitectura conservada, mantos sin expandir- Otro tipo de linfoma B pequeños (30%)
- IHQ- Ciclina D1+ confinadas al manto- Areas interfoliculares focales- La mayoría (56%) SOX11- (CD5-)
- Pronóstico- SOX11 + : progresión- SOX11- : sin progresión
- Conclusión- Indolente, dif patron del manto- Falta de SOX11: buen pronóstico
- Carvajal-Cuenca A Hematologica 2012
Lesión Precursora:LCM in situ
• 5-10% de adultos sanos tienen transcriptosdetectables de IGH/CCND1
• Equivalente tisular recientemente descrito• Arquitectura preservada, zona del manto de
anchura normal (no ampliada)– Diferencial patrón del manto de LCM
• La mayoría son negativos para SOX-11– Contienen IGH/CCND1 como único cambio?
Inmunohistoquímica
• CD20 (pan-B): Positivo• CD5: Positivo 90%• Ciclina D1: Positivo• CD23: Negativo (+ <3%)• CD10 (CALLA):Negativo• CD200: Negativo (dx dif LLC)• SOX-11: Positivo (LLB, LB, HCL)
LCM Indolente
• Asintomáticos• Afectacion leucémica, esplenomegalia, no
adenopatia• Cariotipos simples y ausencia de SOX-11• Vigilar y esperar• Mas estudios para identificar a estos
pacientes
LCM Puntos clave
• La mayoría se diagnostican por morfología e IHQ standard
• FISH para confirmación del diagnóstico• Caasos ciclina D1 negativos• SOX-11 es util en casos inusuales• LCM in situ• Variante indolente
Leucemia Linfocitica Cronica/Linfomade Linfocitos Pqueños
• Neoplasia de células B pequenas monótonasde redondas a irregulares mezcladas con prolinfocitos y parainmunoblastos, con centros de proliferación y usualmenteexpresan CD5 y CD23
• LLC: >5x109 celulas B en sangre periferica• LLP: Adenopatia y <5x109 celulas B en SP
LLC/LLP: Presentación clínica
• Leucemia mas común• Enfermedad predominantemente de adultos• 2:1 H:M• Muchos son asintomáticos• Anemia, trombocitopenia, adenopatía,
hipogamaglobulinemia
LLC/LLP: Hallazgos morfológicostípicos
• Linfocitos pequeños con cromatina densa y célulasexplotadas
• Por definición >5x109
celulas B (CD20+/CD5+)circulantes
LLC/LLP: Hallazgosmorfológicos típicos
• Pérdida difusa de la arquitecturacon cantidadvariable de centros de proliferación
LLC/LLP Fenotipo
• Positivo para CD5 y CD23• Negativo para CD10, CD79a, CD20
• Marcador nuevo LEF-1• Positivo en 100% de los casos de LLC/LLP• Negativo en otros linfomas de celulas B
pequeñas• Positivo en un subtipo de LDCG, , Burkitt y LF 3
LLC Marcadores pronósticos
• Panel de FISH: 13q-, +12, 11q- 17p-
• Estado de mutación de IGVH: mutado vsnomutado
• CF: CD38, ZAP-70
ZAP-70
Linfocitosis B Monoclonal
• Detectada en 3 a 5%de los adultos > 40 años– Inmunofenotipo similar a LLC
• Definición: células B clonales <5x109 sin adenopatía o citopenias relacionadas a enfermedad
• Límite arbitrario
• Aproximadamente 1 a 2% de los casos poraño progresan a LLC (análogo al MGUS en el mieloma)
LLC/LLP: Puntos clave
• El diagnóstico de LLC requiere información de la CF de sangre periférica
• Los criterios de LMB van a cambiar con el tiempo
• Nuevas inmunotinciones pueden ayudar en la clasificacion– LEF-1– SOX11
LINFOMA FOLICULAR• Definicion:
– Neoplasia maligna de células del centrodel folículo (centroblastos y centrocitos) que usualmente crecen en un patrón folicular, al menosparcialmente
• USA: 35% de todos los linfomas enadultos
• Mexico: • Linfoma indolente mas común• Enfermedad predominante de adultos
– Edad media: 59 anos, H:M 1:1.7• Típicamente diseminado al diagnostico
– Solo 20-30% estan en etapa I-II– 40% tienen afectacion medula osea
• Etapas iniciales: asintomático
LF: Inmunofenotipo
• Positivo para CD10 (>90%)
• Positivo para bcl-6 (>90%)
• Positivo para bcl-2 (80%)
• Inmunoglobulina de superficie monotípica
Bcl-2
CD10
GRADO Centroblastos Otros criterios
Grados 1-2 0-15/40x
Grado 3A >15/40x Centrocitospresentes
Grado 3B >15/40x Sin centrocitos
Grado 1<5 centroblastos
Grado 2Entre 5 y 15
Grado 3A>15 centroblastos
Grado 3B>15, no centrocitos
BAJO GRADO
ALTO GRADO
LINFOMA FOLICULAR VARIANTES MORFOLOGICAS
• Diferenciación a zona marginal
• Células en anillo de sello• Variante “floral”• Diferenciación plasmacítica
Nuevos marcadores de CG
• Pueden ser utiles en algunoscasos– LMO2 (>70%)– HGAL (>90%)– GCET1 (>90%)
• LF negativo para CD10– Morfología predominante grado 3– Diagnóstico diferencial con LZM
LINFOMA FOLICULARREPORTE HISTOPATOLOGICO
• GRADO– Grado 1-2 (bajo grado) 0-15 centroblastos campo 40X
Grado 1 <5Grado 2 5-15
– Grado 3 (alto grado) > 15 centroblastos campo 40XGrado 3A Centrocitos presentesGrado 3B Mantos sólidos de centroblastos
• PATRON– Folicular >75% patrón folicular– Folicular y difuso 25 a 75% patrón folicular– Focalmente folicular <25% patrón folicular– Difuso 0
• AREAS DIFUSAS GRADO 3 = LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES
LINFOMA FOLICULAR VARIANTES
• Linfoma folicular pediátrico• Linfoma folicular intestinal (duodeno)• Otras variantes extraganglionares: cutáneo• Linfoma folicular in situ
LF: Hallazgos Citogeneticos Típicos
• t(14;18)(q32:q21) que involucra IGH y bcl-2• Aproximadamente 80% de los casos• Otras anomalias presentes en el 90%• Ausente en HFR
• Puede estar en otras neoplasias (LDCG, CLL/SLL)
• Translocación del bcl-6 t(3;14), q26;q32, bcl-6/IGH
• Mejor detectados por FISH
LF: Lesión Precursora
• Hasta 2/3 de los adultos normales tienen en SP raras celulas positivas IGH/bcl-2– Detectable por PCR sensible– Contienen solamente un cambio– La gran mayoría nunca desarrollan linfoma
• El equivalente tisular:– Linfoma Folicular in Situ– Afectación in situ por células similares al LF
Afectacion in situ por celulas similares al LF
• Enteramente confinados al CG– Sin componente interfolicular– Arquitectura global preservada
• Cortes rutinarios tienen aumento de centrocitos en el CG– Puede ser muy focal– Puede haber centros germinales reactivos
• Mejor reconocido por IHQ– Puede haber CG focales con bcl-2+
Linfoma Folicular In Situ
• Incidencia del 2% por IHQ• Diferenciarlo de afectacion parcial del ganglio
por LF– Foliculos espalda con espalda– Pérdida de los senos– Celulas interfoliculares con fenotipo de cg
• Estudios de estadificacion para excluirenfermedad manifiesta en otras partes
• Buen pronóstico, se recomienda vigilar y esperar
Linfoma Folicular: puntos clave
• La gradacion ha sido simplificada y es requerida• Nuevos marcadores de CG por IHQ• Estudios de FISH por IGH/bcl-2 o t(bcl-6) pueden
ser útiles en casos difíciles• Afectación in situ por LF es usualmente
incidental– Buen pronóstico– Diferenciar de afectacion parcial y descartar
enfermedad en otra parte
Linfoma de la Zona Marginal Primariodel Ganglio Linfático
• Similares a los ganglios involucrados porMALT o LZM esplénico
• Sin evidencia de enfermedad esplénica o extraganglionar
• Incluye casos previamente diagnosticados– Linfoma de celulas B monocitoides– Linfoma parafolicular
LZM Ganglionar: Epidemiologia
• Raro, 2% de los linfomas• Primariamente en adultos, edad media 60
años– Existe la variante en niños
• Asociado a virus de la HC en 25%
LZM Histología• Patrones de crecimiento
– Difuso– Nodular (centros germinales
colonizados)– Parafolicular
• Citología– Células B monocitoides– Linfocitos pequeños– Diferenciación plasmacitoide
en 30%– Células grandes (menos del
20%)
LZM Fenotipo
• CD20 + y bcl-2, CD5-/+• CD43+ (50%)• CD10, bcl-6 y CD23: negativos• Ciclina D1 negativo generalmente o
débilmente positivo• IgD: subtipo positivo
LZM Citogenética
• MALT1, bcl10, FOXP1• Ausencia de
translocaciones• Se han descrito +3,
+12, +18
Trisomia 3
LZM GANGLIONARDIFICULTADES EN EL DIAGNOSTICO
• Descartar MALT diseminado o LZM esplenico• Patrón difuso:
– Linfomas de celulas T (Ag de celulas T)– LLC/LLP (CD5 positivo)
• Patrón nodular/parafolicular– Linfoma folicular
• Positivo con CD10, bcl-6• Ab nuevos: LMO2, HGAL, GCET1
• Diagnóstico diferencial más difícil: linfomalinfoplasmacítico
LZM Variante Pediátrica
• Niños y adultos jóvenes: curso indolente• Distinguir de hiperplasia atipica de la zona
marginal– Semeja LZM, lambda monotípico, policlonal por
PCR
AJCP 2004
LZM Puntos Clave
• Imposible diferenciar de involucro porlinfoma MALT o esplénico– Requiere datos clinicos
No hay criterios establecidos para gradificarlo• No hay marcadores específicos disponibles
– Algunos estudios requieren hasta 50% de celulasgrandes y no mantos difusos
• Nuevos marcadores de centros germinales(LMO2, HGAL y GCET1) lo diferencian del LF
Linfoma Linfoplasmacítico
• Un tumor de linfocitos pequenos, linfocitos plasmocitoides y celulasplasmaticas
• Frecuentemente involucra la médula ósea, ganglios linfáticos y bazo– Excluir otros linfomas con
diferenciación plasmacítica• Usualmente CD5 y CD10 negativo• Frecuentemente asociado con
paraproteina IgM
Morfologia LLP: ganglios linfáticos• Casos prototípicos
– Senos evidentes– Infiltrado difuso de
linfocitos pequeños y linfocitos plasmocitoides
– Frecuentemente cuerposde Dutcher
• Otros casos– Polimorfo, vagamente
nodular– Similar al plasmocitoma
LLP Fenotipo
• CD20 positivo• CD5 negativo (usualmente)• Bcl-2 positivo• Subtipo positivo con IgD• Diferenciación plasmacítica (por definición)
IgM>IgG, IgA• CD10, bcl-6, CD23 y ciclina D1: negativos• Mutacion MYD88
LLP vs LZM
• Algunos casos muy difíciles• LLP: morfología no monocitoide, pocos
folículos, no hay colonización folicular obvia• Paraproteína IgM alta (>2g/dL)
• LZMG: morfología monocitoide– Colonización folicular
Puntos clave
• LLP es un diagnóstico de exclusión• Diagnóstico definitivo de la MO y/o GL en
algunos casos• Existen fenotipos atípicos y cadenas pesadas
no IgM• Algunas veces ser descriptivo
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