la allergia alle plv

La allergia alle PLV

DESENSIBILIZZAZIONE PER ALIMENTI:

QUALI REAZIONI IMMUNOLOGICHE SCATENA?

Elio NovembreStruttura Semplice di AllergologiaAzienda Ospedaliero-Universitaria

A. Meyer Firenze

Dal mito alla realtàMILANO 31/01- 2/02/2008

Mi han detto che si può mandargli via l’allergia alla nocciola…………………..

La nocciola

La nocciola è il frutto del nocciolo, pianta coltivata dall’uomo già nell’antichità.Dopo le mandorle sono il frutto più ricco di Vit E e sono una fonte di fitosteroli,una sostanza ritenuta importante per la prevenzione delle malattie cardio-vascolari.

Effect of tree pollen specific, subcutaneous immunotherapy on the oral allergy syndrome to apple and hazelnut

Effect of tree pollen specific, subcutaneous immunotherapy on the oral allergy syndrome to apple and hazelnut

Disegno dello studio: 27 pazienti randomizzati in 2 gruppi, di cui uno (15 pz) riceveva la DS per betulla e l’altro (12 pz) solo farmaci al bisogno. SPT, dosaggio di IgE e IgG4 per Bet v 1 e nocciola , open FC con mela e nocciola prima e dopo trattamento .

Risultati: Aumento delle IgG 4 per Bet v1 nei soggetti trattati.. 13 pz (85%) trattati con DS poterono assumere una maggiore quantità di mela o nocciola Conclusioni: modesta diminuzione della risposta alla mela nei trattati.

Bucher X et al Allergy 2004;59:1272-76

Livelli sierici di IgG4 per rBet v 1 e test di provocazione orale con mela o nocciola in pazienti

con DS per alberi e nei controlli

Bucher et al Allergy 2004;59:1272-6

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

Disegno: studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo. 23 pazienti con SPT positivo e DBFC positivo per nocciola eseguivano SLIT (discharge technique) o placebo per 8-12 settimane e poi ripetevano DBFC, IgE, IgG e citochine sieriche

Enrique et al, J Allergy Clin Immunol 2005;116:1073-9.

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

Risultati: 22 pazienti riuscirono a raggiungere la dose max in 4 gg. Reazioni sistemiche in solo lo 0.2% delle dosi somministrate. La dose scatenante dopo SLIT risultava aumentata.

Enrique et al, J Allergy Clin Immunol 2005;116:1073-9.

gr

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

Risultati: I dati di laboratorio dimostravano un aumento delle IgG4 e della IL-10 nel siero

Enrique et al, J Allergy Clin Immunol 2005;116:1073-9.

Pesce 16 (30%) Latte vaccino 12 (22%)Nuts 7 (13%)Uovo 6 (11%)Frutta 6 (11%)Cereali 3 (5%)Vegetali 2 (4%)Latte di capra 2 (4%)

Anafilassi da alimenti in 54 bambini

Novembre E, Cianferoni A, Bernardini R et al. Pediatrics 1998;101(4):1-8.

Cow’s milk allergy (CMA) in the 1 year

1158 not selected newborns

CMA suspcted in 211 (18%)

80/211 improved with lactose free diet

26/211 CMA ( 2,8%)

GASTROINTESTINAL SYMPTOMS………65%

SKIN SYMPTOMS…………………………….31%

RESPIRATORY SYMPTOMS…………………19%

Schrandler JJ Eur J Pediatr1993;152:640.

STORIA NATURALE DELLA APLV

STORIA NATURALE DELLA APLV

• Studio prospettico di 10 anni• Challenge annuali fino alla tolleranza

Host A Pediatr Allergy Immumol 1994;5(5Suppl):1Host A et al J Allergy Clin Immunol 1997;99:S490

50

70

8592

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 year 2 years 3 years 5 & 10 years

Age

Mil

k t

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(p

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t)

50

70

85

92

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE CON DOTRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE CON DO

Use of sublingual antigen in diagnosis and treatment of food allergy.Morris DL. Ann Allergy 1969;27:289-94.

Oral specific hyposensitization in the management of patientallergic to food.Patriarca C et al. Allergol Immunopathol 1984;12:275-81

A case of egg poisoning.Schoefield AT. Lancet 1908;1:716

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE CON DOTRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE CON DO

Oral desensitization with cow’s milk in cow’s milk allergy. Pro!Wuthrich B. Monogr Allergy 1996;32:236-40

Food allergy in children:results of a standardized protocol for oral desensitization.Patriarca C et al. Hepatogastroenterology 1998;45:52-8.

Oral desensitizing treatment in food allergy: clinical and immunological results.Patriarca C et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:459-65.

A protocol for oral desensitization in children with IgE-mediated cow’milk allergy.Meglio P et al. Allergy 2004;59:980-87.

Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy:A randomized, double-blind,placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract.Enrique E et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1073-9

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE CON DOTRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE CON DO

Egg oral immunotherapy in nonanaphylactic children with egg allergyBuchanan AD et al, J Allergy Clin immunol 2007;119:199-205

Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reactionStaden U et al, Allergy 2007;62:1261-69

Specific oral tolerance induction in children with severe cow’s milk induced reactions.Longo G et al J Allergy Clin Immunol 2008 in press

Sublingual immunotherapy for cow,s milk protein allergy: a preliminary reportDe Boisseu D et al, Allergy 2006;61:1238-9

ITS ORALE PER ALIMENTI : DEFINIZIONI ITS ORALE PER ALIMENTI : DEFINIZIONI

PATRIARCA 1984 DESENSIBILIZZAZIONE ORALE

WUTRICH 1996 DESENSIBILIZZAZIONE ORALE

LONGO 2003 DESENSIBILIZZAZIONE ORALE

MEGLIO 2004 DESENSIBILIZZAZIONE ORALE

ROLINCK 2005 SPECIFIC ORAL TOLERANCE INDUCTION

ENRIQUE 2005 SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY

BUCHANAN 2007 ORAL IMMUNOTHERAPY

MORRISSET 2007 ORAL DESENSITIZATION

STADEN 2008 SPECIFIC ORAL TOLERANCE INDUCTION

LONGO 2008 SPECIFIC ORAL TOLERANCE INDUCTION

La allergia alle PLV

DESENSIBILIZZAZIONE PER ALIMENTI:

QUALI REAZIONI IMMUNOLOGICHE SCATENA?

Mi han detto che si può mandargli via l’allergia alla nocciola…………………..

Reazioni avverse ad alimenti presumibilmente IgE mediate

Reazioni cutanee

Reazioni generalizzate

Reazioni respiratorie

Reazioni gastroenteriche

Anafilassi

O/A esercizio-indotta ciboOrticaria/angioedema (O/A)

Anafilassi esercizio-indotta cibo dipendente

Dermatite atopica

Edema laringeoRinocongiuntivite

Asma

Sindrome Orale AllergicaAnafilassi gastrointestinale

Gastroenterite eosinofila (con RGE)

dipendentedipendente

Samson HA. J Ped Gastr Nutr 2000; Spergel JM. Ped Clin North Am 2002

Anafilassi

Orticaria/angioedemaDermatite atopica

Asma

Salve di sternuti + Prurito oraleOrticaria-

Rinite

Orticaria lieve

Eritema al terzo inferiore del padiglione auricolare

1/10

.000

1/10

001/

100

1/10

Pu

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ilk

Angioedema del volto

Salve di sternuti

tempo

ESEMPIO DESENSIBILIZZAZIONE ALLE PLV

1 2 3 4 5 6 20 21 30 36 50 51 60 70 gg

37

29

2016

1413

9 85 4 3

2 1

Ort

ica

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Manifestazioni cliniche durante la DO (31 pazienti)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

n° episodi

56

8 67 4 3

4439

32 3126

1816 13

11

2

Ra

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e

Dia

rre

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84

1

4 TIPI DI RISPOSTA CLINICA OSSERVATI DURANTE LA DO

Tolleranti

Tolleranti solodurante assunzione

ParzialmenteTolleranti

Intolleranti

(Staden U et al Allergy 2007;62:1261-69)

Con la tolleranza ad alte dosi di antigene orale, il cross-linking del T-cell receptorpuò avvenire in assenza di co-stimolazione, o in presenza di ligandi inibitori (CD95e CD 95 ligando). Ne consegue rispettivamente anergia o delezione

Basse dosi di antigene per via orale portano alla attivazione delle cellule regolatoriele quali sopprimono la risposta immune attraverso citochine soppressorie solubilio associate alla superficie cellulare (IL-10, TGF-β)

Modificazioni immunologiche indotte dalla DOModificazioni immunologiche indotte dalla DOModificazioni immunologiche indotte dalla DOModificazioni immunologiche indotte dalla DO

- Modificazioni risposta anticorpale (IgE, IgG)

- Modificazioni risposta cellulare

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALLE NOCCIOLE CON ITS SUBLINGUALE

Risultati: I dati di laboratorio dimostravano un aumento delle IgG4 e della IL-10 nel siero

Enrique et al, J Allergy Clin Immunol 2005;116:1073-9.

End point SPT e livelli sierici di IgE specifiche prima e dopo desensibilizzazione orale con latte

REAST (KU/L) Pre Post

Latte intero 17.1 12.7 n.s

Beta-lactoglobulina 19.4 14.8 n.s

Caseina 1.8 1.5 n.s

p

Meglio P. et al. Allergy 2004;59:980-87.

End- point SPT (mm2) Pre Post

Beta-lactoalbumina 31 16 <0.001

Caseina 29 15 <0.001

Livelli sierici di IgE specifiche e di IgG4 dopo desensibilizzazione orale

Patriarca G et al, Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 459-65

Livelli sierici di IgG e IgE specifiche prima e dopo DO per uovo

Buchanan AD et al J Allergy Clin Immunol 2007

IgG

IgE

0 12 24 months

Livelli sierici di IgE specifiche prima e dopo 21 mesi di DO in pazienti responder e non-responder

Staden U et al Allergy 2007;62:1261-69

Livelli sierici di IgE specifiche (per latte o uovo) prima e dopo 21 mesi di dieta di esclusione ( Staden U et al Allergy 2007;62:1261-69)

Livelli sierici di IgE specifiche ,dieta e DO

1) I bambini che non rispondono alla DO non presentano una diminuzione significativa delle IgE specifiche. I bambini che non rispondono alla dieta di eliminazione si comportano allo stesso modo Staden et al, Allergy 2007

2) I bambini che non rispondono alla DO sono quelli che hanno IgE sieriche specifiche più elevate Meglio et al, Allergy 2004; Staden et al, Allergy 2007

3) 27/30 bambini con IgE sieriche per latte > 85KU/L raggiungono una tolleranza parziale o totale

Longo et al, J Allergy Clin Immunol 2008

Livelli sierici di IgE specifiche prima e dopo 3 e 12 mesi di DO per latte vaccino (A) e nei controlli (B)

Longo G et al J Allergy Clin Immunol 2007

A B

POPOLAZIONE STUDIATIPOPOLAZIONE STUDIATIPOPOLAZIONE STUDIATIPOPOLAZIONE STUDIATI

44 bambini con APLV arruolati

3 (6.8%) in fase iniziale

4 (9.0%) rfiuto parenti

9 (24.3%) in corso

2 (7.1%) regressione

2 (5%) sospesa per reazioni gravi

24 (85.7%) tolleranza completa*

* time to complete oral milk desensitization was 2-37 m [mean time 12 ± 9.03 months]

STUDI IN VITRO STUDI IN VITRO

10 bambini (età media 89.4 ± 36.21 mesi

• Th1/Th2 patternTh1/Th2 pattern

• Lymphocytes proliferationLymphocytes proliferation

• CD4+CD25+Foxp3+ T cellsCD4+CD25+Foxp3+ T cells

• Th1/Th2 patternTh1/Th2 pattern

• Lymphocytes proliferationLymphocytes proliferation

• CD4+CD25+Foxp3+ T cellsCD4+CD25+Foxp3+ T cells

PROLIFERAZIONE

CELLULARE

IN VITRO

DOPO

STIMOLAZIONE

ANTIGENICA

CON CASEINA

PER 7 GG

PROLIFERAZIONE

CELLULARE

IN VITRO

DOPO

STIMOLAZIONE

ANTIGENICA

CON

α-LATTOALBUMINA

PER 7 GG

Stimulus Pre (%) Post (%)

Casein 13.50 ± 4.10 6.70 ± 0.56

α-lactoalbumin 10.70 ± 6.64 7.10 ± 4.38

β-lactoglobulin 7.40 ± 1.63 3.50 ± 0.21

Proliferazione linfocitaria prima e dopo DO con latte in 10 Proliferazione linfocitaria prima e dopo DO con latte in 10 bambinibambini

Proliferazione linfocitaria prima e dopo DO con latte in 10 Proliferazione linfocitaria prima e dopo DO con latte in 10 bambinibambini

36,70%

59,00%

36,30%

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

% f

rom

to

tal

lym

ph

ocy

tes

Before OD After OD C=control subjects

0.36 ± 0.11

0.59 ± 0.15

0.36 ± 0.02

Percentage of CD4+ CD25+ Foxp3+ cells obtained from the total amount of lymphocytes.

Cellule T regolatorie prima e dopo DO al latteCellule T regolatorie prima e dopo DO al latteCellule T regolatorie prima e dopo DO al latteCellule T regolatorie prima e dopo DO al latte

Patients from the control group were 7 males and 3 females with mean age 70.5 ± 30 months.Patients from the control group were 7 males and 3 females with mean age 70.5 ± 30 months.

p=ns

MILKMILK

CASEINCASEIN

αα-LATTOALBUMIN-LATTOALBUMIN

ββ-LATTOGLOBULIN-LATTOGLOBULIN

Unicap (KUA/L) PRE Unicap (KUA/L) POST

33.44 ± 30.44

33.28 ± 35.03

12.40 ± 15.86

8.87 ± 19.97

22.24 ± 21.77

23.46 ± 27.02

13.57 ± 17.93

7.53 ± 13.02

p (<.05)

0.01

0.05

0.70

0.81

Livelli di IgE specifiche prima e dopo acquisizione di Livelli di IgE specifiche prima e dopo acquisizione di tolleranza* al latte in 27 bambinitolleranza* al latte in 27 bambini

Livelli di IgE specifiche prima e dopo acquisizione di Livelli di IgE specifiche prima e dopo acquisizione di tolleranza* al latte in 27 bambinitolleranza* al latte in 27 bambini

(* più di 50 ml di latte)(* più di 50 ml di latte)

In conclusione In conclusione

I nostri risultati evidenziano dopo DO per il latte:I nostri risultati evidenziano dopo DO per il latte:

• una diminuzione significativa delle IgE sieriche specifiche per la caseina;• una proliferazione cellulare dopo stimolo antigenico (caseina) lievemente ridotta ( ma a livelli non significativi). • una trascurabile diminuzione delle cellule regolatorie CD4+ CD25+ Foxp3+

s1 s2 < << =< << =

40% 10% 40% 40% 10% 40% 10%10%

Berbard et al. Specificity of the human IgE response to the different purified caseins in allergy to cow's milk protein.Int Arch Allergy Immunol 1998;115:235.

Berbard et al. Specificity of the human IgE response to the different purified caseins in allergy to cow's milk protein.Int Arch Allergy Immunol 1998;115:235.

L’85% dei pazienti presenta IgE contro ognuna delle 4 caseine!

Risposta citochinica e proliferazione dei T linfociti ai piùimmunogeni peptidi sintetici della alfa s1-caseina di mucca

Ruiter B et al Clin Exp Allergy 2006;36:303-310

LA DESENSIBILIZZAZIONE ORALE (DO) NEL TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE

LA DESENSIBILIZZAZIONE ORALE (DO) NEL TRATTAMENTO DELLA ALLERGIA ALIMENTARE

Alcune domande sulla DO1) Quale termine esprime meglio la procedura

(desensibilizzazione orale , induzione di tolleranza ,immunoterapia specifica orale)

2) Quali meccanismi immunologici

3) Quando è indicata e per quale alimento

4) Quale è la dose iniziale “sicura”

5) Quale lo “scalino “ più duro da superare

6) Schema di DO fisso o variabile? Quale preferire tra quelli utilizzati?

7) Quando sospendere (per quali reazioni)

8) Quali fattori interferenti (dimostrati e presunti)

9) Quali rischi (per il paziente, per il medico). Quale consenso informato

10) La tolleranza “parziale”: Come gestirla?

11) Effetti della sospensione della assunzione

12) Quali gli effetti psicologici della procedura su bambino e famiglia?

Federico, Vincenzo, Giulia, Niccolò, Giorgio, Matteo, Fabio, Andrea, Sara, Asia, Andrea, Francesco, Saverio, Yari, Luca, Giuseppe, Nicola, Sara, Alessandro, Antonio, Guido, Denise, Vittoria,

Riccardo, Stefano, Sara, Giulia, Francesco, Carlotta, Nicola, Viola, Simone, Tommaso, Armando, Virginia, Sara, Samuele, Leonardo, Alice, Lorenzo, Eleonora, Nicola, Alfredo, Giovanni.

Niccolò 7 years