kontrast, relaxace, kontrastní látky

Kontrast, relaxace, kontrastní látky

Vít Herynek

T1

MRAGE

T1-kl T2

T1-IR

Druhy kontrastů

Účinek vysokofrekvenčního pole

B1 B1=0

B0

Mz

M ┴

T1 relaxace

T2* relaxace

t

Mz = M0*(1-exp(-t/T1))

M┴ = M0*exp(-t/T2)

M0

Spinové echo

Mx

T2 relaxaceT2* relaxace

t

tTe/2 Te

Mz = M0*(1-exp(-TR/T1))

M┴ = M0*exp(-Te/T2)

TR

Proton-denzitní obraz (PDW)

Te/2 TeTR

Intenzita signálu = výška echa ≈ M0 (celková magnetizace, hustota protonů)

Proton-denzitní obraz (PDW)

T2-vážený obraz (T2W)

Te/2 TeTR

T2-vážený obraz (T2W)

Te/2 TeTR

Intenzita signálu bude silně ovlivněna T2 relaxací

T2-vážený obraz (T2W)

T1-vážený obraz (T1W)

Te/2 TeTR

T1-vážený obraz (T1W)

Te/2 TeTR

Te/2 Te

T1-vážený obraz (T1W)

Te/2 TeTR

Te/2 TeTR

Te/2 TeTR

Te/2 Te

Intenzita signálu bude silně ovlivněna T1 relaxací

T1-vážený obraz (T1W)

T1

PD T2

Výběr parametrů u sekvence SE

krátký echočas TE

krátký repetiční čas TR

krátký echočas TE

dlouhý repetiční čas TR

dlouhý echočas TE

dlouhý repetiční čas TR

Výběr parametrů u sekvence SE

T1

PD T2

kontrastní látky

Požadavky na kontrastní látky

• zvýšení kontrastu

• zdravotní nezávadnost

• tkáňová selektivita

• dostatečně dlouhý/krátký poločas vyčištění

Intenzita signálu

• hustota protonů

• T1 relaxační čas

• T2 relaxační čas

Kontrast obrazu: C/N = (S1-S2)/N

Kontrastní látka - odlišení “isomagnetických” tkání

Intenzita signálu

• hustota protonů

• T1 relaxační čas

• T2 relaxační čas

T1 vážený obraz

T2 vážený obraz

PD kontrastní látky

Změna hustoty mobilních protonů dodáním velkého množství tekutiny nebo vytěsněním protonů přítomných ve vyšetřované oblasti => vliv na PD kontrast

Používají se výhradně pro zobrazování gastrointestinálního traktu

(analogie působení k. l. u klasického rentgenu)

PD kontrastní látky

Pozitivní kontrast při zobrazení gastrointestinálního traktu:

• minerální oleje

• polyestery sacharózy

Protony v těchto látkách (metylové skupiny) mají krátký T1 relaxační čas – pozitivní signál na T1W obrazech

PD kontrastní látky

Podání olejové emulze - zvýšení signálu v žaludku, dvanáctníku, zvýraznění obvodu pankreasu

PD kontrastní látky

Negativní kontrast při zobrazení gastrointestinálního traktu – vytěsnění vody:

• plyny (C02, vzduch)

• kaolinové kaše

• dehydratační činidla

• perfluorokarbony – organické sloučeniny, ve kterých jsou mobilní protony nahrazeny fluorem

PD kontrastní látky

Rektálně aplikovaný Perflubron – zvýraznění obvodu konečníku a esovitého zakončení tlustého střeva

PM kontrastní látky

Zkrácení relaxačních časů paramagnetickými látkami => vliv na T1 kontrast, méně na T2 relaxaci

Relaxivita závisí na:

• koncetraci paramagnetických jader

• velikost mg. momentu

• vzdálenosti protonu od daného jádra

• počtu stupňů volnosti (korelačních časů) – spinová relaxace elektronů, pohyb jádra, kontaktní době jádra a protonu

čím vyšší počet nepárových elektronů, tím vyšší relaxivita

Fyzikální odbočka

Paramagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

Fyzikální odbočka

Paramagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

Fyzikální odbočka

Paramagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

Fyzikální odbočka

Paramagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

Fyzikální odbočka

Paramagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

PM kontrastní látky

Silná paramagnetická činidla:

kysličník dusičný, kysličník dusný, molekulární kyslík

stabilní volné radikály (pyrrolidine-N-oxyl, pyperidin-N-oxylové radikály)

Kationty kovů Dy3+, Ni2+, Fe2+, Cu2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Mn3+, Gd3+

PM kontrastní látky

Obsazování orbitalů

slupky - hladina

K 1s

L 2s 2p

M 3s 3p 3d

N 4s 4p 4d 4f

O 5s 5p 5d 5f

P 6s 6p 6d

Q 7s

26Fe

Fyzikálně chemická odbočka

Obsazování orbitalů

slupky - hladina

K 1s

L 2s 2p

M 3s 3p 3d

N 4s 4p 4d 4f

O 5s 5p 5d 5f

P 6s 6p 6d

Q 7s

64Gd

Fyzikálně chemická odbočka

Obsazování orbitalů

slupky - hladina

K 1s

L 2s 2p

M 3s 3p 3d

N 4s 4p 4d 4f

O 5s 5p 5d 5f

P 6s 6p 6d

Q 7s

66Dy

Fyzikálně chemická odbočka

PM kontrastní látky

Jak dostat paramagnetické látky do těla v netoxické formě?

Kovové ionty - neschopné vytvářet stabilní kovalentní vazby s organickými sloučeninami

=> cheláty, kovy vázány koordinačními vazbami

PM kontrastní látky

SCN-Bz-DOTA(tetraazacyklododekantetraacetátová kyselina)

PAMAM

(polyaminoaminovýdendrimer)

X N+

tetra aza – cyklo DOdekan – Tetra Acetátová kyselina

PM kontrastní látky

T1 relaxivita (mM-1 s-1) volný EDTA DTPA DOTA EHPG

Gd3+ 9.1 6.6 3.7 3.4Fe3+ 8.0 1.8 0.7 1.0Mn2+ 8.0 2.0 1.1Dy3+ 0.6 0.2 0.1Cr3+ 5.8 0.2

EDTA - Ethylenediaminetetraacetic acidDTPA - Diethylenetriaminepentaacetic acidDOTA - Tetraazacyclododecanetetraacetic acidEHPG - Ethylenebis-(2-hydoxyphenylglycine)

PM kontrastní látky

A. bez vazby na proteinMagnevist (Gd-DTPA), Gadovist (Gd-BT-DO3A) , ProHance (Gd-HP-DO3A)

B. slabá vazba na protein - vyšší T1 efektMultiHance (Gd-BOPTA)

C. silná vazba na protein - „intravaskulární kontrastní látky“Vasovist (Diphenylcyclohexyl phosphodiester-Gd-DTPA)

PM kontrastní látkyNejznámější - Gd-DTPAfyziologicky podobná dalším kovovým chelátům (EDTA a odvozené)

popsána v roce 1984schválena v roce 1988 (FDA)

nejčastější aplikace – vyšetření mozku

po aplikaci se míchá s plasmou, vstupuje do prostoru extracelulární kapaliny, minimálně intracelulárně

vylučuje se přes ledviny močí

poločas vyloučení - 60 - 90 minut

PM kontrastní látkyIntenzita signálu závisí na koncentraci:s rostoucí koncentrací do 1mM roste (zvýšení signálu T1 efektem), přes 1 mM klesá (vliv T2 efektů)

PM kontrastní látky

Odvozené kontrastní látky - změna vlastností:

• prodloužení poločasu - vazba na albumin

• zvýšení T1 relaxivity - vazba na poly-L-lysin• zvýšení T2 efektů - vazba na polysacharidy

• tvorba makromolekulárních komplexů pro zvýšení relaxivity

Příklad použití - meningeom

PD T2W

T1W nativní kontrast

Příklad použití - gliom

T1W nativní kontrast

SPM kontrastní látky

Superparamagnetické kontrastní látky

vysoká mg. susceptibilita => velké nehomogenity lokálních polí („homogeneity spoilers“)=> rozfázování protonů difundujících v blízkosti SPM jader - dominantní vliv na T2

Fyzikální odbočka

ParamagnetismusFerromagnetismusSuperparamagnetismus

B

M

Fyzikální odbočka

Ferromagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

Fyzikální odbočka

Ferromagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

Fyzikální odbočka

Ferromagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

přechází v paramagnetismus za teploty vyšší než je Currieova teplota materiálu

Fyzikální odbočka

Ferromagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

přechází v paramagnetismus za teploty vyšší než je Currieova teplota materiálu

Fyzikální odbočka

Superparamagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

Fyzikální odbočka

Superparamagnetismus

B

M

B = 0, M = 0

SPM kontrastní látky

• na bázi trojmocných oxidů železa (SPIO, USPIO částice v dextranu)

• známé od roku 1986• angiografie, ledviny, játra, GTI, perfúzní vyšetření

• Clariscan, Resovist, Endorem, Lumirem, Sinerem…

Struktura superparamagnetické částiceJádro – krystal železa (Fe2O3 + Fe3O4)

Slupka - polysacharid (dextran)

Velikost: 20–1000 nmJádro: 1-50 nm

Endorem: 160/20 nmResovist: 60/4 nmSinerem: 20/1 nm

SPM kontrastní látky

nativ

4 min

19 min

GE T2*W

TSE T2W

Dělení KL podle použití

• Gastrointestinální trakt• pozitivní: minerální oleje, polyestery sacharózy, MnCl2 (LumenHance), Gd-DTPA (Magnevist) amonium citrát železa (Geritol)• negativní: plyny, kaolin, perfluorokarbony, SPM k. l. (Resovist, Endorem, ...)

• Hepatobiliární• pozitivní: (Mn-DPDP (Teslascan)), Gd-DTPA (Magnevist), specifický Gd-EOB-DTPA (Primovist)• negativní: SPM k. l. (Resovist, Endorem, ...)

Dělení KL podle použití• Mozek

• Gadodiamid (Omniscan), Gd-DTPA (Magnevist), Gd-HP-DO3A (ProHance)

• Intravaskulární• „Blood pool“ kontrastní látky - Gd-DTPA-albumin (Vasovist)

• Specifické kontrasty pro značení tumorů • PM kontrastní látky (Gd-DTPA) vázané na monoklonální protilátky

Superparamagnetické KL (oxidy železa)

Feridex I.V. (Endorem) - výroba ukončena v listopadu 2008

Resovist Cliavist) – schválen v EU v roce 2001, výroba ukončena v roce 2009

Sinerem (Combidex) – registrace stažena v roce 2007

Lumirem (Gastromark) Schválen pouze FDA (USA) v roce 1996

Clariscan (PEG-fero, Feruglose) Vývoj ukončen kvůli problémům s bezpečností přípravku

Česká republika a EU – v současné době NIC

Proton denzitní kontrastní látky

Perflubron – také neregistrován

Registrované kontrastní látky

Registrované kontrastní látky

Paramagnetické KL (s Gd)

Česká republika a EU

gadoterate (Dotarem)

gadodiamide (Omniscan)

gadobutrol (Gadovist)

gadopentetate (Magnevist, Magnegita, Magnetolux)

gadoteridol (ProHance)

gadoversetamide (OptiMARK)

gadoxetate (Primovist) hepatobiliární

gadobenate (MultiHance) hepatobiliární

V USA

Gadofosveset (Vasovist, Ablavar) – blood pool s vazbou na albumin nemá schválení v EU

Orálně podávané kontrastní látky

Signál v gastrointestinálním traktu lze zvýšit podáním některých běžných nápojů:

Borůvkový džusAnanasový džusZelený čaj

>>> vysoký obsah Mn

Mangan, železo jako „vnitřní“ kontrast

Vedlejší účinky

• Velmi řídké ve srovnání s jodovými KL pro RTG

• Bolesti hlavy, zad, ztížené dýchání, vyrážky, ospalost, pocit na zvracení...

• Nebezpečí vzniku systémové nefrogenní fibrózy u pacientů s renální insuficiencí!

Vymazal J, Med. Pro Praxi 2007, 4(11): 478-480

Systémová nefrogenní fibróza (nephrogenic systemic fibrosis, NSF)

- Neléčitelné onemocnění postihující řadu orgánů

- Symetricky, napřed končetiny, poté trup, kůži i vnitřní orgány (ledviny, srdce, játra, plíce), obličej bývá ušetřen

- Klinické příznaky: otoky, svědění

- Postihuje pacienty bez ohledu na věk, muže i ženy

- Pravděpodobně jde o nekontrolované zjizvení tkáně iniciované gadoliniem

Systémová nefrogenní fibróza

• 1988 – FDA schvaluje první kontrastní látku na bázi Gd (Gd-DTPA, Gadovist)

• 1997 – popsáno dermatologické onemocnění NSF

• 2006 – prokázána souvislost s Gd

Systémová nefrogenní fibrózahistorie

Systémová nefrogenní fibróza

Incidence:Na cca 200 000 000 dávek popsáno 2500

případů NSF + x nehlášených/nediagnostikovaných

• Přesně zdokumentováno 259 fatálních případů

• NSF se objevila pouze u pacientů se selháním ledvin (ne u všech!)

Systémová nefrogenní fibróza

Přesně zdokumentováno dosud: • 180 případů NSF v souvislosti s podáním

kontrastu Omniscan• 78 případů s Magnevistem• 1 případ u současného podání MultiHance a

Omniscanu• V souvislosti s ostatními kontrastními látkami

nebyla NSF popsána

Systémová nefrogenní fibróza

• Existuje vůbec?• 1 případ na 10 miliónů…

• Ale:• U pacientů s renálním selháním (glomerulární

filtrace < 0.25 ml/s nebo na dialýze) se pravděpodobnost rozvoje NSF při podání dvojité dávky Omniscanu pohybuje v rozmezí 3 – 7%!

Systémová nefrogenní fibróza

• Souvislost NSF s Gd kontrastními látkami potvrdily pokusy na zvířatech

• Gd bylo nalezeno v postižených tkáních• NSF pravděpodobně souvisí s volným Gd,

nikoliv s Gd v chelátech: - podání "prázdných" chelátů má protektivní

účinek

Gd3+

Systémová nefrogenní fibróza

• FDA vydává v květnu 2007 guidelines pro Gd kontrastní látky – k.l. se nesmí podat pacientům s glomerulární filtrací menší než 1 ml/s/1.73 m2

• Guidlines jsou následně přijaty v Evropě a Asii• Od srpna 2008 nebyl hlášen žádný nový případ NSF

• Paradoxně toto nařízení může řadu pacientů poškodit – často jsou pacienti s chronickým onemocněním ledvin automaticky posíláni na kontrastní CT a může u nich dojít k selhání ledvin v důsledku nefropatie vyvolané jódovými kontrastními látkami

Systémová nefrogenní fibróza

• Proč právě u pacientů s poškozenou funkcí ledvin?

• Gd cheláty se vylučují ledvinami

• Poločas vyloučení z krve - cca 70 minut při normální funkci ledvin, doba vyloučení je cca 6 hodin

• Při poškozené funkci ledvin – až několik dní

NSF – jak vzniká?

Fibróza postihuje – kůži, srdce, ledviny...

• základem je nekontrolované spuštění obranného procesu - tvorba jizvy (vazivové tkáně)

• Za fyziologických podmínech diferenciaci fibrocytů inhibuje serum amyloid protein (SAP)

• Gd pravděpodobně inhibuje funkci SAP

• navíc Gd stimuluje monocyty, produkující cytokiny a růstové faktory, které stimulují aktivaci fibroblastů

NSF – jak vzniká?

serum amyloid protein (SAP)

scar formation

NSF – jak vzniká?

NSF – jak vzniká?

NSF – jak se Gd z chelátu uvolní? Rozpad chelátu?

Gd3+

Systémová nefrogenní fibróza

Systémová nefrogenní fibróza• Termodynamická stabilita - pKtherm

• Dotarem 25.6 (cyklický, iontový)• Prohance 23.8 (cyklický, neiontový)• Primovist 23.5 (lineární, iontový)• Multihance 22.6 (lineární, iontový)• Magnevist 22.1 (lineární, iontový)• Vasovist 22.1 (lineární, iontový)• Gadovist 21.8 (cyklický, neiontový)• Omniscan 16.9 (lineární, neiontový)• Optimark 16.6 (lineární, neiontový)

Systémová nefrogenní fibróza

• Rozdělení kontrastů

• Vysoké riziko: Omniscan, OptiMARK (lineární, bez náboje)

• Střední riziko: Magnevist, MultiHance, Promovist, Vasovist (lineární, iontové)

• Nízké riziko: ProHance, Gadovist, Dotarem (cyklické)

(dle EU, v USA jsou hodnoceny všechny kontrasty se stejným rizikem)

Gd3+

Zn

Cu

...

NSF – jak se Gd z chelátu uvolní? Transmetalace?

Gd3+

Zn

Cu

...

NSF – jak se Gd z chelátu uvolní? Transmetalace?

NSF – jak se Gd z chelátu uvolní? Transmetalace?

Transmetalace je energeticky podstatně méně náročná

Některé kontrastní látky obsahují určité množství prázdných chelátů, aby těmto problémům částečně předešly

Pravděpodobně vyšší riziko rozvoje NSF u pacientů s poruchami metabolizmu kovů

Systémová nefrogenní fibróza

Praktické důsledky NSF:

• Omezení nadužívání Gd k.l.

• Nižší zájem o CE MRI

• Vyšší zájem o low dose MRI a MRA, nativní MRA

• Rozvoj nových nativních postupů v MRI

Závěr pro pesimisty

• Aplikace MR kontrastních látek na bázi gadolinia je spojena s rizikem rozvoje potenciálně letální NSF.

• U pacientů s porušenými renálními funkcemi (glomerulání filtrace < 0,5 ml/s ~ hladina sérového kreatininu 200 μmol/l) a pacientů podstupujících transplantaci jater či s hepato-renálním syndromem je použití neiontových lineárních chelátů kontraindikováno (Omniscan, OptiMARK; nově i gadopentate – Magnevist). Použití ostatních gadoliniových chelátů je nutné pečlivě zvážit!

• Význam dialýzy po podání KL nebyl potvrzen.

• Za gadoliniové kontrastní látky není plnohodnotná náhrada

Závěr pro optimisty

• MR kontrastní látky jsou stále výrazně šetrnější a bezpečnější než jódové kontrastní látky.

• U pacientů s neporušenými renálními funkcemi není větších důvodů k obavám - NSF nebyla u pacientů s neporušenými renálními funkcemi zatím popsána.

• Onemocnění ledvin automaticky neznamená rozvoj NSF po podání Gd kontrastní látky

• Existuje řada alternativních postupů vyšetření v rámci MR i v rámci jiných zobrazovacích metod

STAČÍ DOTAZNÍK?MR vyšetření je prováděno většinou ambulantně, hladina

kreatininu nebývá známa. Před podáním gadoliniové kontrastní látky je třeba věnovat pozornost:

• Operace/onemocnění ledvin?

• Užití nefrotoxických látek?

• Wilsonova choroba?

• Těžká hypertenze?

• Diabetes?

Shrnutí• PM a SPM kontrastní látky se samy nezobrazují

(stále zobrazujeme protony v těle!)- mění signál zkrácením T1 a T2 relaxací

• silná PM relaxační činidla (kovové kationty Dy3+, Ni2+, Fe2+, Cu2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Mn3+, Gd3+)

• toxicita kovových kationtů - nutnost tvorby chelátů

• Užití: CNS, játra, angiografie

• KONTRAINDIKACE