evo d l opom ne terapije -...

Koplikacije hronične terapije levodopom(i drugim dopaminomimeticima)

Напредовање ПБ

Пре-клиничка

Mедени месец

Wearing

off

on-off Симптоми резистентни на леводопу

Kогнитивни пад

Рана фаза ПБ Одмакле фазе ПБ

Алтернативе оралној терапији леводопом?

~ - 5-7 год. 0 - 3 год. 3 - 5 год. 5 - 10 год. 10 - 20+ год.

Komplikacije dugotrajne primene L-dope

� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi

• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...

� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu

Uvod u vokabular

ONN Bolesnik jasno oseća poboljšanje parkinsonih simptoma nakon uzimanja L-dope

Početak doze (“beginning of dose”)

Početak dejstva L-dope, obično 15-30 min po uzimanju leka

“Peak dose” Vreme najvećeg popravljanja parkinsonih simptoma po uzimanju pojedinačne doze

“End of dose” Vreme kada dejstvo L-dope počinje da iščezava

OFF Bolesnik ponovo oseća celinu svojih parkinsonih tegoba (ali!)

Време потребно да 30% или 50% болесника са раном ПБ достигне поједине тачке болести

Тачка болести T30 (год.) T50 (год.)

Неопходна допаминергичка терапија < 1 ~ 1,5

Појава постуралне нестабилности (H&Y III) ~ 4 ~ 7

Дискинезије изазване леводопом ~ 3 ~ 5

Моторне флуктуације изазване леводопом ~ 4 ~ 6

Смрт >> 10 -

� Fluktuacije motornog odgovora� Wearing “off”� Iznenadni “off” � Nepredvidljivi “off”� Super “off”� “Yo-Yo” fenomen� Odloženi “on”� Izostanak dejstva doze� Slab odgovor pri kraju dana� Iznenadni freezing

� Diskinezije� Vršne (“peak-of-dose”) diskinezije� Difazičke diskinezije� Diskinezije pri kraju doze� “Off” distonija� Mioklonus� Simultane diskinezije i parkinsonizam

� Bol� Akatizija� Depresija� Anksioznost� Disforija� Panika� Ekstremno preznojavanje� “Bućkanje” u stomaku� Dispneja� Osećaj urinarne urgencije

Senzorni/bihejvioralni/autonomni “off” periodi

Dyskinesia Threshold

Response Threshold

• Skracuje se motorni odgovor

• Raste incidenca diskinezija

• Kratko trajanje motornog odgovora

• “On” vreme konzistentno povezano sa diskinezijama

• Motorni odgovor traje dugo

• Mala incidenca diskinezija

Odmakla PB

Vreme (h)

Kli

nic

ki e

fek

at

Levodopa 2 4 6

Odgovor na L-dopu i napredovanje PB

Obeso JA, et al. Trends Neurosci 2000;23(Suppl):S2-7.

Response Threshold

Dyskinesia Threshold

Vreme (h)

Rana PB

Levodopa

Kli

nic

ki e

fek

at

2 4 6

ResponseThreshold

Vreme (h)

4

Dyskinesia Threshold

2

Umerena PB

Kli

nic

ki e

fek

at

Levodopa 6

Faktori rizika

� Starost na početku PB� Težina PB� Trajanje terapije L-dopom� Početna doza L-dope� Kumulativna doza L-dope� Ženski pol� Određeni genetski polimorfizmi

Kriva dozno-zavisnog odgovora na L-dopuMouradian et al., 1988

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.60

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6

mg/kg mg/kg

% p

obol

jšan

ja

Rana PB Odmakla PB

LEVODOPA

a)

Skraćivanje dejstva doze

Strijatum

Nigrostrijatni put

LEVODOPA• glija• endotel• ne-DA neuroni

b)

Odnos nivoa levodope u plazmi i motornog odgovora

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1 2 3 4 5 6 7

Sati

Niv

oi le

vodo

pe u

pla

zmi (

ng/m

l) Motorni odgovorNivoi levodope

� Fluktuacije motornog odgovora� Wearing “off”� Iznenadni “off” � Nepredvidljivi “off”� Super “off”� “Yo-Yo” fenomen� Odloženi “on”� Izostanak dejstva doze� Slab odgovor pri kraju dana� Iznenadni freezing

� Diskinezije� Vršne (“peak-of-dose”) diskinezije� Dvofazne diskinezije� Diskinezije pri kraju doze� “Off” distonija (rana jutarnja)� Mioklonus� Simultane diskinezije i parkinsonizam

Diskinezije izazvane lekovima

� Vršne (interdozne ili ON) diskinezije� Ekstremiteti ili trup: uglavnom horejički� Kraniocervikalni: uglavnom distonički

� Difazne diskinezije� Stereotipni, balistički ili distonički pokreti� Ponekad praćeni profuznim znojenjem, tahikardijom i

anksioznošću� Tremor se može pogoršati sa diskinezijama na početku doze

� OFF-period distonije� Uglavnom distalno na jednoj nozi� Često bolne� Ponekad samo izolovane rane jutarnje distonije� Pogoršava se sa hodom

Еволуција одговора на леводопу у ПБ

A B C

100 200 3000

Време (мин)

Лево

допа

(µg

/ml)

Дискинезије Добар одговор (“on”) Лош одговор (“off”)

Koнсензус

� Дискинезије узрокују два фактора који међусобно интерреагују:

� Допаминергика денервација стријатума;� Пулзатилни третман леводопом

� Ова два фактора у комбинацији изазивају:1. Дисрегулацију допаминергичке трансмисије2. Секундарне промене у недопаминергичким трансмитерским

системима

3. Абнормално интраћелијско преношење сигнала и абнормалну синаптичку пластичност у неуронима стријатума

4. Поремећај обрасца активности излазних пројекција базалних ганглија

LEVODOPA

a)

Rana faza PB

StrijatumNigrostrijatni put

Nivoi dopamina u strijatumu

a)

LEVODOPA

b)

Kasna faza PB

StrijatumNigrostrijatni put

Nivoi dopamina u strijatumu

a)

• glija• endotel• ne-DA neuroni

• Poremećana fosforilacija Glu-R• Hiperreaktivnost Glu-R (NMDA)

Fiziološko stanje BG

� DA neuroni u SNc se kontinuirano prazne• toničko pražnjenje• fazno pražnjenje (novi stimulusi/pospešivanje)

� Nivoi DA u strijatumu se održavaju u relativno konstantnim vrednostima

� DA receptori u strijatumu su kontinuirano aktivirani/modulirani

Šta je naučeno tokom infuzija levodopom?

0

2

4

6

8

10

2

4

Skor diskinezija

Off (sati)

Levodopa-karbidopa oralnoLevodopa - infuzije

78% 75%

� “On” vreme: 0,3 ± 0,5 h → 9,4 ± 0,8 h

Lekovi i diskinezije

� Kratkog poluživota – relativno ↑ rizik od diskinezija

� Dugog poluživota – relativno ↓ rizik od diskinezija

� Kontinuirana vs. periodična (fazna) primena istog leka smanjuje učestalost diskinezija

Šta se različito događa tokom kontinuirane vs. pulzatilne dopaminergičke stimulacije strijatuma?

Figure 2

Source: The Lancet Neurology 2010; 9:1106-1117 (DOI:10.1016/S1474-4422(10)70218-0)

Pre- i post-sinaptički mehanizmi u osnovi LID

Presinaptički glutamatergički završetak

Degenerisani presinaptički DA završetak

Presinaptički serotonergički završetak

Poremećaj magacioniranja i klirensa DA

Degenerisani presinaptički DA završetak

Abnormalno visoke ekstracelularne

koncentracije DA

glutamat

Poremećena depotencijacija

“previše” molekularne plastičnosti

� Preterana aktivacija D1-zavisnih signalnih puteva uzrokuje velike morfološke i funkcionalne preraspodele (“previše” plastičnosti), ali istovremeno oštećuje molekularnu mašineriju kojom ovi neuroni normalno reaguju na stimuluse

� Neuroni strijatuma integrišu konvergentne kortikalne i talamičke projekcije, koje, sa svoje strane, modifikuju izlazne puteve bazalnih ganglija i tako igraju ključnu ulogu u selekciji pokreta i adaptivnoj motornoj kontroli

� Diskinezije predstavljaju poremećaj motorne selekcije koji se ispoljava kao nemogućnost suprimovanja ekscesivnih, nesvrsishodnih pokreta

� Poremećeni prenos signala preko D1-R i stacionarna potencijacija kortikostrijatnih sinapsi u osnovi je abnormalnog propruštanja (“gating”) kortikalnih motornih komandi

Lekovi i diskinezije

� Kratkog poluživota – relativno ↑ rizik od diskinezija

� Dugog poluživota – relativno ↓ rizik od diskinezija

� Kontinuirana vs. periodična (fazna) primena istog leka smanjuje učestalost diskinezija

Допамински агонисти у раној ПБдискинезије

Дискинезије на крају студијa у којима су допамински агонисти поређени са леводопом

% осо

ба са дискинмезијаа

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ропинирол Прамипексол Каберголин

леводопа

ДА агониста

Reprinted from Hubble JP. Neurology 2002;58(4 Suppl 1):S42-50.

Učestalost levodopom-izazvanih diskinezija i fluktuacija kod bolesnika sa ranim i klasičnim početkom PB (n=25 za svaku grupu)

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5Trajanje terapije L-dopom

% b

oles

nika

Rano (diskinezije)

Klasično (diskinezije)

Kostic et al. Neurology 1991;41:202-205

� Posle 5 godina L-dope� 100% kod onih ≤ 40 god.� 50% kod onih između 41. i 59.� 26% kod onih između 60. i 69.� 16% kod onih između > 70 god.

Kumar et al., 2006

Rano (fluktuacije)

Older (fluktuacije)

Kontinuirana Dopaminergička Stimulacija

� Konstantniji nivoi DA u strijatumu� Konstantniji broj aktiviranih DA-R u strijatumu� Regulacija BG je bliža fiziološkim uslovima� Manja verovatnoća da će se razviti komplikacije

� Kako?� L-dopa + KOMT inhibitor� intrajejunalna administracija L-dope� transdermalna afministracija (rotigitin, lizurid)� subkutane infuzije apomorfina� agonisti dopamina sa produženim oslobađanjem � …

Али… (1)

� Препарати са контролисаним ослобађањем леводопе су имали исту учестаност дискинезија као и стандардна форма лека – лош фармакокинетски профил

� Допамински агонисти са дугим полуживотом(прамипексол, ропинирол, каберголин) узрокују низак ниво дискинезија, али нема корелације између њихове учесталости и биолошког полуживота

Jenner P. Neurology 2004;62(1 Suppl 1):S47-55. Nutt JG. Mov Disord 2007;22(1):1-9.

Ali... (2)

� KDS kod uznapredovalih slučajeva ne smanjuje bitno motorne komplikacije

� KDS u ranim formama smanjuje rizik, ali ne prevenira u potpunosti ispoljavanje motornih komplikacija

Da li su diskinezije baš toliko važne?

� U populacionoj studiji, Van Gerpen i sar. (2006) konstatuju da mada 59% bolesnika ima diskinezije 10 godina po uvođenju levodope, samo 43% zahteva promene terapije i samo 12% ima diskinezije koje nije moguće adekvatno kontrolisati

� Nakon 15 godina, diskinezije (94%) i “wearing off” (96%) su procenjeni kao neonesposobljavajući kod većine (Hely

et al., 2005)

� Procena kvaliteta života kod bolesnika sa diskinezijama je bila u najmanju ruku podjednako dobra kao kod onih bez diskinezije tokom prve 4 godine lečenja (Marras et al.,

2004)

Komplikacije dugotrajne primene L-dope

� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi

• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...

� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu

Rigor

Bradikinezija

Tremor u miru

Hiposmija

Depresija

Peak of dosediskinezije

Wering off

Psihoza

Vizuelne halucinacije

Motorni NemotorniP

atob

iolo

ški s

upst

rat

Izaz

vani

le

kovi

ma

Učestalost

Poremećaj kontrole impulsa (ICD)

DSM IV - “... poremećaj ponašanja kod kog osoba nije u stanju da prekine radnju koja dovodi do iznurenosti i/ili poremećenih socijalnih, prodičnih ili poslovnih odnosa...”

-Imulsivnost (eksplozivnost)- Patološko kockanje - neadekvatno i perzistentno kockanje- Kleptomanija- Trihotilomanija- Piromanija

- Formalno neklasifikovani unutar PKI ali se sreću kod obolelih od PB

- Patološko jedenje- Patološka hiperseksualnost- Patološka kupovina

Poremećaj kontrole impulsa (PKI) - definicija

- Prevalenca kockanja u opštoj populaciji od 0.25% do 1.6 %

- Prevalenca kockanja kod obolelih od PB od 2.5% do 10%

Patološko jedenje i kupovina, hiperseksulanost

-Prevalenca 2-5 %

- Povećan apetit

- Epizode prejedanja (kompulzivna konzumacija)

- Ponavljana kupovina i gomilanje nepotrebnih predmeta

- Nisu zabeleženi slučajevi nekrofilije, pedofilije i sl.

Definicija i problem klasifikacija

Kompulzivna upotreba značajno većih doza dopaminergičke terapije (1-4 g/dan), od potrebnih za adekvatnu kontrolu simptoma parkinsonizma.

-Ignorisanje saveta o rasporedu terapije-Sklonost ka samolečenju-Pogrešna percepcija ON stanja

Sindrom je udružen sa izraženim neželjenim dejstvima lekova: diskinezije, halucinacije, paranoidne interpretacije

- “štekovi” l-dope- sukobi sa članovima porodice, apotekarima- narušeni socijalni, porodični i poslovni odnosi-pogoršanje osnovne bolesti

Dopamin disregulacioni sindrom -Hedonistička homeostatska disregulacija-

Punding

- Punding – “block-head” (slang Švedskog jezika)

- neobično, stereotipno, besciljno ponašanje

- ponavljane manipulacija tehničkim aparatima, proučavanje i sortiranje svakodnevnih predmeta, ulepšavanje, prikupljanje predmeta ili upražnjavanje beskrajnih monologa izvan konteksta...

- tip aktivnosti je obično uslovljen prethodnim interesovanjem, profesijom, hobijem

-preterivanje, besciljnost tj. započetoj radnja nema kraja

Ažurnošću Prof dr M. Svetel

Skribomanija kod bolesnika sa PB

Problem klasifikacije pundinga unutar postojećih pishijatrijskih kategorija (DSM IV)

Hobi Hobizam Punding

Nepromenjlivi faktori rizika

-Rani početak PB-Premorbidna zloupotreba supstanci

- Premorbidno kockanje - Pušenje

- Nevenčane osobe- Muški polPatološko

kockanje i drugi ICD

Dopamin disregulacioni

sindromPunding

Promenljivi faktori rizika

-Dopaminski agonisti-Ropinirol/Mirapexin-Agonisti D2/D3 receptora

Promenljivi faktori rizika

- L-dopa i apomorfin- kratak poluživot- intermitentana primena, više puta dnevno-Agonisti D1/D2 receptora

Faktori rizika za ICD, DDS i punding u PB

Patološko kockanje

Patološka kupovina

Patološkojedenje

Hiperseksualnost

Halucinacije

Diskinezije

Punding

Dopanim disregulacioni

sindrom

Udruženost neželjenih dejstava i dopaminergičke terapije

Racionalan terapijski pristup ICD

Mere prevencije

- Izbegavati D3 agoniste kod rizičnog profila bolesnika

-Upozoriti pacijente i rodbinu pre započinjanaj terapije

- Ciljano tragati za oblicima poremećenog ponašanja

- Verovatnoća se povećava sa dužinom lečenja

Terapijski pristup postojećem ICD

- Izbegavanje mehanicističkog pristupa

-vremenska povezanost započinjanja Th/povećanja doze sa pojavom poremećenog ponašanja

- Obustavljanje smanjenje doze kritičnog leka

Poremećaj kontrole impulsa (ICD)

DSM IV - “... poremećaj ponašanja kod kog osoba nije u stanju da prekine radnju koja dovodi do iznurenosti i/ili poremećenih socijalnih, prodičnih ili poslovnih odnosa...”

-Imulsivnost (eksplozivnost)- Patološko kockanje - neadekvatno i perzistentno kockanje- Kleptomanija- Trihotilomanija- Piromanija

- Formalno neklasifikovani unutar PKI ali se sreću kod obolelih od PB

- Patološko jedenje- Patološka hiperseksualnost- Patološka kupovina

Poremećaj kontrole impulsa (PKI) – još puno posla je pred nama....

....i još po nešto

-Nagomilavanje nepotrebnih predmeta

-Patološka darežljivost

-Pojačan apetiti za slatkiše

-Neumereni altruizam

Hipersomija i edem nogu

Hipersomija i edem nogu

�Non-motor symptoms were rated to

have greater impact on quality of life

than motor symptoms 53

Halucinacije i psihoza u PB

- 30-45% obolelih od PB

- vizuelne halucinacije

- uznemiravajući simptom koji privlači pažnju i retko ostaje neprimećen

- rana pojava halucinacija ± dopaminergička terapija – razmotriti dijagnozu !!!

- “predvorje” demencije u PB

Termini i definicije

PsihozaSindrom koji podrazumeva halucinacije, deluzije, iluzije, halucinacije prolaza ili osećaj prisustva nepostojeće osobe

HalucinacijeAbnormalna percepcija bez postojanja realnog stimulusa, mogu zahvatiti svaki senzorni modalitet, i mogu biti jednostavne i kompleksne

Iluzije Pogrešne interpretacije realnih stimulusa, obično vizuelnog tipa

DeluzijeČvrsta verovanja (npr. ideja odnosa ili ugrožavanja ličnog integruteta) i pored nedvosmislenih činjenica koje ukazuju na suprotno

Doživljaji prisustva Doživljaj prisustva osobe koja realno nije prisutna

Halucinacije prolaza

Doživljaj prolaska osoba ili životinja u periferiji vidnog polja

Evolucija perceptivnih obmana u PB

-“osobe koje prolaze u periferiji vidnog polja”

- “kao da mi neko sedi na ramenu”

- priviđenje maglovitih osoba

-Ilizije (podna lampa se interpretira kao osoba)

- pogrešno prepoznavanje osoba (bolničko osoblje se intrepretira kao član porodice)

Očuvan sud realnosti

Benigne halucinacije

- Halucinacije životinja

- Paranoidne interpretacije

- Sumanute ideje

- Konfuzno stanje

- Delirijum

Derealizacija

Psihoza

Over 3 years, 81% of untreated hallucinators loose of insight and development of delusions (Goetz et al. Arch Neurol 2006;63:713-716)

56

Terapijski pristup halucinacijama u PB

Hronične Akutne

-Redukcija i obustavljanje antiparkinsone terapije

- antiholinergici- amantadin- MAO-B inhibitori- agonisti D-receptora- l-dopa

Klozapin 6.25 mg....12.5 mg......18.75 mg.......50 mg

Rivastigmin2x1.5 mg......2x3 mg........2x4.5 mg.......2x6 mg

Memantin 5mg/dan.....2x5mg...........2x10 mgMianserin 15 mg/dan........30 mg/dan???

Predozoranje dopaminomimeticima

Toskično-metabolička stanja

Infekcija

1 1

2

3

4

2

34

Старење и терапија

старење

Дискинезије

Психоза

Komplikacije dugotrajne primene L-dope

� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi

• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...

� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu

Komplikacije dugotrajne primene L-dope

� Motorne i nemotorne fluktuacije� Diskinezije� Neuropsihijatrijski problemi

• halucinacije/psihoza, poremećaji ponašanja...

� Ekscesivna dnevna pospanost� Edem nogu