drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/2. ilic t. -...
TRANSCRIPT
Funkcionalna anatomija
bazalnih ganglija
Tihomir V. Ilić
Medicinski fakultet
Vojnomedicinske akademije
Funkcije bazalnih ganglija
• Akcesorni motorni sistem
• Posreduje između neokortikalnih motornih centara i “starijih” motornih areala moždanog stabla
• Vrši selekciju svrsishodne i željene motorne aktivnosti i suprimira neželjene pokrete
• Deluje putem modifikacije tekuće neuronske aktivnosti u motornim projekcijama
• Donosi inhibitornu ulogu u motornoj kontroli
• Vrši inhibiciju mišićnog tonusa (ravnoteža ekscit. i inhbit. ulaznih signala prema PMN koji završavaju na skeletnim mišićima)
• Nadgleda i usaglašava spore i kontunirane kontrakcije (ravnoteža, položaj tela i sl.)
• Reguliše pažnju i pojedine kognitivne procese
• Učestvuje u motornom planiranju i učenju
Nc. Accumbens
Claustrum
Bazalni gangliji
AmigdalaC. Striatum
NeostriatumPaleostriatum
Nc. Caudatus
Putamen
Glob. Pallidus
Sub. Inominata
Funkcionalna organizacijaUlazna jedra / kompleks
– Corpus Striatum (aka Striatum)
• Caudate
• Putamen
Izlazna jedra
– Globus Pallidus Interna
– Substantia Nigra Pars Reticulata*
Intermedijerna jedra
•Globus Pallidus Externa
•Subthalamic Nucleus*
•Substantia Nigra Pars Compacta*
Striatum
• Podeljen u dva kompartmana: patch
(striosome) i matrix
• Definiše ulaznu i izlaznu arhitekturu neostriatum-a
• 95% of neurona sa trnasti neuroni srednje veličine (medium spiny
neurons) koji sadrže GABA
• Nekoliko populacija interneurona - bez trnova (aspiny)
From Holt et al., 1997, JCN
Strijatalni input / output
Crittenden & Graybiel , 2011
Topografija strijatuma
Opšti plan funkcionalne organizacije
Direktni put
Indirektni putIndirektni put
Modifikovano prema Mink JK (2003)
Paralelni
neuronski
krugovi
Funkcionalna segregacija
Somatotopska segregacija
Parkinsonova bolest
Prekomerna aktivnost indirektnog puta !!!
Target: STN
Target: GPI
Huntingtonova horeja
Redukovana aktivnost indirektnog puta !!!
Wurtz RH, Hikosaka O. Role of the basal ganglia in the initiation of saccadic eye movements.
Prog Brain Res. 1986;64:175-90.
Okulomotorna petlja
Dezinhibicija – ekspresija funkcije
1. Glutamat inj. u strijatum
2. Supresija tonički aktivnih
neurona SNpr
3. Sup. coliculus i VM
thalamus - pražnjenja
Dezinhibitorne neuronske petlje
PA
RK
INS
ON
OV
A B
OL
ES
T:
DE
FIN
ICIJA
I KR
ITE
RIJU
MI Z
A
DIJA
GN
OZ
U
Parkinsonova bolest:definicija i kriterijumi za dijagnozu
Marina Svetel
нормално Паркинсонова
болест
каудатус
путамен
Нигростријатни
пут
Lewy-јева
тела
Основне карактеристике
� брадикинезија
� ригидитет
� тремор у миру
� постурална нестабилност
� хемијски неуротрансмитер у
неуронима SNpc je допамин:
патохемију ПБ карактерише мањак
допамина у нивоу базалних
ганглија (стријатума), а посебно у
путамену где се нигростријатна
влакна пројектују
Definicija Parkinsonove bolesti
� Klinička� Klinički sindrom u kome dominira parkinsonizam koji
se poboljšava primenom levodope
� Neuropatološka� Specifično neuropatološko stanje koje se karakteriše
degeneracijom neurona u substantii nigri i
ispoljavanjem Lewy-jevih tela, bez obzira na kliničke
manifestacije
� Kombinovana� Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu i
povezan sa Lewy-jevim telima
Manjkavosti kliničke definicije
� Klinički sindrom u kome dominira parkinsonizam koji se poboljšava primenom levodope
� parkinsonizam → različiti patološki substrati• Sličnu kombinaciju su davali encefalitis letargica, MPTP
parkinsonizam, trauma-encefalopathia pugilistica i druge degenerativne bolesti kakve su PSP i MSA
� odgovor na levodopu ili apomorfin lažno je negativan u 30% osoba sa Parkinsonovom bolešću a lažno pozitivan u 20-30% osoba sa parkinsonizmom
Gelb et al., 1999; Gibb and Lees, 1988; Tolosa et al., 2006; Marras and Lang, 2008; Lees, 2009
• Lewyjeva tela (LT): okrugle eozinofilne inkluzije sa bledim haloom-
sine qua non za definitivnu potvrdu dijagnoze
– pacijenti sa kliničkom slikom ali bez LT, a sa neurofibriliranim klubadima
– MPTP parkinsonizam-nema LB
– Mutacija u PARK2 koja dovodi do deficita parkin proteina i predominantne
nigrostrijane degeneracije bez Lewyjevih tela
– Multiple mutacije u LRKK2 genu (PARK 8) rezultuju u pleomorfnoj neuropatologiji
(Lewyjeva tela u SN, difuzna Lewzjeva tela, tau proteini u SN bez Lewyjevih tela,
patologija slična AB, aksonalni sferoidi, degeneracija PcSN bez Lewy patologije,
tau, beta amiloida ili aksonalnih sferoida)
– LT i u zdravoj populaciji , ali i u drugim degenerativnim bolestima (PKAN,
subakutni sklerozirajući panencefalitis...)
• Inkluziona tela ne mogu da budu zadovoljavajuća
platforma na kojoj bi se gradila definicija PB
Manjkavosti patološke definicije
Definicija Parkinsonove bolesti
� Klinička� Klinički sindrom u kome dominira parkinsonizam koji
se poboljšava primenom levodope
� Neuropatološka� Specifično neuropatološko stanje koje se karakteriše
degeneracijom neurona u substantii nigri i
ispoljavanjem Lewy-jevih tela, bez obzira na kliničke
manifestacije
� Kombinovana� Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu i
povezan sa Lewy-jevim telima
Kriterijumi za dijagnozu: kardinalni simptomi Parkinsonove bolesti
Tremor u miru
Bradikinezija
Rigiditet
Posturalna nestabilnost
Statua Paul Richera (bolnica Salpêtrière)
2/3- racionalnije s obzirom da se
posturalna nestabilnost javlja
kasnije u toku bolesti
Koliko tačno postavljamo dijagnozu PB?
� Greške u kliničko-patološkim studijama i do 24%– retrogradna analiza kriterijuma - tačnost dijagnoze u 82% (Hughes,
1992)– kada su dijagnozu postavljali neurolozi - tačnost je 91-92% (Hughes,
2001)– Neobična neusaglašenost koja je bazirana samo na 4 klinička
kriterijuma
� Početna dijagnoza PB je bila tačna tokom 5 godina kod samo 65% bolesnika
� DATATOP studija: 8,9% od inicijalnih 800 bolesnika sa dijagnozom početne forme PB je imalo drugu dijagnozu
Gelb et al., 1999; Hughes et al., 1992; Rajput et al., 1991; Jankovic et al., 2000; Hughes et al., 2001;
Hughes et al., 2002
Nedostaje validirani skrining instrument dizajniran da otkrije
simptome Parkinsonove bolesti sa visokom senzitivnošću i
specifičnošću!
Šta znače kriterijumi?
� Tremor u miru
� Teškoće sa hodom
� Problemi pri ustajanju sa
stolice i spor hod
� Mikrografija
� Olfaktivne disfunkcije
• Visoko specifični (93.8-95.9%) ali manje senzitivni (35.9-49.1%) za detekciju parkinsonih motornim simptoma
• Manje specifičan, ali više senzitivan
� UK PD Brain Bank Criteria
� specifičnost 98,6%
� senzitivnost 91,1% (10% se reklasifikuje post-mortem)
Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (Hughes et al., 1990)
Korak 1. Dijagnoza parkinsonih sindroma
• Bradikinezija (sporost u inicijaciji i voljnim pokretima sa
progresivnom redukcijom brzine i amplitude repetitivnih pokreta)
I najmanje jedan od sledećih
• Mišićni rigor
• 4-6 Hz tremor u miru
• Posturalna nestabilnost (ne uključuje primarne vizuelne,
vestibularne, cerebelarne i proprioceptivne poremećaje)
Korak 2. Kriterijumi isključenja� Porodički parkinsonizam
� Perzistira isključivo jednostrano i posle 3 godine� Remisije� Bez odgovora na visoke doze levodope� Anamneza ponavljanim moždanim udarima sa stepenastim
razvojem parkisnonizma� Anamneza o ponavljanim povredama glave� Parkinsonizmu predhodila neuroleptička terapija� Supranuklearna paraliza pogleda ili okulogirne krize� Rani autonomni, piramidni i cerebelarni znaci� Rana demencija Alzheimerovog tipa� Moždani tumori, komunikantni hidrocefalus, izlaganje
MPTP
Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (Hughes et al., 1990)
Korak 2. Najmanje 3 od sledećih kriterijuma podrške� Jednostrani početak
�Tremor u miru
�Progresivni poremećaj
�Perzistentna asimetrija koja primarno zahvata stranu početka
�Odličan odgovor na levodopu (70-100%)
�Horeja (diskinezije) izazvane levodopom
�Odgovor na levodopu koji traje ≥ 5 godina
�Klinički tok ≥ 10 godina
Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (Hughes et al., 1990)
Kliničke forme
� Tremorska forma
� Akinetsko rigidna
� Forma sa posturalnom nestabilnošću i
poremećajem hoda
� ...
Prognoza
Kriterijumi Prognoza Nivo dokaza
Stariji uzrast i rigiditet sa
hipokinezijom
brže progresija B
Prisustvo komobiditetnih
stanja, PIGD i muški pol
brža progresija C
Tremor sporija progresija i bolji odgovor
na levodopu
C
Stariji uzrast, hipokinetsko
rigidna forma
raniji razvoj kognitivnih
poremećaja i demencije
B
Stariji uzrast, demencija i
smanjeni odgovor na
levodopu
povećan rizik za smeštaj u
Domove za stare i smrtni ishod
C
Brzina napredovanja PB
sporije brže
genetika PARK 2,6,7,10 PARK1,4,9
starost na početku <40 >70
diskinezije postoje odstutne
tremor rano odstutan
odgovor na levodopu postoji ne postoji
deo tela gornji donji
depresija ne postoji postoji
Kriterijumi (Calne et al., 1992; Ward and Gibb, 1990)
� Klinički moguća
• Jedno od: asimetrični tremor u miru
• Asimetrični rigiditet
• Asimetrična bradikinezija
� Klinički verovatna
• Bilo koja 2 od: asimetrični tremor u miru
• Asimetrični rigiditet
• Asimetrična bradikinezija
� Klinički definitivna
• Ispunjava za klinički verovatnu PB i definitivno dobar odgovor na antiparkinsonu terapiju
� Kriterijumi isključivanja
• Izlaganje relevantnim lekovima, cerebelarni ili kortikospinalni znaci, teška dizautonomija, podaci o encefalitisu ili ponavljanim povredama glave, teške WMLs, hidrocefalus, druge strukturne promene mozga na NMR-u
Kriterijumi (NINDS; Rao et al., 2003)
� A. Osobine karakteristične za PB
• Tremor u miru
• Bradikinezija
• Rigiditet
• Asimetričan početak
� B. Osobine koje ukazuju na alternativnu dijagnozu
• Javljanje osobina neuobičajeno rano u kliničkom toku
• Izražena posturalna nestabilnost u prve 3 godine bolesti
• Fenomeni freezinga u prve 3 godine bolesti
• Halucinacije nevezane za lekove u prve 3 godine bolesti
• Demencija koja prethodi motornim simptomima ili se javlja unutar prve godine života
• Supranuklearna paraliza pogleda (različito od ograničenja pogleda naviše) ili usporene vertikalne sakade
• Teška, simptomatska disautonomija nevezana za lekove
• Drugi mogući uzroci parkinsonizma
� Kriterijumi za definitivnu PB: svi kriterijumi za verovatnu PB + histopatološka potvrda na
autopsiji
� Kriterijumi za verovatnu PB: prisutno najmanje 3 znaka iz grupe A + nijedan iz grupe B + dobar i
kontinuiran odgovor na L-dopu ili DA
� Kriterijumi za mogući PB: prisutno najmanje 2 znaka iz grupe A (barem jedan je tremor ili
bradikinezija) + nijedan iz grupe B + dobar i kontinuiran odgovor na L-dopu ili DA
Znaci koji treba da pobude sumnju da se uopšte radi o PB
� Odsutan ili veoma ograničen odgovor na L-dopu
� Rani padovi i rana posturalna nestabilnost
� Rana demencija
� Rane halucinacije
� Fokalna kortikalna oštećenja (apraksija, afazija, agnozija)
� Rana disfagija ili teška dizartrija
� Rana i izražena dizautonomija
� Znaci malog mozga, donjeg motornog neurona, piramidni…
� Distonija (posebno, facijalna) ili mioklonus
� L-dopom izazvane facijalne diskinezije
� Vertikalna oftalmopareza, uključujući pogled na dole
� Apraksija otvaranja očnih kapaka/blefarospazam
� “Brza” progresija bolesti
� Simetričan početak
� Izostanak tremora
� Respiratorni stridor
�padovi na početku ili rano u toku bolesti,
� loš odgovor na levodopu,
� simetrija motornih znakova,
�brza progresija (HY III u 3 godine),
�nepostojanje tremora i
� rana dizautonomija
• verovatno korisni u identifikaciji obolelih od parkinsonizma
• posebno korisni kada su prisutni istovremeno
Znaci koji treba da pobude sumnju da se uopšte radi o PB
Skala Hoehn-ove i Yahr-a sa odredjivanjem stadijuma PB
Stadijum I1. знаци и симптоми само на једној страни
2. симптоми благи
3. симптоми непријатни, али не и
онеспособљавајући
4. обично се испољава тремором на једном
екстремитету
5. пријатељи примећују промене постуралности,
кретања и израза лица
Stadijum II1. симптгоми обострани
2. минимална онеспособљеност
3. захваћен ход и положај тела (постуралност)
Stadijum III1. значајно успорење покрета тела
2. почетни поремећаји равнотеже током хода или
стајањa
3. генерализовани поремећај функционалности
умереног интензитета
Stadijum IV1. тешки симптоми
2. још увек хода али ограничене дистанце
3. ригидитет и брадикинезија
4. не може више да живи сам
5. тремор може бити мање изражен него раније
Stadijum V1. кахектичко стањe
2. потпун инвалидитет
3. не може да стоји или хода
4. захтева сталну негу
Hoehn MM, Yahr MD. Neurology 1967;17:427-42.
ПБ
Предијагностичка
Премоторна (депресија, преморбидна личност, РБД,
мирисне функције)
Преклиничка (ПЕТ, СПЕКТ, ТПС)
Префизиолошка (мутације)
Parkinson-Associated Risk
Syndrome
(PARS)
Klinička dijagnoza
rigor, tremor, hipobradikineza, posturalna nestabilnost
Preklinička dijagnoza
Predijagnostička: MCI≈blagi parkinsonizam bez punih
kriterijuma
premotorna: depresija, premorbidna ličnost, olfakcija,
konstipacija, RBD
preklinička: PET, SPECT, parenhimska ehosonografija
prefiziološka: genetske mutacije
Biomarkeri za PB: kod osoba u riziku zbog genetske predispozicije, sa zbirom premotornih
znakova bolesti
� Vizualizacione metode
• SPECT/PET: DA, DAT, F-dopa, VMAT
• SPECT/PET: FDG, drugi neurotransmiterski sistemi, MIBG
• MRI: funkcionalni, sprektroskopija…
• Transkranijalna parenhimska ehosonografija
� Genetsko testiranje
� Likvor, krv (α-sinuklein)
[18F]-fluorodopa ispitivanje
integriteta
strijatalnih
dopaminergičkih
završetaka
smanjivanje preuzimanja [18F]-fluorodopa
posebno u putamenu u PB
Dopamine transporter
(DAT) obeležen I-123 β-
CIT i VMAT2 obeležen
[11C]-
dihydrotetrabenazinom
ispitivanje
integriteta mesta
preuzimanja DAT
presinaptički kao
i stanje
presinaptičkih
vezikula
razlikovanje PB i ET, distoničkog tremora,
lekovima indukovanog, psihogenom i vaskulnog
parkinsonizma, ali ne i drugih degenerativnih
parkinsizama
snižen strijatni metabolizam na PET-u-kod AP
[11C]-raclopride prikazao D2
receptore
u nelečenih da su strijatni D2 receptori dobro očuvani, dok
je kod bolesnika sa atipičnim parkinsonizmima smanjena
gustina dopaminskih receptora
ligand dopaminskih
receptora
iodobenzamida,
postsinaptičkih
strijatalnih
dopaminskih
receptora
smanjeno vezivanje jodobenzamida, dopaminskog
receptorskog liganda SPECTom-može biti od koristi za
razlikovanje PB i atipičnih parkinsonizama
Ispitivanje dopaminskih receptora i strijatnih nervnih završetaka
Koлико је [123I]β-CIT SPECT користан у клиничкој пракси?
Eerola et al., 2005
SPECT (I123 beta-CIT)
DaT SPECT: snižena akumulacija radiofarmaka na nivou striatuma, izraženije levo
Ispitivanje progresije Parkinsonove bolesti
• Pokušaj da se prati godišnje napredovanje bolesti 18F-FDOPA ili DAT: 4% do 13% za pacijente sa PB i 0% do 2.5% za zdrave kontrole (godišnje smanjivanje vezivanja strijatnog dopamina je 4.4% u kaudatusu i 6.3% u putamenu što je slično sa ostalim studijama
• Detektuje se smanjenje preuzimanja strijatne [18F]-dopa ili[123I]β-CIT za oko 11.2% (6–13%) u PD bolesnika u poredjenju sa 0.8% (0–2.5%) u zdravoj kontrolnoj grupi
B-mod: aksijalna osovina u nivou mezencephalona
�Oko 96% osoba PB ima hiperehogenost SN, i 9% zdravih
osoba
�Nema dovoljno dokaza koji govore da je parenhimska
ehosongrafija korisna u razlikovanju PB od atipičnog
parkinsonizma
Drugi transmiterski sistemi
•Nema dovoljno dokaza da iodine-123 meta-iodobenzylguanidine
imidžing srca (MIBG) predstavlja korisno sredstvo za razlikovanje PB od
MSA ili PSP
Preporuke
• Zapažanje kliničkih simptoma koje u ranoj fazi razlikuju PB od parkinsonih
sindroma: rani padovi, slab odgovor na levodopu, simetrični simptomi, brza
progresija (HY III za 3 godine, nepostojanje tremora, rana dizautonomija (Level B).
• Olfaktivne testove treba uzeti u obzir u razmatranju diferencijalne dijagnoze PB
prema PSP, CBD ali ne prema MSA (Level B).
• Nema dovoljno podataka da li olfaktivni testovi imaju prednosti nad kliničkim
kriterijumima (Level U); nema dovoljno dokaza da bi postojali predlozi o
redosledu potrebnih testova (Level U).
• Nije od korsti za diferencijalnu dijagnozu: SPECT (Level C).
• Nema dovoljno dokaza da bi potvdrili ili negirali značaj u diferencijalnoj dijagnozi:
urodinamskih ispitivanja, autonomnih testova, uretralne ili analne EMNG, NMR,
parenhimske ehosonografije i FDG PET (Level U).