disgenesia gonadal, bases moleculares

Samuel Gélvez TéllezGinecología y ObstetriciaUniversidad de Antioquia

INDIFERENCIADO

MASCULINAS FEMENINAS

Diferenciación sexual

GONADAS

TRACTO GENITAL

GENITALES EXTERNOS

Diferenciación sexual Sexo genético: • XY-XX• fertilización

Sexo gonadal: ovarios y testículos

Sexo fenotípico: • internas y externas

Disgenesia gonadal

Falla en la diferenciación gonadal

Desarrollo genital femenino

Estructuras mullerianas normales

Gónadas disgenéticas

46 XX o 46 XY

Determinación sexual Múltiples eventos moleculares

Desarrollo de células germinales

Testículo en la presencia de un cromosoma Y

Ovario, en la ausencia de un cromosoma Y, presencia de otro cromosoma X.

Genes, temprana y tardía

BMP2BMP4

BMP8B

Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007

Stellafragillis

IFITM1IFITM3

MGFSCFSDF1CXCR4

Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007

CYP26B (C. SERTOLY)1

A. Retinoico MESONEFROSPULMÓNG. ADRENAL

n engl j med 350;4 january 22, 2004

Ocho semanas

Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007

Estado indiferenciado9 semanas

n engl j med 350;4 january 22, 2004

c. DeferentesEpidídimoVS

OVARIOEstrógenos maternos y placentarios

Trompa uterinaÚtero

Tercio superior de la vagina

Genitales externos estimulados:

Labios mayores y menores

Porción inferior de la vagina

Cresta urogenital WT1

SF1

DAX1

1.Disgenesia gonadal2.Malformación de órganos (riñones-

G.adrenales)

Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810

SRY

Clonado en 1990

Brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3)

Cerca de la región pseudoautosómica PAR1

Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810

80%

Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810

SRY

Regulador transcripcional

Activado por: +KTS, SF1,GATA4/FOG2, Sp1

15-20% de XY con fenotipo femenino, con disgenesia parcial y completa

Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810

SRY Falla en la diferenciación (sex reversal), asociado

con una disminución marcada de los niveles del SRY (25% modelos animales)

Expresión del RNAm SRY a los 41 días poscoito

Pico a los 44 días (diferenciación testicular)

No se conocen los blancos biológicos ni el mecanismo de acción

Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810

SRY

Actúa con el SOX9

Regula positivamente el SF1 (factor de esteroidogénesis)

Diferenciando las células de Sertoly y Leidyg

Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007

SRY

Ausencia de testículos No testosterona No evolución de c de Wolffs No virilización de genitales No HAM

Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007

Seguro que el atleta era el y no ella?

SOX9

17q 23-24

SOX9

Expresado en bajos niveles en la gónada sexualmente indiferenciada

Regulado por las células de Sertoli después de la expresión del SRY

Desarrollo y diferenciación sexual

Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007

SOX9 Expresión anormal se relaciona con falla en

la expresión sexual (sex reversal) en humanos y ratones

FgF9 (Fibroblast growth factor 9) blanco potencial

SOX9 + FgF9= cordón testicular

Regula la expresión de la HAM

SOX9 Haploinsuficiencia por SOX9

Displasia campomiélica

Desorden esquelético asociado con sexo masculino o femenino reverso en el 75% de individuos XY mutantes.

Duplicación 17q23–24:

sexo reverso XX femenino a masculino

Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005

Hormona antimulleriana

Cromosoma 19 Secretadas por las celúlas de Sertoli 7 semanas Regresión de los conductos Mullerianos

(trompas, utero, tercio superior de la vágina)

Descenso de los testículos

SF1 9q33

WT1+ SOX9 =Regula la expresión génica de HAM

Determina la regresión de los conductos de Muller

Múltiples enzimas esteroidogénicas

SF1

Asociado con falla en la diferenciación sexual (sex reversal) 46 XY y falla adrenal en humanos

Regula a las c de Leidyg para la producción de testosterona, virilización de conductos mesonéfricos

Espermatogénesis Desarrollo folicular y ovulación

WT1 11p13

Regulador génico del SRY

Fenotipo femenino con cariotipo 46XY

Defectos genitales y renales

Síndromes1. Tumor de Wills (disgenesia

gonadal-neuroblastoma)2. Denys.-Drash3. Frasier

S. Frasier

Disgenesia gonadal + alteraciones renales

Pasos tempranos de la diferenciación de gonadas y riñones

Mutación en WT1 Isoformas KTS - KTS: disminución del SRY & HAM

S. Frasier

XY Fenotipo femenino Estructuras mulleriana Anormalidades renales: S. nefrótico leve IRA

S. Denys Drash

Mutación en WT1 Desarrollo gonadal mas tardío Fenotipo femenino XY S. nefrótico o esclerosis glomerular focal

DAX1 Xp21.3-p21.2

Mutaciones: hipogonadismo hipogonadotrópico y defectos testiculares primarios

Sobreexpresión: sexo reverso masculino a femenino

DHH

12q13.1

Falla en la diferenciación sexual (sex reversal)46 XY + polineuropatía

WNT4

1p35

Mutaciones en 46 XX ausencia de conductos mullerianos y en virilización

Sobreexpresión: 46 XY Falla en la diferenciación sexual (sex reversal) completo o parcial

ATRX

Mutaciòn: retardo mental + talasemia + disgenesia gonadal en individuos XY

Disgenesia gonadal pura

Swyer en 1955 “Male pseudohermaphroditism: A

hitherto undescribed form”

Fenotipo femenino Altas, proporción eunucoide, con poco o

ningún tejido mamario, Cariotipo 46 XY

Gónadas constituidas por tejido fibroso

Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005. Male Pseudohermafroditism: A hithertoundescribed form. BMJ 1955;2:709-12.

1/150000 nacidos vivos

Cariotipo 46 XY, 78%Cariotipo 46 XY, 22%Genitales internos y externos femeninos

Al nacimiento: aspecto femenino normal,

Pubertad diferida

gónadas : cintillas fibrosas no funcionantes

Gonadoblastoma: 30%Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005

Disgenesia gonadal pura

• Glándulas mamarias desarrolladas en 21.8%

• Vello púbico 26%

Tumor hormonalmente activo

Disgenesia gonadal pura

o Disgenesia gonadal pura XX

Niveles disminuidos de estrógenos

Niveles aumentados de FSH y LH.

o Disgenesia gonadal pura XY

estrógenos: Bajo-normal

FSH: aumentada-normal

Disgenesia gonadal pura

Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005

Cariotipo

Ecografía RM Laparoscopia PCR-SRY

Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005

Tratamiento

Desarrollo de caracteres sexuales secundarios.

Estrógenos conjugados o etinilestradiol

Gonadectomía profiláctica bilateral, 38%