disgenesia gonadal, bases moleculares

Samuel Gélvez TéllezGinecología y ObstetriciaUniversidad de Antioquia

INDIFERENCIADO

MASCULINAS FEMENINAS

Diferenciación sexual

GONADAS

TRACTO GENITAL

GENITALES EXTERNOS

Diferenciación sexual Sexo genético: • XY-XX• fertilización

Sexo gonadal: ovarios y testículos

Sexo fenotípico: • internas y externas

Disgenesia gonadal

Falla en la diferenciación gonadal

Desarrollo genital femenino

Estructuras mullerianas normales

Gónadas disgenéticas

46 XX o 46 XY

Determinación sexual Múltiples eventos moleculares

Desarrollo de células germinales

Testículo en la presencia de un cromosoma Y

Ovario, en la ausencia de un cromosoma Y, presencia de otro cromosoma X.

Genes, temprana y tardía

BMP2BMP4

BMP8B

Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007

Stellafragillis

IFITM1IFITM3

MGFSCFSDF1CXCR4


CYP26B (C. SERTOLY)1

A. Retinoico MESONEFROSPULMÓNG. ADRENAL

n engl j med 350;4 january 22, 2004

Ocho semanas


Estado indiferenciado9 semanas

n engl j med 350;4 january 22, 2004

c. DeferentesEpidídimoVS

OVARIOEstrógenos maternos y placentarios

Trompa uterinaÚtero

Tercio superior de la vagina

Genitales externos estimulados:

Labios mayores y menores

Porción inferior de la vagina

Cresta urogenital WT1

SF1

DAX1

1.Disgenesia gonadal2.Malformación de órganos (riñones-

G.adrenales)

Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810

SRY

Clonado en 1990

Brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3)

Cerca de la región pseudoautosómica PAR1


80%


SRY

Regulador transcripcional

Activado por: +KTS, SF1,GATA4/FOG2, Sp1

15-20% de XY con fenotipo femenino, con disgenesia parcial y completa


SRY Falla en la diferenciación (sex reversal), asociado

con una disminución marcada de los niveles del SRY (25% modelos animales)

Expresión del RNAm SRY a los 41 días poscoito

Pico a los 44 días (diferenciación testicular)

No se conocen los blancos biológicos ni el mecanismo de acción


SRY

Actúa con el SOX9

Regula positivamente el SF1 (factor de esteroidogénesis)

Diferenciando las células de Sertoly y Leidyg


SRY

Ausencia de testículos No testosterona No evolución de c de Wolffs No virilización de genitales No HAM


Seguro que el atleta era el y no ella?

SOX9

17q 23-24

SOX9

Expresado en bajos niveles en la gónada sexualmente indiferenciada

Regulado por las células de Sertoli después de la expresión del SRY

Desarrollo y diferenciación sexual


SOX9 Expresión anormal se relaciona con falla en

la expresión sexual (sex reversal) en humanos y ratones

FgF9 (Fibroblast growth factor 9) blanco potencial

SOX9 + FgF9= cordón testicular

Regula la expresión de la HAM

SOX9 Haploinsuficiencia por SOX9

Displasia campomiélica

Desorden esquelético asociado con sexo masculino o femenino reverso en el 75% de individuos XY mutantes.

Duplicación 17q23–24:

sexo reverso XX femenino a masculino

Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005

Hormona antimulleriana

Cromosoma 19 Secretadas por las celúlas de Sertoli 7 semanas Regresión de los conductos Mullerianos

(trompas, utero, tercio superior de la vágina)

Descenso de los testículos

SF1 9q33

WT1+ SOX9 =Regula la expresión génica de HAM

Determina la regresión de los conductos de Muller

Múltiples enzimas esteroidogénicas

SF1

Asociado con falla en la diferenciación sexual (sex reversal) 46 XY y falla adrenal en humanos

Regula a las c de Leidyg para la producción de testosterona, virilización de conductos mesonéfricos

Espermatogénesis Desarrollo folicular y ovulación

WT1 11p13

Regulador génico del SRY

Fenotipo femenino con cariotipo 46XY

Defectos genitales y renales

Síndromes1. Tumor de Wills (disgenesia

gonadal-neuroblastoma)2. Denys.-Drash3. Frasier

S. Frasier

Disgenesia gonadal + alteraciones renales

Pasos tempranos de la diferenciación de gonadas y riñones

Mutación en WT1 Isoformas KTS - KTS: disminución del SRY & HAM

S. Frasier

XY Fenotipo femenino Estructuras mulleriana Anormalidades renales: S. nefrótico leve IRA

S. Denys Drash

Mutación en WT1 Desarrollo gonadal mas tardío Fenotipo femenino XY S. nefrótico o esclerosis glomerular focal

DAX1 Xp21.3-p21.2

Mutaciones: hipogonadismo hipogonadotrópico y defectos testiculares primarios

Sobreexpresión: sexo reverso masculino a femenino

DHH

12q13.1

Falla en la diferenciación sexual (sex reversal)46 XY + polineuropatía

WNT4

1p35

Mutaciones en 46 XX ausencia de conductos mullerianos y en virilización

Sobreexpresión: 46 XY Falla en la diferenciación sexual (sex reversal) completo o parcial

ATRX

Mutaciòn: retardo mental + talasemia + disgenesia gonadal en individuos XY

Disgenesia gonadal pura

Swyer en 1955 “Male pseudohermaphroditism: A

hitherto undescribed form”

Fenotipo femenino Altas, proporción eunucoide, con poco o

ningún tejido mamario, Cariotipo 46 XY

Gónadas constituidas por tejido fibroso

Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005. Male Pseudohermafroditism: A hithertoundescribed form. BMJ 1955;2:709-12.

1/150000 nacidos vivos

Cariotipo 46 XY, 78%Cariotipo 46 XY, 22%Genitales internos y externos femeninos

Al nacimiento: aspecto femenino normal,

Pubertad diferida

gónadas : cintillas fibrosas no funcionantes

Gonadoblastoma: 30%Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005


• Glándulas mamarias desarrolladas en 21.8%

• Vello púbico 26%

Tumor hormonalmente activo


o Disgenesia gonadal pura XX

Niveles disminuidos de estrógenos

Niveles aumentados de FSH y LH.

o Disgenesia gonadal pura XY

estrógenos: Bajo-normal

FSH: aumentada-normal



Cariotipo

Ecografía RM Laparoscopia PCR-SRY


Tratamiento

Desarrollo de caracteres sexuales secundarios.

Estrógenos conjugados o etinilestradiol

Gonadectomía profiláctica bilateral, 38%

disgenesia gonadal, bases moleculares

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