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CITOKINAS
Dr. Vicente J Fernndez Moreno
Los efectores de las fases de inmunidad natural y
especfica son hormonas proteicas llamadas citokinas, en
dependencia del tipo celular que las secreta se les ha
llamado de diferentes formas. Monoquinas por los
monocitos de la inmunidad natural, Linfoquinas por los
linfocitos T activados, Factores Estimulantes producidos por
linfocitos y monocitos, Interleuquinas a las secretadas por
los leucocitos.
Las citokinas han sido descubiertas a partir de
investigacin de las enfermedades infecciosas y de las
respuestas inmunes antgeno especficas. Los primeros
estudios comenzaron en los aos 50-70 del siglo XX, siendo
la primera etapa una amplia descripcin de numerosos
factores producidos por clulas que mediaban importantes
funciones en los bioensayos particulares, por ejemplo:
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interferones, pirgenos productores de fiebre y factores
activadores del macrfago.
La etapa de los 70 se caracteriz por la purificacin
parcial de muchas citokinas individuales, se conoci que
efectos estudiados por diferentes investigadores eran
provocados por la misma molcula, por ejemplo el
Interfern y la interleukina-1.
La edad de oro de las citokinas ha sido la dcada de los
80 que se ha caracterizado por el clonaje molecular y la
expresin de molculas de citokinas individuales, as como
la sntesis de anticuerpos monoclonales (AcMo) especficos
neutralizadores, este perodo fue ms que la culminacin
de los estudios porque nuevas citokinas salieron a la luz y
se complet la informacin acerca del origen, y las
propiedades biolgicas de cada una de ellas. Se contina
investigando en los 90, los efectos particulares de cada
citokina in vitro, para poder descifrar la respuesta real in
vivo, con vistas a utilizar cada citokina y sus antagonistas
obtenidos por mtodos recombinantes y de biologa
molecular, en ensayos teraputicos en humanos.
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Las citokinas son pptidos o glicoprotenas sintetizadas o
secretadas por un grupo celular especfico, que cuentan
con un peso molecular entre 6000 y 60 000 Daltons (D),
son compuestos en extremo potentes que actan a
concentraciones desde 10-10 a 10-15 moles por litros para
estimular funciones en las clulas blanco despus de una
interaccin especfica ligando receptor.
Caractersticas generales de las citokinas
1. Son producidas durante la fase efectora de la respuesta
inmune natural especfica, funcionan mediando y
regulando las respuestas inflamatorias: por ejemplo
productos microbianos como el Lipopolisacrido (LPS),
estimulan de manera directa a los macrfagos y
monocitos para que produzcan citokinas, en contraste
citokinas derivadas del linfocito T son liberadas en
respuestas primarias al reconocimiento de antgenos
extraos. Aunque esta distincin no es absoluta ya que
citokinas producidas por un tipo celular suelen regular la
sntesis de las citokinas producidas por otras clulas.
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2. No existen molculas preformadas, su sntesis es iniciada
por la transcripcin de nuevos genes. Esta transcripcin
es mediada por ARN codificante inestable. Muchas
citokinas son tradicionalmente controladas por
mecanismos postranscripcionales. Una vez que se
sintetiza es inmediatamente secretada.
3. Muchas citokinas individuales son producidas por tipos
celulares diversos. Para enfatizar que el origen de estas
molculas es usualmente una caracterstica
indistinguible, se ha adoptado pues el nombre colectivo
de citokinas.
4. Las citokinas pueden actuar sobre diversos tipos
celulares. Esta propiedad es llamada efecto pleiotrpico.
5. Las citokinas tienen mltiples efectos sobre un mismo
tipo celular. Muchos efectos pueden ocurrir de manera
simultnea mientras que otros pueden hacerlo en
diferentes tiempos (minutos, horas, das).
6. El efecto de las citokinas suele ser (redundante), quiere
decir que muchas funciones atribuidas originalmente a
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una citokina se ha demostrado que son compartidas por
otras citokinas.
7. Algunas citokinas influencian la sntesis de otras
citokinas. La activacin en cascada en la cual la segunda
y la tercera citokina pueden mediar efectos de una
primera citokina. Esta habilidad de una citokina para
estimular o suprimir la produccin de otras pueden
proveer de un importante mecanismo regulatorio de la
respuesta inmune e inflamatoria.
8. Las citokinas pueden influenciar la accin de otras
citokinas. Dos citokinas pueden interactuar de manera
antagnica entre s o provocar efectos aditivos.
9. Las citokinas como toda hormona polipeptdica inicia su
accin mediante la unin de un receptor especfico en la
superficie celular, de aqu se desprenden tres efectos:
autocrinos, paracrinos y endocrinos. Los receptores para
citokinas presentan una muy alta afinidad por sus
ligandos, tienen una constante de disociacin (Kd) en el
orden de 1010 a 10-12 M en comparacin con la Kd de 10-
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a 10
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del complejo mayor de histocompatibilidad
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(MHC), como consecuencia se necesitan pequeas
cantidades de citokinas para mediar los efectos
biolgicos.
10. La expresin de muchos receptores de citokinas est
regulada por seales especficas. Esta seal puede ser
otra citokina o tal vez la misma citokina que unida a su
receptor permite una aplicacin positiva o un efecto
negativo.
11. La mayora de las respuestas celulares a la accin de
las citokinas requiere un ARN mensajero y sntesis
proteica, el mecanismo mediante el cual las citokinas se
unen a su receptor de superficie estimula la transcripcin
y no est completamente dilucidado.
12. Para muchos grupos celulares las citokinas actan
como reguladores de la divisin celular o como factores
de crecimiento.
Clasificacin de las citokinas.
1. Mediadores de la inmunidad Natural. (Cuadro No. 1)
2. Mediadores de la activacin de los linfocitos,
crecimiento y diferenciacin. (Cuadro No. 2)
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3. Reguladores de la inflamacin inmune. (Cuadro 3)
4. Citokinas que estimulan la hematopoysis. (Cuadro 4)
Clasificacin de los receptores para las citokinas.
La funcin de los receptores es convertir una seal
extracelular en un estmulo intracelular como sucede en la
activacin enzimtica. Todos los receptores para citokinas
conocidos son protenas transmembrana en las que el
dominio extracelular tiene la funcin de detectar la seal
extracelular.
Se han agrupado en 5 familias basadas en la presencia de
secuencias homlogas o dominios conservados. (Fig. 1)
Figura 1
La primera familia agrupa a los receptores que contienen
los dominios de tipo inmunoglobulnicos, por ejemplo el
receptor tipo I y II de la Interleuquina 1, este dominio es
comn a receptores de Factor de Crecimiento y
Diferenciacin de Plaquetas, de Fibroblastos y de otros
Factores Estimulantes de Colonias. El segundo motivo
caracterizado en los receptores de las citokinas involucra a
una secuencia extracelular conservada de 5 residuos de
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aminocidos (triptfano-serina-X-triptfano-serina) Escrito
como WSxWS. Esta secuencia se expresa en gran nmero
de receptores de citokinas, todos los receptores que
expresan dicha secuencia, unen citokinas que comparten
cuatro cadenas en alfa hlice por ejemplo: IL-2-3-4-5-6-7-
Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos.
El tercer grupo de receptores incluye a los receptores de
Interferones tipo I y tipo II los cuales contienen una
protena iniciadora de la cascada de la coagulacin o factor
tisular.
La cuarta estructura identificada en los receptores de
citokinas se halla presente en los receptores para Factor
de Necrosis Tumoral, llamada P55 y P75, con estructura
anloga a la protena fas, a la molcula CD40 y al receptor
para el Factor de Crecimiento Nervioso.
El quinto agrupa a los receptores de las Quimoquinas, el
cual se describe como una protena transmembrana que
cuenta con siete hlices alfa en la doble capa lipdica de las
membranas.
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Algunos receptores para citokinas funcionan en complejos
y consisten en dos o ms cadenas polipeptdicas
transmembrana, por ejemplo el receptor de alta afinidad
para la Interleuquina 2 contiene tres cadenas separadas
, y , dos de ellas y contienen secuencias
WSxWS, el receptor para IL-2 - une a la IL-2 y media la
seal de transduccin, la cadena sirve para incrementar
la afinidad hacia su ligando no participa en la traduccin de
la seal, la cadena se asocia a receptores de otras
citokinas como la IL-4 y la 7. (Fig. 2)
Figura 2
Transduccin de la seal:
La mayora de las acciones de una citokina dependen de
una transcripcin previa de los genes, la cual es mediada
por factores de transcripcin, los cuales son diversos y no
estn completamente definidos.
Interferones: Se conoce que causan la activacin de
receptores asociados a protenas TirosinoKinasas. (Fig. 3)
Figura 3
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Factor de Necrosis Tumoral e Il-1: Ambas tienen la
habilidad para causar la rpida translocacin de un
complejo (P50-P65) desde el citoplasma hacia el ncleo
donde se une a una secuencia regulatoria especfica en los
promotores para la sntesis de la citokina.
Quimoquinas: Se unen al receptor del tipo de las siete
hlices transmembranas, la unin del ligando cataliza el
cambio de Guanosin TriFosfato(GTP) a Guanosin Di Fosfato
(GDP) unido a la subunidad alfa (G- ) del heterodmero
(GTP-bp). Cuando GTP se une, disocia al heterotrmero en
(G- ) y (G- ), las diferentes isoformas de (G -GTP) son
capaces de activarse por diferentes receptores y actuar
sobre varias enzimas. Por ejemplo: Adenil ciclasa y las
formas libres de G y G son capaces de activar otras
enzimas.
Factores de crecimiento hematopoytico:
Actan a travs de los receptores que contienen
secuencias WSxWS y las seales de transduccin asociadas
de la misma forma que ocurre la activacin del linfocito a
travs de su receptor.
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Funciones de las Citokinas:
No se explicar las funciones de todas las citokinas de
cada grupo ya que algunas dada su importancia sern
tratadas en captulos independientes.
Citokinas que median la inmunidad natural.
Interferones: revisten gran importancia, el Interfern tipo
I est integrado por un grupo de 20 polipptidos
estructuralmente diferentes codificados por genes
independientes, de ellas el Interfern , denominado
tambin Interfern leucocitario, la mayor fuente de
produccin son los fagocitos mononucleares.
El segundo grupo serolgico de interferones tipo I
consiste en un producto nico llamado Interfern , se
produce en los fibroblastos aunque existen otras clulas
que pueden secretarlo. La seal principal que desencadena
la sntesis de ambos es la infeccin viral. Se sabe que ante
respuestas inmunes a determinados antgenos, se pueden
secretar tambin, dado a la similitud estructural entre los
receptores de interferones, una respuesta de este tipo
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puede inducir consecuencias similares a los efectos del
Interfern tipo II o Interfern .
Funciones biolgicas:
1. Inhibe la replicacin viral, posee efecto paracrino ya que
la clula infectada lo secreta para proteger a las que no
han sido infectadas.
2. Funcin antiproliferativa. debido a la induccin de la
misma enzima que inhibe la replicacin viral (2-5
oligoadenilato sintetasa) y de otra enzima involucrada en
la sntesis de los aminocidos esenciales como triptfano,
el IFN acta de manera parcialmente diferente como
un inhibidor fisiolgico del crecimiento normal de la
clula.
3. Incrementa la actividad ltica de las clulas asesinas
naturales, de esta manera incrementa la lsis de las
clulas infectadas por virus.
4. Modula la expresin de molculas del sistema mayor de
histocompatibilidad MHC. Incrementa la expresin de
molculas de clase I y deprime la expresin de las
molculas de clase II, de esta manera aumenta la
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fuente local de IL-1 en ausencia de infiltrado
inflamatorio.
La actividad biolgica de esta citokina se lleva a cabo por
dos polipptidos IL-1 y , que son productos de genes
diferentes y comparten un 30% de homologa. Su actividad
es semejante a la que realiza el FNT pero depende de la
cantidad de citokina segregada. A bajas concentraciones el
principal efecto biolgico es la inflamacin local actuando
sobre los fagocitos mononucleares y las clulas endoteliales
e induciendo la sntesis de IL-6, aumenta la expresin de
molculas de adhesin que median la adhesin de
leucocitos como el Polimorfo Nuclear Neutrfilo (PMN),
aumenta la probabilidad de coagulacin intravascular
diseminada y aumenta la sntesis de quimoquinas por
ambas clulas, favoreciendo el reclutamiento celular.
Las altas concentraciones tienen un efecto endocrino, la
accin sistmica de la IL-1 y el FNT se fundamenta en la
habilidad de causar fiebre, inducir la sntesis de protenas
de fase aguda en el Hgado e iniciar la emaciacin o
caquetsia. Los efectos sinrgicos de la IL-1 y el FNT son un
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ejemplo evidente de la redundancia entro los efectos de las
citokinas, no obstante entre ambas citokinas existen
importantes diferencias:
2. La IL-1 no produce dao celular aunque es secretada en
respuesta al LPS, potencia el dao causado por el FNT. A
altas concentraciones la IL-1 no es letal.
3. La IL-1 no puede reemplazar al FNT en cuanto a
propiedades inflamatorias y procoagulante, no causa
necrosis hemorrgica de tumores ni reaccin de
Schwarztman.
4. No tiene la habilidad del FNT para inducir la expresin de
molculas del Sistema Mayor de Histocompatibilidad.
5. Potencia la supresin de la accin de los Factores
Estimuladores de Colonias sobre la mdula sea.
6. Cuenta con un Inhibidor natural o fisiolgico. El receptor
antagonista de IL-1 (IL-1 Ra)
Interleuquina 6:
Es secretada por los fagocitos mononucleares, clulas
endoteliales, fibroblastos, y otras clulas en respuesta a la
IL-1, se detecta en la circulacin posterior a la agresin por
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Gram negativos, no causa trombosis vascular como la que
se ve en las respuestas al LPS o al FNT, las acciones
fundamentales las ejerce sobre las clulas hepticas y
sobre los linfocitos B. Causa aumento de la sntesis de
protenas de fase aguda en el hepatocito como el
fibringeno, protenas de la cascada del complemento etc.
La IL-6 es un factor de activacin y crecimiento de clulas
B y clulas plasmticas malignas como el plasmocitoma y
mieloma. Esta citokina acta como coestimulador de las
clulas T y granulocitos, as como del crecimiento de clulas
hematopoyticas.
Quimoquinas:
Un descubrimiento reciente en el campo de las citokinas,
son molculas de 8-10 Kilodaltons (Kd) de peso molecular
con un alto por ciento de homologa, comparten tambin la
habilidad de estimular el movimiento de los leucocitos a
favor de un gradiente de sustancia quimiotcticas
(Quimiotxis). Algunos autores las subdividen en tres
subfamilias basndose en la expresin en las molculas de
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residuos de cistena en la porcin aminoterminal, el
miembro ms relevante es la IL-8.
Citokinas que regulan la activacin, el crecimiento y
diferenciacin de los linfocitos.
La mayora de las citokinas que regulan todas estas
funciones en el linfocito T son secretadas precisamente por
el propio linfocito T antgeno especfico CD4 positivo esta
clula promueve la cooperacin de las respuestas Celular y
Humoral.
IL-2: Se le llam factor de crecimiento de clulas T
originalmente, es la principal citokina responsable de la
progresin del linfocito T del estado de reposo a la fase de
activacin, es producida en gran cuanta por los linfocitos T
CD8 positivos y ejerce funciones autocrinas sobre tipos de
linfocitos T, puede tener accin paracrina como factor de
crecimiento, no tiene efecto endocrino ya que no circula
durante la respuesta inmune.
Sus principales acciones son las que siguen:
1. Es el mayor factor de crecimiento para el linfocito T y la
magnitud de IL-2 secretada es determinante en la
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respuesta inmunolgica T dependiente. El fallo en la
sntesis de IL-2 puede causar anergia en linfocitos T
antgeno especficos.
2. Estimula el crecimiento de las clulas asesinas naturales
y estimula su funcin citoltica, activando su funcin de
lisis y convirtindolos en Linfocitos Activados para Matar
(LAK). La IL-2 sinergiza con otras citokinas como la IL-12
y el IFN .
3. Acta sobre los linfocitos B provocando estimulacin del
crecimiento y aumento de la sntesis de anticuerpos.
IL-4: Se identific inicialmente como una citokina
derivada de las clulas T cooperadoras que estimula la
proliferacin del linfocito B, causa incremento de la
expresin de molculas de clase II sobre el linfocito B y
juega un papel importante en la regulacin de las
reacciones alrgicas. La secrecin de IL-4 por los Linfocitos
T CD4 positivos es uno de los criterio para clasificar al
linfocito en T cooperador tipo I en el espectro de la
respuesta inmune.
Acciones principales:
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1. Es requerida para la produccin de IgE, siendo la
principal citokina que estimula el cambio de isotipo para
la produccin de este anticuerpo, estimula de esta
manera los mecanismos de hipersensibilidad inmediata
(reacciones alrgicas) y los mecanismos de defensa
contra parsitos del tipo de los Helmintos.
2. La IL-4 inhibe la activacin del macrfago y bloquea la
mayora de los efectos activadores que sobre ellos tiene
el Interfern como son, la produccin de IL-1, de xido
ntrico, prostaglandinas. Estos efectos son compartidos
con la IL-10.
3. Es un factor de crecimiento y diferenciacin del linfocito
T cooperador tipo II, es un factor autocrino para la
diferenciacin de este linfocito. Animales carentes del
gen para esta citokina, muestran deficiencias en el
desarrollo y mantenimiento de la respuesta T cooperador
II y son susceptibles a infecciones por Helmintos.
4. La IL-4 estimula la expresin de molculas de adhesin
como VCAM-1 sobre las clulas endoteliales favoreciendo
la unin de linfocitos, macrfagos y especialmente
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eosinfilos. Estimula la secrecin de quimoquinas que
actan especficamente sobre el eosinfilo, dando como
resultado que a altas concentraciones se induzca un
infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos.
5. Es un factor de crecimiento de los mastocitos que
sinergiza en esta funcin con la IL-3.
Citokinas que regulan la Inflamacin Inmune:
Este grupo de citokinas se deriva de los linfocitos T CD4 y
CD8 y activan funciones en clulas efectoras no especficas,
juegan un papel en la fase efectora de la respuesta inmune.
IFN : Se le llama Interfern tipo II, es producido por los
T cooperadores en estado (0) de reposo, por el T
cooperador tipo I, por el T CD8 positivo y por Asesinas
Naturales, la transcripcin se inicia por estmulo antignico
y como respuesta a la IIL-2 y 12. Su poder antiviral y anti
proliferativo es compartido con los Interferones tipo I. Su
poder Inmunomodulador es privativo de ah su apelativo
como inmunomodulador.
Funciones fundamentales:
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1. Potente activador de fagocitos mononucleares, induce
sntesis directa de las enzimas que median el estallido
respiratorio, activando al macrfago para que cumpla sus
funciones microbicidas: Junto con otras seales
secundarias como el LPS y el FNT puede inducir al
macrfago para que elimine clulas tumorales, el IFN
es el principal activador del macrfago.
2. Incrementa la expresin de molculas del Sistema Mayor
de Histocompatibilidad, en contraste con el IFN tipo I
causa aumento de la expresin de molculas de la clase
II en una amplia variedad de clulas, de esta manera el
promueve la amplificacin de la respuesta inmune en la
fase de reconocimiento.
3. Acta sobre el linfocito T y B de manera directa para
promover su diferenciacin, a los linfocitos T CD4
positivos los lleva a T cooperadores Tipo I e inhibe a su
vez la diferenciacin del Tipo II, se requiere en la
maduracin del T CD8 positivo. Sobre los linfocitos B
acta promoviendo el cambio de isotipo para la sntesis
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de anticuerpos de la clase IgG2a e IgG3, inhibe el cambio
para IgG1 e IgE.
4. Activa al PMN para el estallido respiratorio.
5. Estimula la actividad de las clulas asesinas naturales.
6. Es un activador de las clulas endoteliales, promueve la
adhesin del linfocito T CD4 positivo y le provee de
ciertas alteraciones morfopatolgicas que facilitan la
extravasacin, potencia la accin del FNT sobre el
endotelio.
IL-10: Es producida por el linfocito T cooperador tipo II,
por linfocitos B activados, por macrfagos activados y tipos
celulares no linfocticos como los queratinocitos.
Funciones:
1. Inhibe la sntesis IL-1, FNT, Quimoquinas, IL-12 por los
macrfagos.
2. Inhibe la funcin accesoria del macrfago, posterior a la
activacin por las clulas T.
3. Reduce la expresin de molculas de clase II y molculas
coestimuladoras B7, de esta manera inhibe la activacin
del linfocito T en el proceso inflamatorio.
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4. Estimula al linfocito B y promueve el cambio de isotipo a
IgG4.
IL-12: Producida por muchos tipos celulares como
linfocitos T, B, clulas asesinas, monocitos. Es un
importante regulador de la respuesta inmune
Funciones:
1. El estimulador ms potente de las clulas asesinas,
muestra fuerte sinergsmo con la IL-2.
2. Estimula la diferenciacin del linfocito T CD4 positivo a T
cooperador tipo I, actuando de manera antagnica a la
IL-4 e IL-10.
IL-5: Es producida por linfocitos y mastocitos activados,
su accin fundamental es estimular el crecimiento y
diferenciacin de los eosinfilos activndolos para que
eliminen parsitos del tipo de los helmintos. Su actividad
se complementa con la de la IL-4 ya que estimula el cambio
de isotipo a IgE y ayuda al reclutamiento de eosinfilos
contribuyendo a una respuesta humoral, mediada por
reacciones alrgicas. Adems de manera sinrgica con la
IL-2 y la 4 estimula la sntesis de IgA.
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Citokinas en las sepsis.
Lo microorganismos o sus toxinas en la circulacin
manifiestan gran variedad de sntomas conocidos
colectivamente como Sndrome de Respuesta Inflamatoria
Sistmica (SRIS), la sepsis, el choque sptico el distrs
respiratorio del adulto, el fallo multirganos y la
coagulacin intravascular diseminada son todas las
manifestaciones de esta sndrome. Citokinas inflamatorias
estn involucradas en la patogenia del mismo, se ha
encontrado concentraciones anormalmente altas de FNT ,
IL-1 , IL-6, e IL-8. Pero los niveles altos de cada citokina
en las sepsis no aportan por si solo argumentos de peso
para entender la relacin causa efecto entre los eventos
implicados en el desarrollo del sndrome. Se ha trabajado
en el campo experimental con modelos lo cual ha sido
crucial para llegar a este conocimiento (cultivo de clulas in
vitro, modelos animales y voluntario)
1. Los modelos in vitro se han empleado para identificar
las clulas que producen las citoquinas.
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2. Los modelos animales y voluntarios para estudiar las
caractersticas clnicas del efecto de la citokina.
Mediante un modelo representativo en animales se
observ que posterior a la inyeccin de LPS (que provoca
los cambios pato fisiolgicos como la bacteria viva), se
produjo aumento en los niveles de IL-1 , FNT a los 15-
30 minutos de la inyeccin, posteriormente apareci un
incremento de la IL-6 e IL-8, las cuales alcanzaron su valor
pico a las 4-8 horas de la inoculacin de LPS, lo cual
muestra que hay relacin directa entre la presencia de
infeccin sistmica, toxemia bacteriana, niveles elevados en
plasma de citokinas inflamatorias y (SRIS). Pero no hay
relacin causa efecto. (Fig. 4)
Figura 4
La IL-1 Ra (Receptor antagonista), se secreta
sucesivamente por las propias clulas que liberan IL-1 y
acta presumiblemente como su control negativo ya que
compite con ella por los sitios de unin, la IL-1 Ra se ha
utilizado en estos modelos para lograr la atenuacin de los
efectos de la sepsis.
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El FNT juega el papel protagnico en el desarrollo de
todos los eventos del Choque sptico y la caquexia. Sus
efectos son controlados por el FNT Rs (Receptor soluble)
Este es el ejemplo mejor conocido en el cual las citokinas
se ven implicadas en desarreglos metablicos y
hemodinmicos. (Fig. 5)
Figura 5
Las complicaciones del choque sptico son mltiples:
Hipotensin, Fallo multirganos, Compromiso Respiratorio,
Edema Pulmonar, Necrosis Tubular Renal Aguda,
Hemorragia Gastrointestinal Aguda e isquemia,
Coagulopata Intravascular Diseminada, Dao Tisular Difuso
y Necrosis. Estas condiciones continan empeorando an
bajo tratamiento de la infeccin original, a pesar de los
avances en los antibiticos y en los cuidados intensivos, la
mortalidad por Choque Sptico oscila entre 20-90%, en
dependencia de la edad, asociacin con otras
enfermedades, presencia de distrs respiratorio del adulto
etc.
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Aunque el FNT no es la nica citokina implicada el
Choque Sptico, la respuesta biolgica es iniciada por ella y
se caracteriza por:
Accin General:
Fiebre.
Anorexia.
Hipercatabolismo.
Accin cardiovascular:
Choque letal y dao tisular.
Disminucin de la contractilidad cardiaca.
Disminucin del flujo capilar.
Coagulacin intravascular diseminada.
Accin pulmonar:
Fallo respiratorio.
Sndrome de distrs respiratorio del adulto.
Edema pulmonar.
Marginacin de leucocitos.
Accin sobre el mesenterio:
Hemorragia e isquemias gastrointestinal.
Disminucin de la motilidad gstrica y de la absorcin.
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Fallo renal agudo.
Cambios en los cidos grasos hepticos.
Accin sobre el metabolismo:
Hiperglicemia seguida de hipoglicemia.
Acidosis lctea.
Hiperaminoacidemia
Mediadores Secundarios inducidos por FNT
Citokinas: IL-1, IL-6, IL-8, Factor de Crecimiento
Nervioso, Factor de Crecimiento derivado de Plaqueta y
Factor de Crecimiento Transformante .
Hormonas: Epinefrina, Norepinefrina, Glucagn, ACTH y
Cortisol.
Eicosanoides: Factor Activador de Plaqueta, Leucotrienos
y Prostaglandinas.
Otros: Reactivos Intermediarios del Oxgeno, Protenas
del Choque, Antgenos de Activacin del Endotelio,
Protenas de Fase Aguda y Oxido Ntrico.
El FNT es el mediador ms temprano de la inflamacin.
Una dosis de 2-4 nanogramos/Kg. de LPS en infusin
endovenosa a voluntarios sanos provoc niveles elevados
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de FNT en circulacin a los 60-90 minutos, el hgado es el
rea ms importante de la sntesis, tambin pudieron ser
detectados niveles de IL-6 e IL-8. Estudios de estas
citokinas en muestras de pacientes infectados con
meningococo revel el patrn siguiente: FNT , IL-1, IL-6,
IL-8. La IL-1 y el FNT fueron detectados en niveles ms
elevados y con un alto grado de asociacin con la muerte lo
que explica que la combinacin FNT , IL-1 parece ser
significante en el incremento del potencial txico de ambas
citokinas.
Cintica de las Citokinas en plasma de pacientes en
Choque
En la mayora de los pacientes estudiados los mximos
niveles de FNT se alcanzaron bajo la administracin de
pequeas dosis, la vida media promedio calculada fue de
70 minutos, desaparece de la circulacin entre 3 y 5 horas.
La IL-6 y la IL-8 se eliminan de la circulacin alrededor de
los 100 minutos pero pueden ser detectadas en sangre
hasta las 6 horas debido a su alto nivel inicial.
Cuadro No. 5
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Deteccin de citokinas en enfermedades infecciosas:
Cuadro No. 6
Estrategias Teraputica anti-Citokinas:
El conocimiento a profundidad de los efectos de cada una
de las citokinas es de vital importancia ya que la estrategia
para el uso teraputico exitoso de las mismas descansa
precisamente en su manipulacin como estimulante o como
supresor de una respuesta determinada
(Inmunomodulacin).
En primer lugar la modulacin de las respuesta inmune se
lleva a cabo por el propio agente que la origina. Dos
respuestas se hayan contrapuesta y una debe predominar
sobre la otra. El linfocito T cooperador es el encargado de
secretar los mediadores (citokinas) que determinarn el
tipo de respuesta (Celular o Humoral). El linfocito T
cooperador que ha sido educado en Timo pasan a sangre
perifrica como CD 4 positivo y CD 8 negativo productor de
IL-2, en dependencia de: tipo de antgeno, dosis, va de
entrada, medio ambiente, presencia de molculas
coestimuladoras (B7-1 B7-2), tiempo de exposicin al
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antgeno (agudo o crnico); este se transformar en T
cooperador tipo I productor de IL-2, IFN , FNT, IL-2 las
cuales instauran una respuesta celular con actividad de
polimorfos nucleares neutrfilos, clulas asesinas,
citotxicas, en este cuadro predomina el dao por
hipersensibilidad retardada tipo 4 y mediadores como
prostaglandinas y leucotrienos.
Por otro lado la respuesta T cooperadora tipo II se
caracteriza por sntesis de IL-3, 4, 5, 6, 9,10, 13, 14, 15.Se
instaura una respuesta humoral con predominio de
anticuerpos, actividad de mastocitos, eosinfilos, basfilos,
presencia de inmunocomplejos y actividad citotxica
dependiente de anticuerpos.
Las propias citokinas controlan el equilibrio de las
respuestas ya que el IFN y la IL-12 se oponen a los
efectos de la IL-4 e IL-10.(Fig. 6) (Fig. 7)
Figura 6
Figura 7
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La primera estrategia de la teraputica anti citokinas es
precisamente modulando las respuestas T cooperador I y
II.
Otra va de modular las respuesta inmune es actuando
sobre los receptores de las citokinas.
a) Bloqueo del receptor con anticuerpos monoclonales y
policlonales. (Fig. 8)
Figura 8
b) Induccin de receptores solubles o antagonistas.
(Fig. 5)
c) Propiciando la formacin de complejos citokina-
anticuerpo monoclonal o policlonal y citokina-
receptor soluble.
Debemos sealar que hasta la fecha la mayora de las
estrategias se hallan en fase experimental, por ejemplo:
Anticuerpos contra FNT tienen efectos protectores en
pacientes con sepsis por gramnegativos.
Las forma soluble del receptor de FNT une al FNT libre
y lo inactiva, el uso de estos receptores solubles en
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modelos experimentales han demostrado que pueden
definir los efectos del colapso hemodinmico.
Otro de los receptores solubles investigados ha sido el de
IL-1. Es expresado por las mismas clulas que secretan IL-
1 presumiblemente acta como mecanismo de control
negativo o antagonista que compite adems con la IL-1
por sus sitios de unin (IL-1 Ra) ha sido probada con xito
en modelos de sepsis experimentales. Con base en estos
estudios ya se ha probado en humanos con resultados
preliminares.
Se conocen en la actualidad receptores solubles para:
IL-1, 2, 4,5,6,7,8,9, Factores Estimulantes de Colonias
de Granulocitos, Macrfagos, y de Granulocitos y
Macrfagos, Factor de Necrosis Tumoral, Interfern ,
Factor de crecimiento Nervioso, Factor de Crecimiento
Epidrmico, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas,
Factor de Crecimiento Transformante, Eritropoyetina y
otros.
Los receptores solubles se generan en virtud de dos
mecanismos genticos.
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1. Por empalme alternativo del ARN mensajero.
2. Por rotura proteoltica de dominio extracelular.
En el caso del receptor soluble de IL-6 se evidenci que
ocurre por los dos mecanismos.
Hasta el presente la funcin in vitro de los receptores
solubles, debido a su capacidad para unirse a las citokinas
en solucin es interpretada de la siguiente forma:
1. Una posibilidad puede ser que funcionen como
transportadores de dichas protenas, protegindolas de
la protelisis y comportndose como reservorios de
factores activos o potencialmente activos.
2. Como agentes inhibitorios como el antagonista de IL-4.
3. Activando vas de transduccin de seales como de ha
demostrado en el receptor antagonista de la IL-6 y
Factor Neurotrfilo Ciliar.
4. Modulando la actividad de una Citokina como se ha
demostrado en el caso del Receptor soluble de IL-1 tipo
II.
Existen otras sustancias de las cuales se ha demostrado
capacidad para modular los efectos de la respuesta
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inmune, que ha permitido tenerlas presentes en el arsenal
teraputico anti citokinas, un ejemplo de ellas es la L.
Carnitina y sus semejantes, la cual es capaz de regular el
flujo energtico a travs de las membranas celulares e
induce proliferacin de los linfocitos. Se ha empleado con
xito en el tratamiento del Choque sptico producido por
gram negativos, donde se ha constatado que la prdida en
orina es directamente proporcional a la magnitud del dao.
El suplemento con L. Carnitina inhibe la cascada de
eventos del Choque.
1. Regulando la toxicidad de las endotoxinas del LPS.
2. Modulando negativamente la produccin de FNT.
3. Protegiendo el endotelio de los cambios en la
permeabilidad provocados por la accin del FNT y la IL-
1.
Se ha visto disminucin de los niveles sricos de FNT ,
IL-1 IL-6 y aceleracin en el recobrado de los pacientes
tratados.
La formacin de complejos Citokina-Anticuerpo
monoclonal o policlonal o Citokina Receptor soluble es
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otro recurso teraputico que provoca bloqueo de la
interaccin de la citokina con su receptor celular, se ha
empleado en tratamientos de infecciones agudas, sepsis y
tumores dependientes de citokinas. Los efectos del FNT
han sido prevenidos mediante esta va. Se han tratado
pacientes portadores de Mieloma, Artritis reumatoidea,
Linfomas B, Sarcoma de Kaposi, Cncer renal, mediante
complejos IL-6- Anti IL-6. (Fig. 8)
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-
8/14/2019 10 Citokinas
37/42
Citokinas
Bibliografa:
1. Abbas A., et al. Cellular and Molecular Immunology. 2ed.
N.E Sauders Company, USA; 1994: 239-260.
2. R&D Systems. Cytokine Catalog. Minneapolis. USA;
1996:16-31.
3. R&D Systems. Cytikine Catalog. Minneapolis. USA;
1995: 1-199.
4. R&D Systems. Cytokine Catalog. Minneapolis . USA;
1994:1-160.
5. R&D Systems. Cytokine release from human leucocytes
(your source from cytokine and related reagent).
Minneapolis. USA; 1994. (Poster).
6. R&D Systems. Erythropoietin. Minneapolis. USA,
SOYINK;1993.(Poster).
7. R&D Systems. Cytokines and Human Tumors.
Minneapolis. USA, SOYINK; 1996.(Poster)
8. James B. P. Uses and interpretation of test in clinical
immunology. 8ed. USA. Specialty Lab, Inc; 1992:54.
102
-
8/14/2019 10 Citokinas
38/42
Citokinas
9. Cytokine Bulletin. Ischemia-Reperfusion Injury.
Minneapolis. USA. SOYINK; 1996(Spring):2-4.
10. Cytokine Bulletin. Il-17 is produced by T-Cells its
receptor is widspread. Minneapolis USA SOYINK;
1996(Spring):1.
11. Cytokine Bulletin. Cytokines in Sepsis. Minneapolis.
USA. SOYINK; 1994(Winter):5-8.
12. Cytokine Bulletin. Control TH1-TH2 Development. (The
role of coestimulatory molecules). Minneapolis. USA.
SOYINK; 1995(Summer):1-3.
13. Cytokine Bulletin. The name IL-8 has been proposed for
IFN - inducing factor. Minneapolis. USA. SOYINK; 1996
(Summer) :6.
14. Cytokine Bulletin. Platelet derived endothelial cell
growth factor(Is it an angiogenic factor? An enzyme? Or
a both?. Mineapolis. USA. SOYINK; 1994(Spring):5-8.
15. Cytokine Bulletin. Cytokine Receptor Complexes.
Minneapolis. USA SOYINK; 1994 (Fall) :5-9.
103
-
8/14/2019 10 Citokinas
39/42
Citokinas
16. Cytokine Bulletin. Linphotactin: A linphocyte specific
chemokine. Minneapolis, USA. SOYINK; 1995 (spring):1
and 9.
17. Cytokine Bulletin. The Jack-Stat Mechanism of signal
transduction. Minneapolis. USA. SOYINK;
1995(Spring):5-9.
18. Famularo G, Simone DC. A new era for Carnitin.
Immunology Today 1995;16(5):211.
19. Klein B, Brailly H. Cytrokine Binding Proteins:
Stimulating-Antagonists. Immunology Today
1995;16(5):216-219.
20. Yashwant M, Robert F, Roland R, Jan G. Clinical
significance of IgG Fc receptors and Fc R-derived
immunotherapies. Immunology Today 1997;18(3):127-
135.
21. Current Literature. Chemokine-directed migration of B
Cells. Immunology Today 1997;18(3):99.
22. Endo S, Inada K, Kasai T. Level of soluble adhesion
molecules and cytokine in patients with septic multiple
organ failure. J Inflam 1995-96;46(4):212-9.
104
-
8/14/2019 10 Citokinas
40/42
Citokinas
23. Endo S, Inada K, Sato N, Kawamura T. Cytokine in
surgical stress. Nippon-geka-gakkai-sasshi.
1996;97(9):708-15.
24. Roitt I, Brostoff J. Inmunologia. 3ed. Barcelona. Espaa;
1994:7.8-13.1.
25. Stites D, Abbas T. Inmunologia Bsica y Clnica. (El
Manual Moderno). 7ed. Mxico, 1993: 85-108.
26. William C, Gause M, Halvorson P. The function of
costimulatory molecules and development of IL-4
Producing T cells. Immunology Today. 1997;18(3):115-
119.
27. De Waal R. Interleukin 10. Curren opinion in
immunology. 1992;(4):314-320.
28. Tracey K. FNT and other cytokines in the methabolism
of septic shock and cachexia. Clin Nutrition 1992;(11):1-
11.
29. Petter B, Peter K. Bacteria, cells and disseminated
intravascular coagulation in man in: pathogenesis
diagnosis and therapy of Disseminated intravascular
fibrin formation. Elsevier Sci Pub 1993;(11):11-18.
105
-
8/14/2019 10 Citokinas
41/42
Citokinas
30. Brandntzaey P, Haltensen A, Kierolf P, Espevik T,
Waage A. Molecular mechanism in the
compartmentalized inflamatory response presenting as
meningococcal (meningitis or septic shock). Micreobio
Pathogen 1992;13:423-431.
31. Dinarello CA. Proinflamatory cytokines. Chest 2000;
118(2):503-08
32. Hutchkiss RS. Cytokine blockade in sepsis. Are two
better than one? Crit Care Med 2001;29(3):671-72.
33. Oppal SM, De Palo VA. Anti-inflamatory cytokines. Chest
2000;117(4):1162-72
34. Leonard WJ and Lin JX. Cytokine receptor signaling
pathway. J Allergy Clin Immunology 2000;105(5):877-
88
35. Finkelman FD and Urban JF. The other side of the
point : The protective role of the TH2 cytokines. J Allergy
Clin Immunol 2001;107(5):772-780
36. Dinarello CA. Proinflamatory cytokines. Chest
2000;118(2):503-08
106
-
8/14/2019 10 Citokinas
42/42
Citokinas
37. Oberholzer A, Overholzer C, Moldawer LL. Cytokine
signaling-regulation of the immune response in normal
and critically ill state. Crit Care Med 2000;28(4)Suppl.:
N3-12
38. Van der Poll T, Van Deventer SJ. Cytokines and
anticytokines in the patognesis of sepsis. Infect Dis Clin
North Am 1999;13(2):413-26
107
top related