10 citokinas

8/14/2019 10 Citokinas

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Citokinas

CITOKINAS

Dr. Vicente J Fernndez Moreno

Los efectores de las fases de inmunidad natural y

especfica son hormonas proteicas llamadas citokinas, en

dependencia del tipo celular que las secreta se les ha

llamado de diferentes formas. Monoquinas por los

monocitos de la inmunidad natural, Linfoquinas por los

linfocitos T activados, Factores Estimulantes producidos por

linfocitos y monocitos, Interleuquinas a las secretadas por

los leucocitos.

Las citokinas han sido descubiertas a partir de

investigacin de las enfermedades infecciosas y de las

respuestas inmunes antgeno especficas. Los primeros

estudios comenzaron en los aos 50-70 del siglo XX, siendo

la primera etapa una amplia descripcin de numerosos

factores producidos por clulas que mediaban importantes

funciones en los bioensayos particulares, por ejemplo:

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interferones, pirgenos productores de fiebre y factores

activadores del macrfago.

La etapa de los 70 se caracteriz por la purificacin

parcial de muchas citokinas individuales, se conoci que

efectos estudiados por diferentes investigadores eran

provocados por la misma molcula, por ejemplo el

Interfern y la interleukina-1.

La edad de oro de las citokinas ha sido la dcada de los

80 que se ha caracterizado por el clonaje molecular y la

expresin de molculas de citokinas individuales, as como

la sntesis de anticuerpos monoclonales (AcMo) especficos

neutralizadores, este perodo fue ms que la culminacin

de los estudios porque nuevas citokinas salieron a la luz y

se complet la informacin acerca del origen, y las

propiedades biolgicas de cada una de ellas. Se contina

investigando en los 90, los efectos particulares de cada

citokina in vitro, para poder descifrar la respuesta real in

vivo, con vistas a utilizar cada citokina y sus antagonistas

obtenidos por mtodos recombinantes y de biologa

molecular, en ensayos teraputicos en humanos.

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Las citokinas son pptidos o glicoprotenas sintetizadas o

secretadas por un grupo celular especfico, que cuentan

con un peso molecular entre 6000 y 60 000 Daltons (D),

son compuestos en extremo potentes que actan a

concentraciones desde 10-10 a 10-15 moles por litros para

estimular funciones en las clulas blanco despus de una

interaccin especfica ligando receptor.

Caractersticas generales de las citokinas

1. Son producidas durante la fase efectora de la respuesta

inmune natural especfica, funcionan mediando y

regulando las respuestas inflamatorias: por ejemplo

productos microbianos como el Lipopolisacrido (LPS),

estimulan de manera directa a los macrfagos y

monocitos para que produzcan citokinas, en contraste

citokinas derivadas del linfocito T son liberadas en

respuestas primarias al reconocimiento de antgenos

extraos. Aunque esta distincin no es absoluta ya que

citokinas producidas por un tipo celular suelen regular la

sntesis de las citokinas producidas por otras clulas.

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2. No existen molculas preformadas, su sntesis es iniciada

por la transcripcin de nuevos genes. Esta transcripcin

es mediada por ARN codificante inestable. Muchas

citokinas son tradicionalmente controladas por

mecanismos postranscripcionales. Una vez que se

sintetiza es inmediatamente secretada.

3. Muchas citokinas individuales son producidas por tipos

celulares diversos. Para enfatizar que el origen de estas

molculas es usualmente una caracterstica

indistinguible, se ha adoptado pues el nombre colectivo

de citokinas.

4. Las citokinas pueden actuar sobre diversos tipos

celulares. Esta propiedad es llamada efecto pleiotrpico.

5. Las citokinas tienen mltiples efectos sobre un mismo

tipo celular. Muchos efectos pueden ocurrir de manera

simultnea mientras que otros pueden hacerlo en

diferentes tiempos (minutos, horas, das).

6. El efecto de las citokinas suele ser (redundante), quiere

decir que muchas funciones atribuidas originalmente a

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una citokina se ha demostrado que son compartidas por

otras citokinas.

7. Algunas citokinas influencian la sntesis de otras

citokinas. La activacin en cascada en la cual la segunda

y la tercera citokina pueden mediar efectos de una

primera citokina. Esta habilidad de una citokina para

estimular o suprimir la produccin de otras pueden

proveer de un importante mecanismo regulatorio de la

respuesta inmune e inflamatoria.

8. Las citokinas pueden influenciar la accin de otras

citokinas. Dos citokinas pueden interactuar de manera

antagnica entre s o provocar efectos aditivos.

9. Las citokinas como toda hormona polipeptdica inicia su

accin mediante la unin de un receptor especfico en la

superficie celular, de aqu se desprenden tres efectos:

autocrinos, paracrinos y endocrinos. Los receptores para

citokinas presentan una muy alta afinidad por sus

ligandos, tienen una constante de disociacin (Kd) en el

orden de 1010 a 10-12 M en comparacin con la Kd de 10-

7

a 10

-11

del complejo mayor de histocompatibilidad

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(MHC), como consecuencia se necesitan pequeas

cantidades de citokinas para mediar los efectos

biolgicos.

10. La expresin de muchos receptores de citokinas est

regulada por seales especficas. Esta seal puede ser

otra citokina o tal vez la misma citokina que unida a su

receptor permite una aplicacin positiva o un efecto

negativo.

11. La mayora de las respuestas celulares a la accin de

las citokinas requiere un ARN mensajero y sntesis

proteica, el mecanismo mediante el cual las citokinas se

unen a su receptor de superficie estimula la transcripcin

y no est completamente dilucidado.

12. Para muchos grupos celulares las citokinas actan

como reguladores de la divisin celular o como factores

de crecimiento.

Clasificacin de las citokinas.

1. Mediadores de la inmunidad Natural. (Cuadro No. 1)

2. Mediadores de la activacin de los linfocitos,

crecimiento y diferenciacin. (Cuadro No. 2)

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3. Reguladores de la inflamacin inmune. (Cuadro 3)

4. Citokinas que estimulan la hematopoysis. (Cuadro 4)

Clasificacin de los receptores para las citokinas.

La funcin de los receptores es convertir una seal

extracelular en un estmulo intracelular como sucede en la

activacin enzimtica. Todos los receptores para citokinas

conocidos son protenas transmembrana en las que el

dominio extracelular tiene la funcin de detectar la seal

extracelular.

Se han agrupado en 5 familias basadas en la presencia de

secuencias homlogas o dominios conservados. (Fig. 1)

Figura 1

La primera familia agrupa a los receptores que contienen

los dominios de tipo inmunoglobulnicos, por ejemplo el

receptor tipo I y II de la Interleuquina 1, este dominio es

comn a receptores de Factor de Crecimiento y

Diferenciacin de Plaquetas, de Fibroblastos y de otros

Factores Estimulantes de Colonias. El segundo motivo

caracterizado en los receptores de las citokinas involucra a

una secuencia extracelular conservada de 5 residuos de

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aminocidos (triptfano-serina-X-triptfano-serina) Escrito

como WSxWS. Esta secuencia se expresa en gran nmero

de receptores de citokinas, todos los receptores que

expresan dicha secuencia, unen citokinas que comparten

cuatro cadenas en alfa hlice por ejemplo: IL-2-3-4-5-6-7-

Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos.

El tercer grupo de receptores incluye a los receptores de

Interferones tipo I y tipo II los cuales contienen una

protena iniciadora de la cascada de la coagulacin o factor

tisular.

La cuarta estructura identificada en los receptores de

citokinas se halla presente en los receptores para Factor

de Necrosis Tumoral, llamada P55 y P75, con estructura

anloga a la protena fas, a la molcula CD40 y al receptor

para el Factor de Crecimiento Nervioso.

El quinto agrupa a los receptores de las Quimoquinas, el

cual se describe como una protena transmembrana que

cuenta con siete hlices alfa en la doble capa lipdica de las

membranas.

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Algunos receptores para citokinas funcionan en complejos

y consisten en dos o ms cadenas polipeptdicas

transmembrana, por ejemplo el receptor de alta afinidad

para la Interleuquina 2 contiene tres cadenas separadas

, y , dos de ellas y contienen secuencias

WSxWS, el receptor para IL-2 - une a la IL-2 y media la

seal de transduccin, la cadena sirve para incrementar

la afinidad hacia su ligando no participa en la traduccin de

la seal, la cadena se asocia a receptores de otras

citokinas como la IL-4 y la 7. (Fig. 2)

Figura 2

Transduccin de la seal:

La mayora de las acciones de una citokina dependen de

una transcripcin previa de los genes, la cual es mediada

por factores de transcripcin, los cuales son diversos y no

estn completamente definidos.

Interferones: Se conoce que causan la activacin de

receptores asociados a protenas TirosinoKinasas. (Fig. 3)

Figura 3

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Factor de Necrosis Tumoral e Il-1: Ambas tienen la

habilidad para causar la rpida translocacin de un

complejo (P50-P65) desde el citoplasma hacia el ncleo

donde se une a una secuencia regulatoria especfica en los

promotores para la sntesis de la citokina.

Quimoquinas: Se unen al receptor del tipo de las siete

hlices transmembranas, la unin del ligando cataliza el

cambio de Guanosin TriFosfato(GTP) a Guanosin Di Fosfato

(GDP) unido a la subunidad alfa (G- ) del heterodmero

(GTP-bp). Cuando GTP se une, disocia al heterotrmero en

(G- ) y (G- ), las diferentes isoformas de (G -GTP) son

capaces de activarse por diferentes receptores y actuar

sobre varias enzimas. Por ejemplo: Adenil ciclasa y las

formas libres de G y G son capaces de activar otras

enzimas.

Factores de crecimiento hematopoytico:

Actan a travs de los receptores que contienen

secuencias WSxWS y las seales de transduccin asociadas

de la misma forma que ocurre la activacin del linfocito a

travs de su receptor.

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Funciones de las Citokinas:

No se explicar las funciones de todas las citokinas de

cada grupo ya que algunas dada su importancia sern

tratadas en captulos independientes.

Citokinas que median la inmunidad natural.

Interferones: revisten gran importancia, el Interfern tipo

I est integrado por un grupo de 20 polipptidos

estructuralmente diferentes codificados por genes

independientes, de ellas el Interfern , denominado

tambin Interfern leucocitario, la mayor fuente de

produccin son los fagocitos mononucleares.

El segundo grupo serolgico de interferones tipo I

consiste en un producto nico llamado Interfern , se

produce en los fibroblastos aunque existen otras clulas

que pueden secretarlo. La seal principal que desencadena

la sntesis de ambos es la infeccin viral. Se sabe que ante

respuestas inmunes a determinados antgenos, se pueden

secretar tambin, dado a la similitud estructural entre los

receptores de interferones, una respuesta de este tipo

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puede inducir consecuencias similares a los efectos del

Interfern tipo II o Interfern .

Funciones biolgicas:

1. Inhibe la replicacin viral, posee efecto paracrino ya que

la clula infectada lo secreta para proteger a las que no

han sido infectadas.

2. Funcin antiproliferativa. debido a la induccin de la

misma enzima que inhibe la replicacin viral (2-5

oligoadenilato sintetasa) y de otra enzima involucrada en

la sntesis de los aminocidos esenciales como triptfano,

el IFN acta de manera parcialmente diferente como

un inhibidor fisiolgico del crecimiento normal de la

clula.

3. Incrementa la actividad ltica de las clulas asesinas

naturales, de esta manera incrementa la lsis de las

clulas infectadas por virus.

4. Modula la expresin de molculas del sistema mayor de

histocompatibilidad MHC. Incrementa la expresin de

molculas de clase I y deprime la expresin de las

molculas de clase II, de esta manera aumenta la

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fuente local de IL-1 en ausencia de infiltrado

inflamatorio.

La actividad biolgica de esta citokina se lleva a cabo por

dos polipptidos IL-1 y , que son productos de genes

diferentes y comparten un 30% de homologa. Su actividad

es semejante a la que realiza el FNT pero depende de la

cantidad de citokina segregada. A bajas concentraciones el

principal efecto biolgico es la inflamacin local actuando

sobre los fagocitos mononucleares y las clulas endoteliales

e induciendo la sntesis de IL-6, aumenta la expresin de

molculas de adhesin que median la adhesin de

leucocitos como el Polimorfo Nuclear Neutrfilo (PMN),

aumenta la probabilidad de coagulacin intravascular

diseminada y aumenta la sntesis de quimoquinas por

ambas clulas, favoreciendo el reclutamiento celular.

Las altas concentraciones tienen un efecto endocrino, la

accin sistmica de la IL-1 y el FNT se fundamenta en la

habilidad de causar fiebre, inducir la sntesis de protenas

de fase aguda en el Hgado e iniciar la emaciacin o

caquetsia. Los efectos sinrgicos de la IL-1 y el FNT son un

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ejemplo evidente de la redundancia entro los efectos de las

citokinas, no obstante entre ambas citokinas existen

importantes diferencias:

2. La IL-1 no produce dao celular aunque es secretada en

respuesta al LPS, potencia el dao causado por el FNT. A

altas concentraciones la IL-1 no es letal.

3. La IL-1 no puede reemplazar al FNT en cuanto a

propiedades inflamatorias y procoagulante, no causa

necrosis hemorrgica de tumores ni reaccin de

Schwarztman.

4. No tiene la habilidad del FNT para inducir la expresin de

molculas del Sistema Mayor de Histocompatibilidad.

5. Potencia la supresin de la accin de los Factores

Estimuladores de Colonias sobre la mdula sea.

6. Cuenta con un Inhibidor natural o fisiolgico. El receptor

antagonista de IL-1 (IL-1 Ra)

Interleuquina 6:

Es secretada por los fagocitos mononucleares, clulas

endoteliales, fibroblastos, y otras clulas en respuesta a la

IL-1, se detecta en la circulacin posterior a la agresin por

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Gram negativos, no causa trombosis vascular como la que

se ve en las respuestas al LPS o al FNT, las acciones

fundamentales las ejerce sobre las clulas hepticas y

sobre los linfocitos B. Causa aumento de la sntesis de

protenas de fase aguda en el hepatocito como el

fibringeno, protenas de la cascada del complemento etc.

La IL-6 es un factor de activacin y crecimiento de clulas

B y clulas plasmticas malignas como el plasmocitoma y

mieloma. Esta citokina acta como coestimulador de las

clulas T y granulocitos, as como del crecimiento de clulas

hematopoyticas.

Quimoquinas:

Un descubrimiento reciente en el campo de las citokinas,

son molculas de 8-10 Kilodaltons (Kd) de peso molecular

con un alto por ciento de homologa, comparten tambin la

habilidad de estimular el movimiento de los leucocitos a

favor de un gradiente de sustancia quimiotcticas

(Quimiotxis). Algunos autores las subdividen en tres

subfamilias basndose en la expresin en las molculas de

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residuos de cistena en la porcin aminoterminal, el

miembro ms relevante es la IL-8.

Citokinas que regulan la activacin, el crecimiento y

diferenciacin de los linfocitos.

La mayora de las citokinas que regulan todas estas

funciones en el linfocito T son secretadas precisamente por

el propio linfocito T antgeno especfico CD4 positivo esta

clula promueve la cooperacin de las respuestas Celular y

Humoral.

IL-2: Se le llam factor de crecimiento de clulas T

originalmente, es la principal citokina responsable de la

progresin del linfocito T del estado de reposo a la fase de

activacin, es producida en gran cuanta por los linfocitos T

CD8 positivos y ejerce funciones autocrinas sobre tipos de

linfocitos T, puede tener accin paracrina como factor de

crecimiento, no tiene efecto endocrino ya que no circula

durante la respuesta inmune.

Sus principales acciones son las que siguen:

1. Es el mayor factor de crecimiento para el linfocito T y la

magnitud de IL-2 secretada es determinante en la

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respuesta inmunolgica T dependiente. El fallo en la

sntesis de IL-2 puede causar anergia en linfocitos T

antgeno especficos.

2. Estimula el crecimiento de las clulas asesinas naturales

y estimula su funcin citoltica, activando su funcin de

lisis y convirtindolos en Linfocitos Activados para Matar

(LAK). La IL-2 sinergiza con otras citokinas como la IL-12

y el IFN .

3. Acta sobre los linfocitos B provocando estimulacin del

crecimiento y aumento de la sntesis de anticuerpos.

IL-4: Se identific inicialmente como una citokina

derivada de las clulas T cooperadoras que estimula la

proliferacin del linfocito B, causa incremento de la

expresin de molculas de clase II sobre el linfocito B y

juega un papel importante en la regulacin de las

reacciones alrgicas. La secrecin de IL-4 por los Linfocitos

T CD4 positivos es uno de los criterio para clasificar al

linfocito en T cooperador tipo I en el espectro de la

respuesta inmune.

Acciones principales:

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1. Es requerida para la produccin de IgE, siendo la

principal citokina que estimula el cambio de isotipo para

la produccin de este anticuerpo, estimula de esta

manera los mecanismos de hipersensibilidad inmediata

(reacciones alrgicas) y los mecanismos de defensa

contra parsitos del tipo de los Helmintos.

2. La IL-4 inhibe la activacin del macrfago y bloquea la

mayora de los efectos activadores que sobre ellos tiene

el Interfern como son, la produccin de IL-1, de xido

ntrico, prostaglandinas. Estos efectos son compartidos

con la IL-10.

3. Es un factor de crecimiento y diferenciacin del linfocito

T cooperador tipo II, es un factor autocrino para la

diferenciacin de este linfocito. Animales carentes del

gen para esta citokina, muestran deficiencias en el

desarrollo y mantenimiento de la respuesta T cooperador

II y son susceptibles a infecciones por Helmintos.

4. La IL-4 estimula la expresin de molculas de adhesin

como VCAM-1 sobre las clulas endoteliales favoreciendo

la unin de linfocitos, macrfagos y especialmente

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eosinfilos. Estimula la secrecin de quimoquinas que

actan especficamente sobre el eosinfilo, dando como

resultado que a altas concentraciones se induzca un

infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos.

5. Es un factor de crecimiento de los mastocitos que

sinergiza en esta funcin con la IL-3.

Citokinas que regulan la Inflamacin Inmune:

Este grupo de citokinas se deriva de los linfocitos T CD4 y

CD8 y activan funciones en clulas efectoras no especficas,

juegan un papel en la fase efectora de la respuesta inmune.

IFN : Se le llama Interfern tipo II, es producido por los

T cooperadores en estado (0) de reposo, por el T

cooperador tipo I, por el T CD8 positivo y por Asesinas

Naturales, la transcripcin se inicia por estmulo antignico

y como respuesta a la IIL-2 y 12. Su poder antiviral y anti

proliferativo es compartido con los Interferones tipo I. Su

poder Inmunomodulador es privativo de ah su apelativo

como inmunomodulador.

Funciones fundamentales:

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1. Potente activador de fagocitos mononucleares, induce

sntesis directa de las enzimas que median el estallido

respiratorio, activando al macrfago para que cumpla sus

funciones microbicidas: Junto con otras seales

secundarias como el LPS y el FNT puede inducir al

macrfago para que elimine clulas tumorales, el IFN

es el principal activador del macrfago.

2. Incrementa la expresin de molculas del Sistema Mayor

de Histocompatibilidad, en contraste con el IFN tipo I

causa aumento de la expresin de molculas de la clase

II en una amplia variedad de clulas, de esta manera el

promueve la amplificacin de la respuesta inmune en la

fase de reconocimiento.

3. Acta sobre el linfocito T y B de manera directa para

promover su diferenciacin, a los linfocitos T CD4

positivos los lleva a T cooperadores Tipo I e inhibe a su

vez la diferenciacin del Tipo II, se requiere en la

maduracin del T CD8 positivo. Sobre los linfocitos B

acta promoviendo el cambio de isotipo para la sntesis

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de anticuerpos de la clase IgG2a e IgG3, inhibe el cambio

para IgG1 e IgE.

4. Activa al PMN para el estallido respiratorio.

5. Estimula la actividad de las clulas asesinas naturales.

6. Es un activador de las clulas endoteliales, promueve la

adhesin del linfocito T CD4 positivo y le provee de

ciertas alteraciones morfopatolgicas que facilitan la

extravasacin, potencia la accin del FNT sobre el

endotelio.

IL-10: Es producida por el linfocito T cooperador tipo II,

por linfocitos B activados, por macrfagos activados y tipos

celulares no linfocticos como los queratinocitos.

Funciones:

1. Inhibe la sntesis IL-1, FNT, Quimoquinas, IL-12 por los

macrfagos.

2. Inhibe la funcin accesoria del macrfago, posterior a la

activacin por las clulas T.

3. Reduce la expresin de molculas de clase II y molculas

coestimuladoras B7, de esta manera inhibe la activacin

del linfocito T en el proceso inflamatorio.

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Citokinas

4. Estimula al linfocito B y promueve el cambio de isotipo a

IgG4.

IL-12: Producida por muchos tipos celulares como

linfocitos T, B, clulas asesinas, monocitos. Es un

importante regulador de la respuesta inmune

Funciones:

1. El estimulador ms potente de las clulas asesinas,

muestra fuerte sinergsmo con la IL-2.

2. Estimula la diferenciacin del linfocito T CD4 positivo a T

cooperador tipo I, actuando de manera antagnica a la

IL-4 e IL-10.

IL-5: Es producida por linfocitos y mastocitos activados,

su accin fundamental es estimular el crecimiento y

diferenciacin de los eosinfilos activndolos para que

eliminen parsitos del tipo de los helmintos. Su actividad

se complementa con la de la IL-4 ya que estimula el cambio

de isotipo a IgE y ayuda al reclutamiento de eosinfilos

contribuyendo a una respuesta humoral, mediada por

reacciones alrgicas. Adems de manera sinrgica con la

IL-2 y la 4 estimula la sntesis de IgA.

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Citokinas

Citokinas en las sepsis.

Lo microorganismos o sus toxinas en la circulacin

manifiestan gran variedad de sntomas conocidos

colectivamente como Sndrome de Respuesta Inflamatoria

Sistmica (SRIS), la sepsis, el choque sptico el distrs

respiratorio del adulto, el fallo multirganos y la

coagulacin intravascular diseminada son todas las

manifestaciones de esta sndrome. Citokinas inflamatorias

estn involucradas en la patogenia del mismo, se ha

encontrado concentraciones anormalmente altas de FNT ,

IL-1 , IL-6, e IL-8. Pero los niveles altos de cada citokina

en las sepsis no aportan por si solo argumentos de peso

para entender la relacin causa efecto entre los eventos

implicados en el desarrollo del sndrome. Se ha trabajado

en el campo experimental con modelos lo cual ha sido

crucial para llegar a este conocimiento (cultivo de clulas in

vitro, modelos animales y voluntario)

1. Los modelos in vitro se han empleado para identificar

las clulas que producen las citoquinas.

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Citokinas

2. Los modelos animales y voluntarios para estudiar las

caractersticas clnicas del efecto de la citokina.

Mediante un modelo representativo en animales se

observ que posterior a la inyeccin de LPS (que provoca

los cambios pato fisiolgicos como la bacteria viva), se

produjo aumento en los niveles de IL-1 , FNT a los 15-

30 minutos de la inyeccin, posteriormente apareci un

incremento de la IL-6 e IL-8, las cuales alcanzaron su valor

pico a las 4-8 horas de la inoculacin de LPS, lo cual

muestra que hay relacin directa entre la presencia de

infeccin sistmica, toxemia bacteriana, niveles elevados en

plasma de citokinas inflamatorias y (SRIS). Pero no hay

relacin causa efecto. (Fig. 4)

Figura 4

La IL-1 Ra (Receptor antagonista), se secreta

sucesivamente por las propias clulas que liberan IL-1 y

acta presumiblemente como su control negativo ya que

compite con ella por los sitios de unin, la IL-1 Ra se ha

utilizado en estos modelos para lograr la atenuacin de los

efectos de la sepsis.

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Citokinas

El FNT juega el papel protagnico en el desarrollo de

todos los eventos del Choque sptico y la caquexia. Sus

efectos son controlados por el FNT Rs (Receptor soluble)

Este es el ejemplo mejor conocido en el cual las citokinas

se ven implicadas en desarreglos metablicos y

hemodinmicos. (Fig. 5)

Figura 5

Las complicaciones del choque sptico son mltiples:

Hipotensin, Fallo multirganos, Compromiso Respiratorio,

Edema Pulmonar, Necrosis Tubular Renal Aguda,

Hemorragia Gastrointestinal Aguda e isquemia,

Coagulopata Intravascular Diseminada, Dao Tisular Difuso

y Necrosis. Estas condiciones continan empeorando an

bajo tratamiento de la infeccin original, a pesar de los

avances en los antibiticos y en los cuidados intensivos, la

mortalidad por Choque Sptico oscila entre 20-90%, en

dependencia de la edad, asociacin con otras

enfermedades, presencia de distrs respiratorio del adulto

etc.

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Citokinas

Aunque el FNT no es la nica citokina implicada el

Choque Sptico, la respuesta biolgica es iniciada por ella y

se caracteriza por:

Accin General:

Fiebre.

Anorexia.

Hipercatabolismo.

Accin cardiovascular:

Choque letal y dao tisular.

Disminucin de la contractilidad cardiaca.

Disminucin del flujo capilar.

Coagulacin intravascular diseminada.

Accin pulmonar:

Fallo respiratorio.

Sndrome de distrs respiratorio del adulto.

Edema pulmonar.

Marginacin de leucocitos.

Accin sobre el mesenterio:

Hemorragia e isquemias gastrointestinal.

Disminucin de la motilidad gstrica y de la absorcin.

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Citokinas

Fallo renal agudo.

Cambios en los cidos grasos hepticos.

Accin sobre el metabolismo:

Hiperglicemia seguida de hipoglicemia.

Acidosis lctea.

Hiperaminoacidemia

Mediadores Secundarios inducidos por FNT

Citokinas: IL-1, IL-6, IL-8, Factor de Crecimiento

Nervioso, Factor de Crecimiento derivado de Plaqueta y

Factor de Crecimiento Transformante .

Hormonas: Epinefrina, Norepinefrina, Glucagn, ACTH y

Cortisol.

Eicosanoides: Factor Activador de Plaqueta, Leucotrienos

y Prostaglandinas.

Otros: Reactivos Intermediarios del Oxgeno, Protenas

del Choque, Antgenos de Activacin del Endotelio,

Protenas de Fase Aguda y Oxido Ntrico.

El FNT es el mediador ms temprano de la inflamacin.

Una dosis de 2-4 nanogramos/Kg. de LPS en infusin

endovenosa a voluntarios sanos provoc niveles elevados

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Citokinas

de FNT en circulacin a los 60-90 minutos, el hgado es el

rea ms importante de la sntesis, tambin pudieron ser

detectados niveles de IL-6 e IL-8. Estudios de estas

citokinas en muestras de pacientes infectados con

meningococo revel el patrn siguiente: FNT , IL-1, IL-6,

IL-8. La IL-1 y el FNT fueron detectados en niveles ms

elevados y con un alto grado de asociacin con la muerte lo

que explica que la combinacin FNT , IL-1 parece ser

significante en el incremento del potencial txico de ambas

citokinas.

Cintica de las Citokinas en plasma de pacientes en

Choque

En la mayora de los pacientes estudiados los mximos

niveles de FNT se alcanzaron bajo la administracin de

pequeas dosis, la vida media promedio calculada fue de

70 minutos, desaparece de la circulacin entre 3 y 5 horas.

La IL-6 y la IL-8 se eliminan de la circulacin alrededor de

los 100 minutos pero pueden ser detectadas en sangre

hasta las 6 horas debido a su alto nivel inicial.

Cuadro No. 5

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Citokinas

Deteccin de citokinas en enfermedades infecciosas:

Cuadro No. 6

Estrategias Teraputica anti-Citokinas:

El conocimiento a profundidad de los efectos de cada una

de las citokinas es de vital importancia ya que la estrategia

para el uso teraputico exitoso de las mismas descansa

precisamente en su manipulacin como estimulante o como

supresor de una respuesta determinada

(Inmunomodulacin).

En primer lugar la modulacin de las respuesta inmune se

lleva a cabo por el propio agente que la origina. Dos

respuestas se hayan contrapuesta y una debe predominar

sobre la otra. El linfocito T cooperador es el encargado de

secretar los mediadores (citokinas) que determinarn el

tipo de respuesta (Celular o Humoral). El linfocito T

cooperador que ha sido educado en Timo pasan a sangre

perifrica como CD 4 positivo y CD 8 negativo productor de

IL-2, en dependencia de: tipo de antgeno, dosis, va de

entrada, medio ambiente, presencia de molculas

coestimuladoras (B7-1 B7-2), tiempo de exposicin al

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Citokinas

antgeno (agudo o crnico); este se transformar en T

cooperador tipo I productor de IL-2, IFN , FNT, IL-2 las

cuales instauran una respuesta celular con actividad de

polimorfos nucleares neutrfilos, clulas asesinas,

citotxicas, en este cuadro predomina el dao por

hipersensibilidad retardada tipo 4 y mediadores como

prostaglandinas y leucotrienos.

Por otro lado la respuesta T cooperadora tipo II se

caracteriza por sntesis de IL-3, 4, 5, 6, 9,10, 13, 14, 15.Se

instaura una respuesta humoral con predominio de

anticuerpos, actividad de mastocitos, eosinfilos, basfilos,

presencia de inmunocomplejos y actividad citotxica

dependiente de anticuerpos.

Las propias citokinas controlan el equilibrio de las

respuestas ya que el IFN y la IL-12 se oponen a los

efectos de la IL-4 e IL-10.(Fig. 6) (Fig. 7)

Figura 6

Figura 7

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Citokinas

La primera estrategia de la teraputica anti citokinas es

precisamente modulando las respuestas T cooperador I y

II.

Otra va de modular las respuesta inmune es actuando

sobre los receptores de las citokinas.

a) Bloqueo del receptor con anticuerpos monoclonales y

policlonales. (Fig. 8)

Figura 8

b) Induccin de receptores solubles o antagonistas.

(Fig. 5)

c) Propiciando la formacin de complejos citokina-

anticuerpo monoclonal o policlonal y citokina-

receptor soluble.

Debemos sealar que hasta la fecha la mayora de las

estrategias se hallan en fase experimental, por ejemplo:

Anticuerpos contra FNT tienen efectos protectores en

pacientes con sepsis por gramnegativos.

Las forma soluble del receptor de FNT une al FNT libre

y lo inactiva, el uso de estos receptores solubles en

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Citokinas

modelos experimentales han demostrado que pueden

definir los efectos del colapso hemodinmico.

Otro de los receptores solubles investigados ha sido el de

IL-1. Es expresado por las mismas clulas que secretan IL-

1 presumiblemente acta como mecanismo de control

negativo o antagonista que compite adems con la IL-1

por sus sitios de unin (IL-1 Ra) ha sido probada con xito

en modelos de sepsis experimentales. Con base en estos

estudios ya se ha probado en humanos con resultados

preliminares.

Se conocen en la actualidad receptores solubles para:

IL-1, 2, 4,5,6,7,8,9, Factores Estimulantes de Colonias

de Granulocitos, Macrfagos, y de Granulocitos y

Macrfagos, Factor de Necrosis Tumoral, Interfern ,

Factor de crecimiento Nervioso, Factor de Crecimiento

Epidrmico, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas,

Factor de Crecimiento Transformante, Eritropoyetina y

otros.

Los receptores solubles se generan en virtud de dos

mecanismos genticos.

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Citokinas

1. Por empalme alternativo del ARN mensajero.

2. Por rotura proteoltica de dominio extracelular.

En el caso del receptor soluble de IL-6 se evidenci que

ocurre por los dos mecanismos.

Hasta el presente la funcin in vitro de los receptores

solubles, debido a su capacidad para unirse a las citokinas

en solucin es interpretada de la siguiente forma:

1. Una posibilidad puede ser que funcionen como

transportadores de dichas protenas, protegindolas de

la protelisis y comportndose como reservorios de

factores activos o potencialmente activos.

2. Como agentes inhibitorios como el antagonista de IL-4.

3. Activando vas de transduccin de seales como de ha

demostrado en el receptor antagonista de la IL-6 y

Factor Neurotrfilo Ciliar.

4. Modulando la actividad de una Citokina como se ha

demostrado en el caso del Receptor soluble de IL-1 tipo

II.

Existen otras sustancias de las cuales se ha demostrado

capacidad para modular los efectos de la respuesta

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Citokinas

inmune, que ha permitido tenerlas presentes en el arsenal

teraputico anti citokinas, un ejemplo de ellas es la L.

Carnitina y sus semejantes, la cual es capaz de regular el

flujo energtico a travs de las membranas celulares e

induce proliferacin de los linfocitos. Se ha empleado con

xito en el tratamiento del Choque sptico producido por

gram negativos, donde se ha constatado que la prdida en

orina es directamente proporcional a la magnitud del dao.

El suplemento con L. Carnitina inhibe la cascada de

eventos del Choque.

1. Regulando la toxicidad de las endotoxinas del LPS.

2. Modulando negativamente la produccin de FNT.

3. Protegiendo el endotelio de los cambios en la

permeabilidad provocados por la accin del FNT y la IL-

1.

Se ha visto disminucin de los niveles sricos de FNT ,

IL-1 IL-6 y aceleracin en el recobrado de los pacientes

tratados.

La formacin de complejos Citokina-Anticuerpo

monoclonal o policlonal o Citokina Receptor soluble es

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Citokinas

otro recurso teraputico que provoca bloqueo de la

interaccin de la citokina con su receptor celular, se ha

empleado en tratamientos de infecciones agudas, sepsis y

tumores dependientes de citokinas. Los efectos del FNT

han sido prevenidos mediante esta va. Se han tratado

pacientes portadores de Mieloma, Artritis reumatoidea,

Linfomas B, Sarcoma de Kaposi, Cncer renal, mediante

complejos IL-6- Anti IL-6. (Fig. 8)

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