ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

(FICHA TECNICA)

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO AVONEX 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA AVONEX (Interferón beta-1a) está formulado como un polvo liofilizado de color blanco a blanco marfil, que contiene una dosis de 30 µg (6 millones de UI) de Interferón beta-1a por vial. Utilizando el estándar beta interferón natural de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Segundo Estándar Internacional para Interferón, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 µg de AVONEX contienen 6 millones de UI de actividad antiviral. Se desconoce la actividad frente a otros estándares. 3. FORMA FARMACÉUTICA AVONEX (Interferón beta-1a) se presenta en forma de polvo con un solvente para inyección de administración intramuscular tras su reconstitución. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas AVONEX (Interferón beta-1a) está indicado para el tratamiento de pacientes ambulatorios con formas recidivantes de esclerosis múltiple (EM) caracterizadas por al menos 2 ataques recurrentes de disfunción neurológica (recaídas) durante los últimos tres años sin evidencia de progresión contínua entre recaídas. AVONEX retrasa la progresión de la incapacidad y disminuye la frecuencia de las recaídas durante un periodo de 2 años.

Todavía no se ha investigado AVONEX en pacientes con esclerosis múltiple progresiva. Se deberá interrumpir el tratamiento con AVONEX en los pacientes que desarrollen esclerosis múltiple progresiva.

No todos los pacientes responden al tratamiento con AVONEX. No se han identificado criterios clínicos que pronostiquen la respuesta al tratamiento.

4.2 Posología y forma de administración La dosis recomendada de AVONEX (Interferón beta-1a) para el tratamiento de EM recidivante es de 30 µg (solución de 1 ml) inyectados por vía IM una vez por semana (ver apartado 6.6 Instrucciones de uso). El tratamiento deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico experto en el tratamiento de la enfermedad.

No se han evaluado la seguridad y eficacia de dosis distintas a 30 µg administradas por vía IM una vez a la semana en pacientes con EM. Por lo tanto, la dosis óptima de interferón beta-1a en EM puede no haber sido establecida.

Se deberá cambiar cada semana el punto de inyección IM (ver el apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

Antes de la inyección y durante las siguientes 24 horas después de cada inyección se aconseja un analgésico antipirético para disminuir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de

AVONEX. Estos síntomas generalmente se presentan durante los primeros pocos meses de tratamiento.

No hay experiencia con AVONEX en pacientes de 16 años o menores. Por lo tanto, AVONEX no deberá utilizarse en niños.

En el momento actual, se desconoce durante cuanto tiempo se deberán tratar los pacientes. Actualmente no hay experiencia clínica con AVONEX por un periodo superior a dos años de tratamiento. Los pacientes deberán ser evaluados clínicamente después de dos años de tratamiento y la continuación del tratamiento deberá ser decidida por el médico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento deberá ser interrumpido si el paciente desarrolla esclerosis múltiple progresiva crónica.

4.3 Contraindicaciones AVONEX (Interferón beta-1a) está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad al interferón beta recombinante o natural, a la albúmina sérica humana o a cualquier otro componente de la especialidad.

AVONEX está contraindicado durante el embarazo (ver también el apartado 4.6 Embarazo y lactancia), en pacientes con trastornos depresivos severos e/o ideación suicida, y en pacientes epilépticos con historia de crisis no controladas suficientemente mediante tratamiento. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La experiencia con AVONEX (Interferón beta-1a) en seguridad a largo plazo es limitada. Hasta la fecha, un número limitado de pacientes ha sido seguido hasta 2 años.

Se deberá informar a los pacientes de los efectos adversos más comunes asociados con la administración de interferón beta, como síntomas del síndrome pseudogripal (ver el apartado 4.8 Reacciones Adversas). Dichos síntomas tienden a ser más importantes al inicio del tratamiento y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Se deberá utilizar AVONEX con precaución en pacientes con depresión. La depresión y la ideación suicida se sabe que están asociados a la utilización de interferón y que suceden con elevada frecuencia en la población con EM. Se deberá aconsejar a los pacientes tratados con AVONEX que informen de inmediato a su médico prescriptor ante cualquier síntoma de depresión e/o ideación suicida. Se deberá controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresión durante el tratamiento con AVONEX y tratarlos de manera adecuada. Se deberá considerar la interrupción del tratamiento con AVONEX.

Se deberá tener precaución cuando se administre AVONEX a pacientes con historia previa de crisis epilépticas. Para aquellos pacientes sin historia previa de crisis epilépticas que desarrollen dichas crisis epilépticas durante el tratamiento con AVONEX, se deberá establecer su base etiológica e instituir una terapia anticonvulsiva adecuada antes de reanudar el tratamiento con AVONEX.

Se deberán extremar las precauciones y se deberá vigilar estrechamente al administrar AVONEX a pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y a aquellos pacientes con mielosupresión grave.

Se deberá controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardíacas tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situación clínica durante el inicio del tratamiento con AVONEX. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados con el tratamiento con AVONEX pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteración cardíaca.

Se deberá informar a los pacientes sobre el posible efecto abortivo del interferón beta (ver los apartados 4.6 Embarazo y lactancia y 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

El uso de interferón se asocia con alteraciones en pruebas de laboratorio. Por lo tanto, además de las pruebas de laboratorio que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con esclerosis múltiple, se recomienda llevar a cabo recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de plaquetas y química sanguínea incluyendo pruebas de función hepática durante el tratamiento con AVONEX. Aquellos pacientes con mielosupresión pueden necesitar una monitorización más estrecha del recuento hemático completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas.

Se pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes séricos frente a AVONEX. La tasa exacta de incidencia de formación de anticuerpos es todavía incierta. Los datos iniciales sugieren que después de 12 meses de tratamiento, aproximadamente el 15% de los pacientes (95% de intervalo de confianza, 6-30%) desarrolla anticuerpos séricos frente a AVONEX. Se asume que esto representa la meseta de incidencia de formación de anticuerpos. Los datos sugieren que en algunos pacientes el desarrollo de anticuerpos está asociado con una reducción de la eficacia clínica.

La utilización de diversos análisis para detectar los anticuerpos séricos a los interferones, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios convencionales de interacción farmacológica con AVONEX (Interferón beta-1a) en humanos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de AVONEX con corticosteroides o ACTH. La experiencia clínica indica que los pacientes que padecen de esclerosis múltiple pueden recibir tratamiento con AVONEX y corticosteroides o tratamiento con ACTH durante las recaídas.

Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo P450 hepático en humanos y animales. Se evaluó el efecto de la administración de AVONEX a alta dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono y no se observaron cambios en la capacidad de metabolización hepática. Se deberá tener precaución cuando se administre AVONEX en combinación con otras especialidades farmacéuticas de estrecho índice terapéutico y que dependan en su mayor parte del sistema citocromo P450 hepático para su aclaramiento, por ejemplo, antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos. 4.6 Embarazo y lactancia AVONEX (Interferón beta-1a) está contraindicado durante el embarazo por los potenciales daños para el feto. No hay estudios con Interferón beta-1a en mujeres embarazadas. A dosis altas se observaron efectos abortivos en el mono rhesus. No se puede excluir que se observen en humanos dichos efectos.

Las mujeres en edad fértil que estén tomando AVONEX deberán tomar medidas contraceptivas adecuadas. Las pacientes que se queden embarazadas o que tengan la intención de quedarse embarazadas, deberán ser informadas de los riesgos potenciales y el tratamiento con AVONEX deberá ser interrumpido.

Madres en periodo de lactancia Se desconoce si AVONEX se elimina por la leche materna humana. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, deberá decidirse entre la suspensión de la lactancia materna o la interrupción del tratamiento con AVONEX.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Ciertas reacciones adversas sobre el sistema nervioso central comunicadas menos frecuentemente (ver el apartado 4.8 Reacciones adversas) pueden influir en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria en pacientes sensibles. 4.8 Reacciones adversas La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas con el tratamiento con interferón están relacionadas con el síndrome gripal. Los síntomas comunicados más frecuentemente del síndrome gripal son dolores musculares, fiebre, escalofríos, astenia, dolores de cabeza y náuseas. Los síntomas del síndrome gripal tienden a ser más importantes al principio del tratamiento y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado.

Otras reacciones adversas menos comunes son: diarrea, anorexia, vómitos, artralgia, insomnio, vértigo, ansiedad, rash, reacción en el punto de inyección, vasodilatación y palpitaciones.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad y deberá ser iniciado un tratamiento adecuado. Las crisis epilépticas y la arritmia pueden suceder raramente durante el tratamiento con AVONEX (Interferón beta-1a, ver el apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han comunicado casos de depresión y suicidio, por lo que se deberá usar AVONEX con precaución en aquellos pacientes con depresión (ver el apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Aunque normalmente no requieren tratamiento, pueden ocurrir ciertas alteraciones de laboratorio durante el tratamiento con AVONEX. Puede darse una disminución en linfocitos circulantes, recuento leucocitario, cifra de plaquetas, neutrófilos y hematocrito.

Con los interferones en general, se pueden observar aumentos pasajeros de creatinina, potasio, nitrógeno uréico, alanina transaminasa y aspartato transaminasa. También pueden darse aumentos moderados y pasajeros en el calcio urinario.

4.9 Sobredosificación No se han comunicado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera se deberá hospitalizar a los pacientes para su observación y tratamiento de soporte adecuado. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Citokinas, Código ATC: L03 AA. Los interferones son una familia de proteínas naturales que son producidas por células eucarióticas en respuesta a infecciones víricas y a diferentes inductores de origen biológico. Los interferones son citokinas que median actividades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son interferones de tipo I, y el interferón gamma es un interferón de tipo II. Dichos interferones poseen actividades biológicas superpuestas pero claramente distinguibles. También pueden diferir con respecto a su lugar celular de síntesis.

El interferón beta se produce en varios tipos de células incluyendo fibroblastos y macrófagos. El interferón beta natural y AVONEX (Interferón beta-1a) están glucosilados y poseen una única molécula de carbohidrato complejo unida a N. Se sabe que la glucosilación de otras proteínas afecta a su estabilidad, actividad, biodistribución y vida media en sangre. Sin embargo, no se han definido por completo los efectos del interferón beta que dependen de la glucosilación.

AVONEX ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a receptores específicos en la superficie de las células humanas. Dicha unión inicia una compleja secuencia de acontecimientos intracelulares que conduce a la expresión de numerosos productos y marcadores inducidos genéticamente por el interferón. Entre ellos están el MHC Clase I, la proteína Mx, la 2’ / 5’- oligoadenilato sintetasa, la ß2-microglobulina y la neopterina. Algunos de estos productos se han medido en el suero y en la fracción celular de la sangre de pacientes tratados con AVONEX. Después de una sola dosis IM de AVONEX, los niveles séricos de dichos productos permanecen altos durante al menos 4 días e incluso hasta una semana.

Se desconoce si el mecanismo de acción de AVONEX en la esclerosis múltiple sigue la misma ruta que los efectos biológicos descritos anteriormente porque no está bien establecida la patofisiología de la esclerosis múltiple.

Los efectos del tratamiento con AVONEX se demostraron en un único estudio controlado con placebo en 301 pacientes (AVONEX, n=158; placebo, n=143) con EM recidivante. Debido al diseño del estudio, el seguimiento de los pacientes se realizó en periodos de tiempo variables. Ciento cincuenta pacientes tratados con AVONEX completaron un año en estudio y 85 completaron dos años en estudio. En el estudio, el porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresión de la incapacidad (según el análisis de la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos años fue del 35% en los pacientes tratados con placebo y del 22% en los pacientes tratados con AVONEX. La progresión de incapacidad fue medida como un incremento en la Escala Ampliada de los Estados de Discapacidad (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos seis meses.

Otro beneficio demostrado de AVONEX en el estudio fue una reducción de un tercio del índice anual de recaída. Este último efecto clínico fue observado después de más de un año de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas El perfil farmacocinético de AVONEX (Interferón beta-1a) se ha investigado indirectamente mediante un análisis que mide la actividad antivírica del interferón. Este análisis es limitado en cuanto que es sensible para el interferón pero carece de especificidad para el interferón beta. Técnicas de análisis alternativas no son lo suficientemente sensibles.

Tras la administración IM de AVONEX, el pico de los niveles de actividades antivírivas séricas ocurre entre las 5 y 15 horas después de la dosis y disminuye con una vida media de aproximadamente 10 horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorción desde el punto de inyección, la biodisponibilidad calculada es aproximadamente del 40 %. La biodisponibilidad calculada es mayor sin dichos ajustes. La biodisponibilidad intramuscular es tres veces superior a la biodisponibilidad subcutánea. La administración subcutánea no puede suplir la administración IM. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogénesis: No hay datos disponibles de carcinogenicidad del Interferón beta-1a en animales o humanos.

Toxicidad crónica: No hay datos disponibles de toxicidad crónica del Interferón beta-1a en animales.

Tolerancia local: No se ha evaluado la irritación IM en animales tras la administración repetida en el mismo punto de inyección.

Mutagénesis: Se han llevado a cabo pruebas de mutagénesis limitadas pero relevantes. Los resultados han sido negativos.

Alteración de la fertilidad: Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus con una forma relacionada del interferón beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. También se han observado efectos reproductivos similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta.

No se han observado efectos teratogénicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.

No hay información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Albúmina sérica humana, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico. 6.2 Incompatibilidades Ninguna conocida. 6.3 Período de validez El período de validez de AVONEX (Interferón beta-1a) es de 18 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación AVONEX (Interferón beta-1a) se puede conservar a una temperatura ≤ 25ºC.

NO CONGELAR el producto liofilizado o reconstituido

6.5 Naturaleza y contenido del envase AVONEX (Interferón beta-1a) está disponible en un envase con cuatro dosis individuales de: AVONEX en vial de vidrio transparente de 3 ml con un tapón de goma de bromobutilo de 13 mm y una cápsula de aluminio. Se suministra con una jeringa de vidrio precargada con 1 ml de solvente para reconstitución y 2 agujas. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Se deberá administrar AVONEX después de su reconstitución. Sin embargo, la solución reconstituida puede almacenarse a 2-8º C hasta 6 horas, antes de la inyección.

Para reconstituir AVONEX para inyección, se emplea la jeringa precargada de solvente que se suministra. No debe utilizarse otro solvente. El contenido de la jeringa se inyecta en el vial de AVONEX utilizando la aguja para la reconstitución verde. Se deberá mover el contenido del vial de manera suave hasta que se disuelvan todos los materiales; NO AGITAR. El producto reconstituido se

inspeccionará y, en caso de que contenga partículas o su color no vaya de incoloro a un color amarillento pálido, se deberá desechar dicho vial. Tras la reconstitución, se extrae 1 ml del vial (marca guía en la jeringa precargada) para la administración de 30 µg de AVONEX. Se suministra una aguja para la inyección IM (azul). La formulación no contiene conservantes. Cada vial de AVONEX contiene solamente una dosis única. Se deberá desechar la porción no utilizada de cualquier vial. 7. NOMBRE O RAZON SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN BIOGEN FRANCE S.A. 55, avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre - Francia 8. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

ANEXO II TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIîN RESPONSABLE DE LA

IMPORTACIîN Y LIBERACIîN DE LOS LOTES, CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO, Y OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL

TITULAR DE LA AUTORIZACIîN DE COMERCIALIZACIîN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIîN DE FABRICACIîN Laboratorio responsable de la importación y liberación de los lotes en el Espacio Económico Europeo Solvay Duphar B.V. Medical Devices, Veerweg 12-8121 AA Olst, Países Bajos. Autorización de fabricación expedida el 28 de octubre de 1991 por el Ministerio de Bienestar, Salud Pública y Cultura (Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie voor de Geneesmiddelen), Postbus 5406, 2280 HK Rijswijk, Países Bajos. B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO Medicamento sujeto a prescripción médica restringida no renovable. C. OBLIGACIONES ESPECêFICAS El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo. Aspectos cl’nicos a) Estudio C94-801: Estudio abierto durante 4 años, en pacientes que padecen esclerosis múltiple

(EM) Participan en este estudio trescientos ochenta pacientes (380). La dosificación será de 30 µg, por

vía intramuscular durante un máximo de 4 años. Se controlará la seguridad y la formación de anticuerpos en los pacientes. Los datos sobre seguridad y anticuerpos serán objeto de seguimiento continuado, aunque también se analizarán y debatirán formalmente en informes sobre seguridad provisionales de periodicidad anual. En septiembre de 1997, junto con el próximo informe sobre seguridad, se remitirá un análisis de los efectos de los anticuerpos neutralizantes sobre la respuesta farmacodinámica a AVONEX. En diciembre del 2000 se dispondrá de un informe definitivo.

b) Estudio C94-805: Estudio comparativo randomizado ciego durante 3 años, cuyo punto final

clínico primario es la incapacidad. que sufren los pacientes con recaidas por esclerosis múltiple.

La dosis propuesta de 30 µg se comparará con otra de 60 µg, administrada por vía intramuscular una vez por semana. El estudio tiene como punto final primario examinar la progresión de la incapacidad. Además de comparar la seguridad y la eficacia de los niveles de dosificación, se determinarán los efectos de los anticuerpos neutralizantes sobre los resultados clínicos y los obtenidos mediante imagen de resonancia (MRI) comparando en cada grupo de dosificación los resultados de los pacientes que desarrollen anticuerpos con los de quienes no los desarrollen. Se anticipa que este estudio proporcionará datos definitivos sobre el nivel de punto de corte del título de anticuerpos neutralizantes que permite predecir una pérdida de beneficio clínico. El protocolo exige la realización de análisis provisionales de la eficacia uno o dos años después del inicio del tratamiento con todos los pacientes. Dado que todos ellos habrán iniciado el tratamiento a principios de 1997, estos análisis provisionales se efectuarán en septiembre de 1988 y 1999 respectivamente. El informe final sobre puntos finales de eficacia primaria y secundaria y sobre seguridad está previsto para marzo del año 2001.

c) Estudio C95-812: Estudio controlado con placebo durante 3 años, en pacientes con un primer efecto desmielinizante y dos o más lesiones cerebrales detectadas por imagen de resonancia causadas por la EM.

Los objetivos de este estudio consisten en determinar el tiempo que tarda en desarrollarse una

EM clínicamente definida, y los parámetros en imágenes por resonancia. El estudio confirmará de forma fehaciente la eficacia de AVONEX para retardar el proceso de la esclerosis múltiple. Por cada protocolo se realizará un análisis provisional de la eficacia dos años después de que el último paciente haya iniciado el tratamiento. Se anticipa que este análisis se efectuará en diciembre de 1999. Este estudio finalizará con un análisis provisional en el caso de que el valor-p para el punto final primario, es decir, cuánto tiempo tarda en desarrollarse una EM clínicamente definida, sea inferior a 0,029. En caso contrario, el informe final está previsto para septiembre de 2001.

(Véase Cuadro)

COMETIDOS DE LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudio

Punto final primario

Nº. De

pacientes

Objetivo principal

Calendario de datos

Estudio abierto sobre la EM (C94-801)

Seguridad

380

-Seguridad -Antigenicidad -Efecto de AN1 en la farmacodinámica

Análisis de seguridad: sept 1997 sept 1998 sept 1999 Informe final: dic 2000

Comparación de dosis de 30µg frente a las de 60µg en pacientes con recaidas por EM (C94-805)

Plazo para desarrollar un incremento de 1,5 puntos en la EDSS , o para alcanzar una EDSS de 6,0 puntos.

Máximo 808

-Eficacia de una dosificación superior -Seguridad -Efecto de los AN sobre la eficacia clínica/MRI

Análisis provisionales de eficacia exigidos por el protocolo: sept 1998 sept 1999 Informe Final: marzo 2001

Estudio controlado con placebo en pacientes con un primer efecto desmielinizante y > 2 lesiones cerebrales MRI (C95-812)

Plazo para desarrollar una EM clínicamente definida

Máximo 380

-Eficacia en una fase temprana de la EM -Efecto de los AN en la eficacia clínica

Análisis provisionales de eficacia exigidos por el protocolo. dic 1999 Informe Final: sept 2001

1 AN: Anticuerpos neutralizantes

De conformidad con la reglamentación, cada seis meses se presentará una actualización relativa a la seguridad. La primera actualización está prevista para septiembre de 1997 y coincidirá con la fecha de interrupción para la elaboración de informes trimestrales destinados a otras autoridades. Si procede, se efectuarán revisiones del tipo Resumen de Características del Producto Los datos de todos los estudios serán combinados y analizados para determinar la importancia clínica de los anticuerpos neutralizantes. Si se detecta un título de actividad neutralizante con repercusiones clínicas, Biogen garantizará la realización de un ensayo destinado a la práctica clínica habitual.

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR O, EN AUSENCIA DE ÉSTE, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

AVONEX (Interferón beta-1a) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA EN PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 30 µg (6 millones de UI) de Interferón beta-1a 3. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO

Polvo y solvente para inyección - Envases con cuatro dosis que se presentan como: medicamento, jeringa precargada con solvente para la reconstitución, 2 agujas: una para reconstitución (aguja BD 21G, 1 1/2) y una para administración intramuscular (IM) (aguja BD 23G, 1 1/2).

4. LISTA DE EXCIPIENTES

Albúmina sérica humana, cloruro sódico, fosfato sódico dibásico y fosfato sódico monobásico. 5. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Para inyección IM tras reconstitución con solvente. Para instrucciones de uso ver el Prospecto (adjunto).

6. ADVERTENCIA ESPECIAL QUE INDIQUE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Manténgase fuera del alcance de los niños 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES CUANDO EL MEDICAMENTO LAS REQUIERA No aplicable 8. FECHA DE CADUCIDAD EXPRESADA CLARAMENTE Mes/Año 9. PRECAUCIONES PARTICULARES DE CONSERVACIÓN

Conservar a una temperatura menor o igual a 25ºC - NO CONGELAR. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DE LOS PRODUCTOS NO UTILIZADOS O DE LOS RESIDUOS DERIVADOS DE ESTOS PRODUCTOS, EN SU CASO No aplicable 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIOGEN FRANCE S.A. 55, Avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre - Francia

12. NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS

.............. 13. NÚMERO DE LOTE DE FABRICACIÓN

14. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento con receta médica

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS QUE SE PRESENTEN EN FORMA DE BLÍSTER 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y, SI FUERE NECESARIO, DOSIS Y/O VÍA DE ADMINISTRACIÓN AVONEX Interferón beta-1a 30 µg (6 millones de UI) Inyección intramuscular (IM). 2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN BIOGEN FRANCE S.A. 3. FECHA DE CADUCIDAD Mes/Año 4. NÚMERO DE LOTE DE FABRICACIÓN 5. OTRA INFORMACIÓN Instrucciones de uso: ver el Prospecto Conservar a una temperatura menor o igual a 25ºC - NO CONGELAR. INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LAS UNIDADES DE PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS Medicamento (vial de 3 ml): 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y, SI FUERE NECESARIO, DOSIS Y/O VÍA DE ADMINISTRACIÓN AVONEX Inyección intramuscular (IM). 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Ver prospecto 3. FECHA DE CADUCIDAD Mes/Año 4. NÚMERO DE LOTE 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 30 µg de Interferón beta-1a Solvente para la reconstitución: 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y, SI FUERE NECESARIO, DOSIS Y/O VÍA DE ADMINISTRACIÓN Agua para Inyección (F. Eur.) 1 ml 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN No aplicable 3. FECHA DE CADUCIDAD Mes/Año

4. NÚMERO DE LOTE 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 1 ml

B. PROSPECTO

PROSPECTO Por favor, lea este prospecto cuidadosamente antes de empezar la toma de AVONEX. Le comenta los aspectos más importantes sobre su medicamento. Debido a que la información se actualiza regularmente, asegúrese de leer la información cada vez que empiece un nuevo envase. Para más información o consejo, pregúntele a su médico o farmacéutico. 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO AVONEX (Interferón beta-1a), 30 µg (6 millones de UI) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA COMPLETA EN PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES El principio activo es el Interferón beta-1a (6 millones de UI) y está contenido en el vial del medicamento. Otros componentes del vial son: Albúmina sérica humana, cloruro sódico, fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico. 3. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE AVONEX está disponible en un envase con cuatro dosis individuales. Una dosis individual consta de polvo liofilizado para inyección (vial), una jeringa precargada con solvente para reconstitución y dos agujas (una verde para reconstitución de la solución y una azul para inyección intramuscular). 4. ACTIVIDAD Interferón beta-1a pertenece a un grupo de sustancias que ayudan a regular el Funcionamiento de susistema inmune. 5. NOMBRE Y DIRECCCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y DEL FABRICANTE Titular de la Autorización de Comercialización: Titular de la Autorización de Fabricación: BIOGEN FRANCE S.A. SOLVAY-DUPHAR B.V. 55 Avenue des Champs Pierreux Veerweg 12 92012 Nanterre - Francia 8121 AA Olst - Holanda 6. INDICACIONES TERAPÉUTICAS La medicación deberá sólo ser utilizada bajo la estricta supervisión de un médico. AVONEX (Interferón beta-1a) se emplea para el tratamiento de esclerosis múltiple (EM) recidivante. Ha demostrado su utilidad en el retraso de la progresión de la enfermedad así como en la reducción del número de brotes.

7. INFORMACIÓN NECESARIA PREVIA A LA TOMA DEL MEDICAMENTO -Contraindicaciones: No utilice AVONEX (Interferón beta-1a) cuando presente una de las siguientes condiciones: • Si presenta hipersensibilidad (alergia) al interferón beta, a la albúmina sérica humana o a cualquier

otro componente de la formulación, • Si está embarazada o tiene la intención de quedarse embarazada, • Si está amamantando, • Si presenta crisis epilépticas que no están adecuadamente controladas mediante tratamiento. -Precauciones de empleo: Cada vial de AVONEX contiene sólo una dosis. Se debe desechar cualquier producto sobrante en el vial después de la inyección. Si tiene que acudir al médico de hospital o al médico de familia para cualquier tipo de tratamiento o para un análisis de sangre, recuerde decirle al profesional de la salud/médico que está siendo tratado con AVONEX. AVONEX puede afectar los resultados de estas pruebas. No se recomienda AVONEX para ser utilizado en pacientes menores de 16 años de edad. Informe de inmediato a su médico si tuviera depresión o pensamientos suicidas. Informe a su médico de cualquier historia de crisis epiléptica o enfermedad del corazón de forma que él/ella pueda controlar de cerca cualquier agravamiento de dichas condiciones. -Interacciones medicamentosas y otras interacciones que puedan afectar a la acción del medicamento: AVONEX (Interferón beta-1a) no suele reaccionar con otros medicamentos, pero por favor dígale a su médico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento para tratar sus síntomas actuales. Se deberá administrar AVONEX solo, no debe mezclarse con otros líquidos para inyección. -Advertencias: AVONEX no deberá administrarse en caso de embarazo y lactancia. Manténgase fuera del alcance de los niños. 8. INSTRUCCIONES PARA UNA BUENA UTILIZACIÓN -Posología: La toma de su medicamento debe realizarse tal y como ha aconsejado su médico. La dosis normal de AVONEX es 30 µg (6 millones de UI) (1 mL de solución reconstituida en el vial) inyectada una vez por semana. El producto deberá ser administrado, si es posible, a la misma hora del mismo día cada semana. -Forma y vía de administración:

AVONEX debe inyectarse en el músculo. El punto de inyección deberá variar cada semana. -Instrucciones para la reconstitución y la inyección: AVONEX debe utilizarse con el consejo y supervisión de un médico. Los pacientes pueden autoinyectarse si su médico lo considera conveniente, y después de recibir un entrenamiento apropiado en la técnica de inyección intramuscular. Se dan las siguientes instrucciones para la persona que va a inyectar AVONEX. Preparación Cada envase de una dosis incluye un vial de AVONEX, una jeringa precargada de solvente, una aguja para la reconstitución (verde) y una aguja para la inyección (azul). Es una buena idea tener preparados algodones con alcohol y tiritas. Después de lavarse las manos, busque una superficie limpia para poner los componentes. Elimine la tapa del envase de una dosis con cuidado, utilizando como ayuda las aberturas. Extienda el contenido. Reconstitución con el solvente Quite el tapón de la base de la jeringa precargada tirando. Tenga cuidado de no tocar la conexión. No empuje el émbolo. Abra la aguja para la reconstitución (verde) para dejar al descubierto la conexión. Manteniendo la cubierta protectora sobre la aguja, ajuste la aguja en la jeringa con media vuelta. Quite la cápsula del vial de AVONEX. Con un algodón con alcohol, limpie la parte superior del vial de AVONEX. Quite la cubierta de plástico de la aguja tirando. No gire. Guarde la cubierta para un uso posterior. Empuje la aguja a través del precinto de goma en la parte superior del vial AVONEX. Dirija la aguja hacia un lado del vial e inyecte lentamente el solvente (todo el contenido de la jeringa) en el vial. Manteniendo la aguja y la jeringa unidas al vial, gire suavemente el contenido hasta que se haya disuelto todo el polvo. Evite agitar el vial con fuerza, ya que esto produciría espuma. Desechar el vial si la solución estuviera turbia o cambiase de color, o si pudiera ver partículas flotando en ella. Antes de extraer el líquido reconstituido, empuje completamente el émbolo dentro de la jeringa para eliminar el aire. Después coloque el vial ligeramente inclinado sobre la superficie de trabajo. Mantenga toda la longitud de la aguja dentro del vial con la punta debajo de la superficie de la solución en todo momento. Extraiga lentamente el líquido hasta la marca del lateral de la jeringa correspondiente a 1 mL. Saque la jeringa y la aguja del vial. Vuelva a colocar la cubierta protectora en la aguja verde para reconstitución. Gire y saque la aguja verde de la jeringa. Tenga cuidado de no tocar el extremo de la jeringa. Se suministra una segunda aguja (azul) para la inyección de AVONEX. Es una aguja estándar para inyección intramuscular. Al igual que antes, coloque la aguja para inyección azul en la jeringa. Quite la cubierta de plástico de la aguja empujando y déjela a mano. Para eliminar el aire, coloque la jeringa hacia arriba y déle golpecitos suavemente para dirigir las burbujas hacia arriba. Empuje, con cuidado,

el émbolo para quitar el aire sin expulsar más de una pequeña gota de líquido. Vuelva a colocar la cubierta de la aguja y guárdela mientras se prepara el punto de inyección. Inyección Se deberá elegir y limpiar el punto de inyección con un algodón con alcohol nuevo antes de inyectar. Quite la cubierta de plástico de la aguja e inserte ésta a través de la piel en el músculo. Inyecte despacio y saque la jeringa. Después, si fuera necesario, aplique una tirita en el punto de inyección. Desechar los materiales usados de manera adecuada Ponga las agujas, jeringas y viales en un contenedor para dichos materiales. Los papeles y los algodones usados se pueden poner en el cubo de la basura. -Medidas que deben tomarse en caso de sobredosis: Dada la vía de administración y la presentación, es improbable que suceda una sobredosis. No obstante, se deberá evitar una sobredosis de cualquier fármaco. Si estuviera preocupado por una sobredosis llame a su médico o farmacéutico para recibir un consejo adicional. 9. DESCRIPCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS QUE PUEDEN OBSERVARSE DURANTE EL USO NORMAL DEL MEDICAMENTO Como cualquier otro medicamento, AVONEX (Interferón beta-1a) puede producir efectos secundarios no deseados. Los efectos secundarios más comunes son síntomas pseudogripales tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y dolores en general, sensación de debilidad y cansancio. Éstos pueden ser más comunes al principio del tratamiento y disminuyen con el uso continuado. Para ayudar a combatir estos síntomas, su médico puede recomendarle que tome un analgésico antipirético antes de la dosis de AVONEX y luego cada seis horas, durante 24 horas después de cada inyección. Siempre consulte a su médico antes de tomar cualquier otro medicamento con AVONEX. En caso de que él/ella le recetara un analgésico antipirético, siga su consejo con cuidado: no tome una dosis de analgésico antipirético superior a la recomendada.

Otros efectos secundarios menos comunes incluyen: • Palpitaciones • Enrojecimiento o dolor en el punto de inyección • Dolor de espalda • Pérdida de apetito • Enrojecimiento facial • Dolor de las articulaciones • Náuseas, vómitos • Dificultad para dormir • Diarrea • Nerviosismo • Erupción cutánea Informe a su médico, farmacéutico o enfermera inmediatamente si experimentara alguno de los efectos arriba mencionados o si observara cualquier otro efecto poco común mientras esté recibiendo tratamiento con AVONEX. 10. REFERENCIA A LA FECHA DE CADUCIDAD QUE FIGURE EN EL ENVASE

El periodo de validez de AVONEX (Interferón beta-1a) es de 18 meses. No deberá utilizar el producto después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta. Los dos primeros números indican el mes a partir del cual no puede utilizarse el producto, y los dos últimos números indican el año de la caducidad. -Conservación de AVONEX: Conserve AVONEX sin abrir a una temperatura de 25ºC o inferior. No conservar en el congelador. AVONEX no debe congelarse o exponerse a elevada temperatura. La solución reconstituida (una vez en la jeringa) se puede conservar a 2-8ºC hasta 6 horas, antes de la inyección. La solución reconstituida no debe congelarse o exponerse a elevada temperatura. NO UTILICE AVONEX (Interferón beta-1a): • Si el precinto del vial está roto. • Si el líquido resultante tras la reconstitución está coloreado o puede ver partículas flotando en él. 11. FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN DEL PROSPECTO

12. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización: Belgique/Belgie, Luxembourg y Italia Nederland Dompé Biotec S.p.A. Biogen B.V. Via Santa Lucia, 4 Dutch Business Centre 20122 Milan - Italia Stawinskylaan 305 Teléfono: (39) 2 583 834 10 1077 ZX Amsterdam Hulande Teléfono: (31) 20 57 11 866 Danmark Sverige Astra Danmark A/S Astra Läkemedel AB Roskildevej 22 151 85 Södertälje 2620 Albertslund Scecia Dinamarca Teléfono: (46) 8 553 260 00 Teléfono: (45) 43 66 64 62 Deutschland y Österreich Suomi Biogen GmbH Suomen Astra Oy Karl Wiechert Allee 74 Kirkkonummi 30625 Hannover - Alemania Finlandia Teléfono: (49) 511 540 570 Teléfono: (358) 9 61 36 51 España United Kingdom and Ireland Km. 36, Ctra. Nacional I Biogen Limited 28750 San Agustín de Guadalix - Madrid The Ocean House, The Ring España Bracknell, Berkshire RG12 1AX Teléfono: (34) 1 841 82 50 Reino Unido Teléfono: (44) 1 344 867 033 France, E y Portugal Biogen France S.A. “Le Capitole” 55 avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex - Francia Teléfono: 01 41 37 95 95