alteraciones endocrinológicas en la fibromialgia dr.g.cuatrecasas cambra equipos de endocrinología...
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Alteraciones endocrinológicas en la fibromialgia
Dr.G.Cuatrecasas Cambra
Equipos de Endocrinología y NutriciónCM Teknon & C.Sagrada Familia
Barcelonawww.cpen.cat
La fibromialgia como expresión clínica de distintas enfermedades
• Reumatológicas– Musculares– Inserciones tendinosas
• Neurológicas– Fibra pequeña– Procesado dolor SNC
• Autoinmunes• Endocrinológicas• Tóxicos ambientales……..
Porqué pensar en trastornos endocrinológicos?
• Cansancio extremo• Dolores articulares• Dolores musculares• Tristeza• Variaciones de peso • Cambios cutáneos, cabello, uñas• Análisis generales y marcadores reumátológicos
negativos
Stress crónico
Hormonas
Dolor
Somatización?
Ejes endocrinológicos a mirar:• Hipotiroidismo• Déficit de GH en el adulto• DHEA-cortisol• Estrés: Prolactina (Adrenalina, ADH)• Obesidad y Diabetes (Síndrome metabólico)
1.-Tiroides
Alteraciones tiroideas
G.Cuatrecasas et al, SEEN Madrid 2004
CansancioTristezaRampasPiel secaDolores articularesPérdida de memoriaAumento peso
Tratamiento sustitutivo
CRH
ACTH
DHEACortisol
2.-Eje suprarrenal• Despertar• Vigilia• Estado de ánimo• Catabolismo• Acciones
antiinflamatorias • Inmunomodulador
-
+• Aumento ACTH a la administracion de CRH• Se mantiene ritmo nictameral • No frena correctamente con dexametasona
• Niveles de CRH bajos en LCR• Niveles bajos en cortisol orina 24h• Niveles bajos cortisol salivar• Disminución DHEA• Hiporespuesta test Synachten
Eje suprarrenal en FBM: una situación ambigua y Eje suprarrenal en FBM: una situación ambigua y complejacompleja
Griep J Reumatol 1988, Ferracioli J Reumatol 1994, Dessein Pain 1999, Kirnap Clin Endocrinol 2001,
CRH en LCR en fibromialgia
Mc Lean 2006, Neuropsychopharmacology (2006) 31, 2776–2782
Importancia del componente emocional: Serotonina CRH
Mc Lean ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 52, No. 11, November 2005, pp 3660–3669
Tratar?
McKenzie 1998 JAMACleare 1999 Lancet
34% mejoría en dolor SFC+FBM vs 13% control
• Síntesis cortex suprarrenal (zona reticular), en menor medida en cerebro y piel.
• Precursor testosterona, progesterona, estrógenos y corticosteroides (conversión periférica)
• Esteroide más importante en concentración del organismo (x10 cortisol)
• Disminución con la edad. A los 60 años, los niveles circulantes equivalen al 20% de la secreción a los 20 años
DHEA-S
• Peor calidad vida• Mayor IMC• Peor perfil lipídico• Antioxidante, mayor mortalidad
cardiovascular• Papel inmunomodulador: aumento
monocitos, Células NK y activación de linfocitos T
• Protección carcinoma de mama y ovario?• Dudoso papel protector frente a la
neurodegeneración ?
DHEA-S
Estudios intervención– Envejecimiento: 20 pacientes, 3 meses, 50 mg/día
• mejoría tests calidad de vida (Baulieu 1995)
– Envejecimiento: 140 pacientes, 6 meses, 100 mg/día• mejoría masa muscular varones• mejoría DMO mujeres• sin mejoría cardiovascular (Baulieu 2000)
– FM:23 pacientes, DHEA baja, 6 meses tratamiento, dosis crecientes
• 11% mejoría en fatiga • 18% dolor (Himmel 1999)
– Efectos 2º: • PSA, ginecomastia en varones• virilización en la mujer
Que hacer? Tratar o no tratar
• Individualizar• La fibromialgia muestra alteraciones
hormonales muy variables• Demostrar que existe una deficiencia• Sospesar beneficios (calidad de vida>dolor)• Valorar posibles efectos 2º• No anular la secreción propia
• Menopausia• Andropausia• Adrenopausia• Somatopausia• Déficit melatonina• Alteraciones tiroideas• Resistencia a la insulina
3.-Hormona del crecimiento 3.-Hormona del crecimiento (GH)(GH)
en niños.....y adultosen niños.....y adultos
SomatostatinaSomatostatina GHRHGHRH
GHGH
IGF-1IGF-1
GHRP?
ósea?Muscular?
GHGH• Zonas laterales adenohipófisis (10% secreción glandular)• GH –22 Kda: 191 aa (90%)• Secreción rítmica: ondas lentas del sueño
Causas déficit GH adultoCausas déficit GH adulto• Tumorales• Traumáticas
– Silla turca vacía
• Inflamatorias – Tuberculosis, sarcoidosis
• Vasculares– Síndrome Seehan post parto• Autoinmunes– Hipofisitis
• Otras?
Déficit GH adultoDéficit GH adulto
• Disminución masa magra • Cambios cutáneos• Disminución mineral ósea • Trastornos psicológicos• Disminución gasto metabólico basal• Aumento grasa corporal (abdominal)• Disminución HDL colesterol• Aumento LDL colesterol• Disminución flujo plasmático renal
• Disminución masa miocárdica izquierda• Disminución captación oxígeno miocárdica
(Ressen, Bengtsson 1990)
• Aumento gasto cardíaco en ejercicio y reposo (Jorgensen 1989)
• No variaciones HTA media (diastólica?)• Tromboembolismo pulmonar
MORTALIDAD CARDIOVASCULAR
0
10
20
30
40
50
60
10 20 30 40
Años del diagnóstico
Mor
talid
ad c
ardi
ovas
cula
r
observadas predecibles
333 pacientes con deficiencia GH (Rosen et al, Lancet 336 (1990))
Cómo cuantificarlo?
• Hipoglucemia insulínica
• IGF-1 (SOLAPAMIENTO HIPOPITUITARISMO Y NORMALIDAD) • Clonidina, Arginina, Glucagón• GHRH• GH 24 h• IGF-BP3
SomatostatinaSomatostatina GHRHGHRH
GHGH
IGF-1IGF-1
GHRP?
ósea?Muscular?
Somatopausia, GH y senectud
0102030405060708090
100
21-31 29-59 61-71 años
GH diaria(ug/l/24h)
Rosen, Bengtsson 1990
GH y Fibromialgia
Defecto secretorio? Niveles bajos IGF1
Resistencia a la GH?
Tratar o no?Tratar o no?55 mujeresDoble ciego randomizadoFM>5 años9 meses
Pre IGF-1 <160 ug/dlObjetivo IGF-1>250
Tratamiento concomitante?Grados de severidad?
Dosis media 0,0125 mg/Kg/día
Bennett et al, Am J Medicine 1998
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Mujer mayor de 18 añosmayor de 18 años
• Cumplir con los criterios diagnósticos del ACR ACR de 1990,
• Diagnóstico de fibromialgia >1 añofibromialgia >1 año
• Tratamiento convencionalTratamiento convencional intensivo (triple terapia) de la fibromialgia
estabilizado desde al menos 6 meses6 meses
• Dolor en al menos 16 de 18 puntos16 de 18 puntos
• Puntuación > > 7575 en el cuestionario de impacto de fibromialgiaimpacto de fibromialgia
• Participación activaParticipación activa en el programa de rehabilitación física, psíquica y
educacional del centro
• IGF-I plasmática < 150 ng/ml< 150 ng/ml
DISEÑO DEL ESTUDIODISEÑO DEL ESTUDIO
V5(1 año)
V2(30 días)
V4(6 meses)
V1(basal)
V3(3 meses)
Saizen
Control
n=12
n=12
DOLOR A LA PRESIÓN EN LOS PUNTOS GATILLO (9 pares)
8,75 8,75 8,918,258,75
8,75
3,254,75
5,417
0
2
4
6
8
10
visita 1 visita 2 visita 3 visita 4 visita 5
Visitas
Nº
med
io d
e pu
ntos
do
loro
sos
(par
es)
Control Saizen
1 mes **
*
100% 100% 100% 100%91,70%91,70%
75% 75%66,70%
33,30%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
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VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
100% 100% 100%92% 92%
33,30%
100%
100%100%
75%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5
VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
100% 100% 100% 100%91,70%92%
67%
100%
66,70%
41,70%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5
VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
92% 92%100% 100%
91,70%
67%
100,00%92%
58,30% 58,30%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
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VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
Occipucio Cervical
Trapecio Supraespinoso
92% 92%100% 100%
83,30%83%91,70%
58%41,70% 41,70%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
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VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen100% 100% 100% 100% 100%
41,70%
58,30%50%50%
91,70%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5
VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
100% 100% 100% 100% 100%
41,70%
25%
67%58%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5
VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
100% 100%92%
100%92%
83%
50%
25%
41,70%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5
VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
Segunda costilla Epicóndilo
Glúteo
Trocánter
Rodillas
83% 83% 83%92%
75%
100,00%
67%
25% 25%25%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5
VISITAS
PO
RC
EN
TA
JE
Control Saizen
38,58
22,08
62,92
43,6731,58
30,17
34,5
65,2563,0858,75
01020304050607080
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VISITAS
PU
NTU
AC
ION
Control Saizen
EAVEAV
FIQ (Medias, Puntuación Global)
72,02
43,57
77,9168,6569,69
79,23
43,9845,48
61,17
80,28
0
20
40
60
80
100
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VISITAS
PU
NTU
AC
ION
Control Saizen
Ansiedad
6,75
4,25
7,08
7,25
6,17
7,17
5,834,42 4,33
8,08
0123456789
10
visita 1 visita 2 visita 3 visita 4 visita 5
Control Saizen
6,58
3,92
7,426,25 6
6,83
7,25
53,58 3,42
0
2
4
6
8
10
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VISITAS
PUNT
UACI
ON
Control Saizen
Depresión
Absentismo
5,0 5,2
1,6
4,6
6,96,8
6,45,0
2,11,7
0
2
4
6
8
10
visita 1 visita 2 visita 3 visita 4 visita 5
VISITAS
PUNT
UACI
ON
Control Saizen
7,75
4,92
8,75
7,677,5 8,088,75
6,58
5,25 5,25
0
2
4
6
8
10
visita 1 visita 2 visita 3 visita 4 visita 5
VISITASPU
NTUA
CION
Control Saizen
Actividad laboral
EuroQoL
0,62
0,130,19
0,34 0,330,47
0,52
0,740,79
-0,04
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
visita 1 visita 2 visita 3 visita 4 visita 5
VISITAS
PU
NT
UA
CIO
N
Control Saizen
**
* *
CONCLUSIONESTRAS 12 MESES DE TRATAMIENTO CON GH
1. El número de puntos dolorosos se redujo en un 62%,
la respuesta es rápida y progresiva intragrupo.
2. La puntuación FIQ se redujo en un 46% comparadas
con el grupo control
3. La puntuación EAV aumentó un 203%
4. La calidad de vida mejoró respecto al grupo control,
especialmente en los 3 primeros meses de
tratamiento
5. La mejoría clínica observada es independiente del
incremento de IGF-1 y de la dosis empleada.
6. El tratamiento es seguro y tolerable
Indicaciones aprobadas Ficha Técnica1. GHD: Retraso de crecimiento en niños debido a una disminución a ausencia de la secreción de GH endógena.
2. SD. TURNER: Retraso de crecimiento en niñas con disgenesia gonadal confirmado por análisis cromosómico.
3. SD. PRADER-WILLI.
4. IRC: Retraso de crecimiento en niños prepuberales debido a una insuficiencia renal crónica.
5. SGA:
– Niños nacidos SGA (peso y/o longitud en el momento de su nacimiento por debajo de –2 DE)
– Trastorno del crecimiento (talla actual < -2,5 DE y talla ajustada a la talla parental <-1DE).
– No han demostrado recuperación de crecimiento (VC<0 durante el último año) a los 4 o más años de edad.
6. ADULTOS:
– Tratamiento sustitutivo en adultos con déficit pronunciado de GH, diagnosticada mediante una única prueba dinámica para valorar el déficit de GH.
– Estar diagnosticado de al menos otro déficit hormonal (excepto prolactina) para el que se haya instaurado tratamiento sustitutivo adecuado antes de iniciar el tratamiento con GH.
Ficha técnica de producto.
Otras indicaciones fuera de Europa
FDA:1.Síndrome de desgaste en VIH.
1.Sd. de Intestino Corto: Fármaco huérfano al ser el único factor trófico o tratamiento biológico con un efecto positivo a largo plazo sobre la rehabilitación intestinal.
Insensibilidad Insensibilidad GH ?GH ?
Deficit de GH con fibromialgia, una nueva indicación?
Síndromes FMSíndromes FM
AGHDAGHD
Efectos adversos más frecuentemente comunicados en el KIMS
Evento adverso Hombres (%) Mujeres (%)
Infecciones del tracto respiratorio superior 7,4% 10,2%
Edema 5,6 % 10,7%
Cefalea, migraña 3,2% 6,3%
Artralgia 3,6% 4,6%
Dolor 3,9& 5 %
Mialgia 2,7% 3,5%
Dolor de espalda 3,1% 2,9%
Depresión 1,4% 3,8 %
Fatiga 2,2% 2,7 %
Parestesia 1,9% 1,8 %
Efectos a largo plazo desconocidos...
IGF-1 en los cuartiles más
elevados aumenta el riesgo de
cáncer prostático en 4,3 veces
frente a la población con
concentraciones de IGF-1 en
los cuartiles más bajos.
Se desconoce los efectos a largo plazo, especialmente
referidos al riesgo de cáncer.
–La población envejecida presenta de base un mayor riesgo de
cáncer.
–Tratamiento con GH incrementa niveles de IGF-1.
–No se sabe si este incremento de IGF-1 por administración
de GH aumenta el riesgo de carcinomas.
–Estudios epidemiológicos muestran una relación estadística
entre concentraciones séricas de IGF-1 y el riesgo de
desarrollar carcinomas (próstata, mama, colorectal).
-Ninguna paciente abandonó el estudio por no tolerar el tratamiento
-Ningún Acontecimiento Adverso Grave
-Acontecimientos Adversos más frecuentes:
INFORMACIÓN SOBRE SEGURIDAD
Glucemia basal alterada 2 (5%)
Anemia 4 (10%)
Dolores articulares 3 (7,5%)
Edema 6 (15%)
Hipercolesterolemia 4 (10%)
Dolor?
T4 Hidrocortisona DHEA
GH
Fibromialgia