Allergie ed Intolleranze Alimentari Gerardo Nardone

nardone@unina.it

Dipartimento di Medicina e Chirurgia Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia

Università “Federico II”, di Napoli

Come inquadrare le diverse forme di allergia – intolleranza alimentare

Quali sono le sindromi che appaiono di maggiore pertinenza gastroenterologica

Quesiti

La parola allergia deriva dal greco: αλλοσ = altro, εργον = reazione

A lui si devono i classici studi di immunologia con la

formulazione del concetto di "allergia” e di “tolleranza

alimentare”C. von Pirquet(1874-1929)

(460-370 A.C.)

Ippocrate

European Academy of Allergy and Clinical

Immunology published the first paper on “Adverse

reactions to food”1995

Osservò che l’ingestione di latte vaccino poteva provocare in alcuni

soggetti una reazione avversa

REAZIONI AVVERSE LEGATI ALL’ASSUNZIONE DI CIBO

Immuno-mediate

INTOLLERANZEALLERGIE

Non Immuno-mediate

Tossiche

Tossine batteriche Cibi Avariati

Aflatossine Veleni

Sgombroidi

Non Tossiche

ALLERGIE INTOLLERANZE

Allergie

Reazioni avverse che si presentano sistematicamente entro minuti o ore dopo l’ingestione di un determinato alimento “allergene” Le reazioni sono scatenate da una risposta immune

Intolleranze

Reazioni avverse che si presentano dopo ingestione di un determinato alimento spesso in relazione alla quantità in assenza di una risposta immune

REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL’ASSUNZIONE DI CIBO

1997-2007 incremeto del 20-30%

Vari studi epidemiologici riportano un incremento sia della prevalenza che dell’incidenza nei paesi industrializzati“malattia del benessere”

USA 8 %

UK 6 %

Germany 4 %

Denmark 2 %

Allergie Alimentari

Prevalenza

Devereux G., Nat Rev Immunol 2006

CAUSE INCREMENTO

Condizioni igienico-sanitarie

Mancato allattamento al seno

Uso ed abuso di antibiotici

Deficit di vitamina D

Utilizzo di additivi nell’industria alimentare

Additivi alimentari

Sostanze utilizzate come antiossidanti, antimicrobici e conservanti

Solfiti (frutta secca, verdure già pronte, crostacei, etc)

Benzoati (bibite, succhi di frutta, etc)

Glutammato monosodico (prodotti confezionati, etc)

Coloranti (bibite, caramelle, etc)

Hygiene Hypothesi

s

EPIDEMIOLOGIA

6-8% Lattanti

3-5% Bambini < 8 anni

2-4% della popolazione generale ADULTA

Bambini > Adulti

Prima causa di anafilassi nel bambino

Principali allergeni alimentari

Neonato: latte e soia

Bambino: latte, uova, soia, frumento, frutta, pesce

Adulto: arachidi, crostacei, pesce, frutta secca

Allergie alimentari in relazione all’età

Il 70 % dei bambini perdono l’allergia durante l’adolescenza

Bambini: uova e latte

Adulti: frutta e noci

Immuno-mediate

INTOLLERANZE

IgE MediateIpersensibilita GI Edema del cavo orale Anafilassi

Non IgE MediateEntero-coliti Entero-Proctiti Enteropatie

MisteEsofagite EosinofilaGastroenterite Eosinofila

ALLERGIE

Non Immuno-mediate

REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL’ASSUNZIONE DI CIBO

Allergie Alimentari IgE Mediate

Alimenti: uova, latte, soia, grano, arachidi, nocciole,

crostacei, e frutti di mare

Insorgono nei primi 2 anni di vita ma regrediscono con l’adolescenza ad eccezione delle allergie alle arachidi e nocciole che tendono a persistere

50-80% nausea, dolore, vomito e diarrea 20-40%orticaia

Costituiscono la maggioranza delle reazioni allergicheSono severe ed ad insorgenza rapida (minuti 1-2 ore)

1. Sensibilizzazione

T cell B cell

Food proteinsSpecific

IgE

FcєR1(IgE Receptor)

Mast cells/Basophils

Food proteins

Mast cells/Basophils

2. CHALLENGE 3. Elicitazione

Mast cells/Basophils

Release ofinflammatory

mediators

Allergia

SpecificIgE

Allergie Ig-E mediate

SINDROME DA ALLERGIA ORALE AL CIBO

E’ considerata una orticaria del cavo orale da contatto. Insorge rapidamente: prurito, edema delle labbra, lingua e palato Raramente coinvolge le vie respiratorie o altri organi .

E’ scatenata dall’assunzione di cibi crudi Frutta fresca: Melone, banana, mela, kiwi, Verdure: pomodori e sedano

Nel 50% dei casi rino-congiuntivite da pollini

Più frequente negli adulti che nei bambini

IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA GASTROINTESTINALENausea, vomito, crampi addominali diarrea, insorgenza rapida dopo ingestione di cibo

Allergie IgE Mediate

USA

Incidenza: 7,6/100.000/ anno

Morti 150-200/anno

Reazione allergica grave, a rapida insorgenza che può causare la

morte. Sintomi: prurito, laringospasmo, reazione orticaroide,

ipotensione, shock.

Terapia: Adrenalina da 0.01 to 0,5 mg/kg

im

CAUSES OF ANAPHYLAXIS

Food

ANAFILASSI

Allergie IgE Mediate

Allergie Non IgE Mediate

Entero-Coliti indotte da proteine alimentari Procto-Coliti indotte da proteine alimentari Enteropatie indotte da proteine alimentari

Patologie della prima infanzia che interessano generalmente solo il tratto GI e si risolvono entro il

III anno di vita

Allergie alimentari Non IgE Mediate

ENTEROCOLITI PROCTOCOLITI ENTEROPATIE

ETA’ Entro 9 mesi Primi mesi Entro il primo mese

CIBI SCATENANTI Latte, soia, riso, patate, carote, uova, legumi, pollo, pesce, banana

Latte, soia uova Latte

PATOGENESI Stimolazione cellule T mucosali↑TNFα ↓TGFβ

Risposta cellulo-mediata a proteine del cibo

Cellule T mediata con atrofia villi e infiltrato linfocitario

SINTOMI Vomito ± diarrea severi Sintomi sistemici

Rettorragia e mucorrea

Diarrea e steatorreaCrescita stentata

ESOFAGITE EOSINOFILA

1977 primo caso, ma solo dopo il 1991 incremento incidentale

Incidenza 1/10.000 Prevalenza 4/10.000 M/F: 3/1

Storia di allergia personale e familiare

Può associarsi al reflusso gastro-esofageo ma è un entità distinta

Sintomi: Disfagia a solidi, reflusso, pirosi, resistenza ai PPI

EGD scopia: papule biancastre, anelli concentrici , rigidità del viscere

Terapia: dieta da eliminazione, fluticasone propionato (fluspiral), anti-LeuK D4 (Montelukast 30mg/die) Prednisone 30 mg/die

EGD scopia: biopsie III medio-

prossimale Istologia: > 15

eosinofili/campo

Allergie Alimentari Miste

GASTROENTERITE EOSINOFILA

Mucosale: vomito, diarrea, rettorragia, anemia, malassorbimento enteropatia protido dispersiva

Muscolare: dolori addominali con sintomi sub occlusivi

Sierosa: ascite essudativa con presenta di eosinofili

1937 Kaijser descrisse il primo caso

Incidenza: non definita (assenza di definiti criteri diagnostici)

~300 casi riportati in letteratura

Insorsenza III-V decade

Storia di allergie alimentari o di atopia

Istologia: infiltrazione eosinofila diffusa o localizzata

Allergie Alimentari Miste

Immuno-mediate

INTOLLERANZE

MetabolicheDeficit enzimatici

FarmacologicheCaffeina Amine vasoattive Salicilati Non SpecificheColon Irritabile ?Turbe Funzionali ?…

ALLERGIE

Non Immuno-mediate

10 volte > delle Allergie

20% della popolazione

Storia familiare di intolleranze

Svariate manifestazioni cliniche

Reazione dose-dipendente

REAZIONI AVVERSE LEGATE ALL’ASSUNZIONE DI CIBO

IgE Mediate

Non IgE Mediate

Miste

Intolleranze Alimentari Metaboliche

Il malassorbimento di lattosio è la più comune intolleranza alimentare nella

popolazione Europea

Y. Zopf, 2009

Deficit Malassorbimento

Enzima Lattasi Lattosio

Enzima Trealeasi Trealosio

Enzima Fenil-Alanina-Idrossilasi Fenilchetonuria

Carrier di Membrana GLUT-5 Fruttosio

Superficie assorbente Sorbitolo

Effetto tossico: inibizione COX-1

Prostaglandine LeuKotrieni

Prevalenza 2,5% in Europe

Ortolani C, Best Practice& Res Clin Gastroenterol 2006

Alimenti Salicilati (mg/Kg)

Sintomi

Peperoncino

2030

Origano 660

Mostarda 260

Pepe 176 RiniteSinusi

teAsmaSintomi GI

Arancia 23

Mela 4

Pera 3

Patata 2

Banana 0.1

Alimenti contenenti SALICILATI

INTOLLERANZE ALIMENTARI FARMACOLOGICHE

Ortolani C, Best Practice& Res Clin Gastroenterol 2006

INTOLLERANZE ALIMENTARI FARMACOLOGICHE

Prevalenza: 1% popolazione adulta

Ortolani C, Best Practice& Res Clin Gastroenterol 2006

Alimenti contenenti AMINE VASOATTIVE

Alimento Monoamina Sintomi

Fave, legumi

Dopamina

Vino rossoFormaggi

Feniletilamina

Frutta Verdure Serotonina

IpertensioneEmicraniaTachicardiaAstenia

FormaggiVinoSoia

Formaggi, AlcoliciNoci Sgombro

Tiramina

Istamina

Inducono effetti tossiciper inibizione enzima MAO e

DAO

L’intensità dei sintomi correla negativamente con l’ attività enzimatica

INTOLLERANZE ALIMENTARI AD ADDITIVI

- Antiossidanti Tocoferoli, Bisolfiti - Emulsionanti Stearato di sodio, lactilato sodico,estere diacetil tartarico di monogliceride- Aromatizzanti: Glutammato di sodio, Nitrati, Aspartame- Coloranti: Tartrazina, Sunset yellow, Ponceau- Conservanti: Sulfiti, Benzoati, Sorbati

Dati epidemiologici

- 1% adulti - 2% bambini - 7% bambini con storia di allergia

Generalmente associate a:

- Storia di asma - Allergia ad aspirina

1959 Lockey riportò un caso di orticaria dopo ingestione di tartrazine (colorante)

ADDITIVI COMUNI

Intolleranze alimentari

15-20%

La maggioranza riferisce sintomi gastrointestinali

Intestino Irritabile 15-20%

60-80% dei casi sintomi correlati al

cibo

FOODMAP

Intolleranze alimentari

15-20%

Intestino Irritabile 15-20%

In pazienti con IBS la frequenza di intollaranze alimentari è almeno 2 volte più frequente che

nella popolazione generale

FODMAPs

F ermentable

O ligosaccharides

D isaccharides

M onosaccharides

A nd

P olyols

Componenti alimentari che sono

• Scarsamente assorbiti dall’intestino

• Osmoticamente attivi

• Rapidamente fermentati dai batteri

MECCANISMO

- Deficit di disaccaridasi

- Deficit di lattasi

- Deficit di Sucrosio-

isomaltasi

- Deficit di idrolasi

- Deficit assorbitivi

INTOLLERANZE ALIMENTARI IDIOPATICHE

Cibi che contengono i FODMAPs

Gibson P, Am J Gastroenterol 2012

La dieta è ricca di FODMAPs

Una dieta povera in FODMAPs riduce i sintomi GI dei pazienti con IBS “primo step nella strategia terapeutica”

E. P. Halmos

DIETA POVERA IN FODMAP

Latticini Frutta Verdure Cereali

Formaggi stagionati

Agrumi Fagiolini Riso

Latte povero di lattosio

Banane Carote Pasta aglutinata

Fragole Lattuga Pasta di mais

Melone Spinaci Pane di mais

Lamponi Mais

Kiwi Cipolline

Mirtilli Melenzane

Pompelmo Patate

Carne e Pesce di tutti i tipi sono consentiti

Studi epidemiologici hanno evidenziato che il 30% dei soggetti intervistati riferiva sintomi di allergia alimentare ma ...

dopo valutazione specialistica solo il 2% aveva una allergia alimentare

Quesito

Quali test utilizzare per la diagnosi corretta di allergia alimentare

Anamnesi

Test Cutanei Test Sierologici

Dieta di Eliminazione Test di Provocazione

Diagnosi

PRICK TEST

Si effettuano sulla parte volare dell’avambraccio, praticando una scarificazione dell’epidermide per introdurre l’antigene da testare (Lettura a 15-20 min).

Vantaggi• Semplicità di esecuzione• Elevato numero di allergeni

testabili • Stabilità del materiale allergenico• Scarso pericolo di reazioni

generali • Elevata specificità

Svantaggi• Bassa sensibilità

PRICK BY PRICK TEST

Vantaggi• Possibile impiego di alimenti

non presenti nei kit diagnostici

• L’allergene nell’epidermide

Svantaggi• Limitata standardizzazione• Rischio di reazioni sistemiche• Riservato a Specialisti

Test Cutanei

PRICK TEST

Vantaggi• Semplicità di esecuzione• Elevato numero di allergeni

testabili • Stabilità del materiale allergenico• Scarso pericolo di reazioni

generali • Elevata specificità

Svantaggi• Bassa sensibilità• Lettura a 24-48 ore

Test Cutanei

Lettura a 15-20 min

PATCH TEST PRICK BY PRICK TEST

Lettura a 15-20 min

Test Sierologici: Prist e Rast

Non indica l’allergene Indica l’agente causa dell’allergiaDeve essere preferito in pazienti con:

- Dermografismo

- Gravi lesioni cutanee

- Terapia con antistaminici

- Sospetta ipersensibilità Vantaggi

Se i test cutanei sono controindicati

Assenza di rischio di reazioni sistemiche

Svantaggi

Tempi di risposta lunghi

Costi elevati

50% USA IgE antigeni alimentari

PRIST TEST IgE totali RAST TEST IgE specifiche

Il livello delle IgE totali può essere influenzato anche da altri fattori quali alcune infezioni virali

E’ considerato un indice grossolano della presenza o assenza di allergia

E- importante sottolineare che sia i test cutanei (Prick tests) che il dosaggio delle IgE totali o specifiche (Prist e Rast tests) indicano solo la presenza di una sensibilità allergica.

Essi non sono sufficienti per eseguire diagnosi di allergia alimentare

2012

Eliminazione mirata dell’agente responsabile – Alimento in quanto tale– Derivati– Presenza di allergeni nascosti “additivi”

DIETA DI ELIMINAZIONE

• APERTO: paziente e medico sono consapevoli dell’alimento test

• SINGOLO CIECO [vs PLACEBO]: il paziente è ignaro

• DOPPIO CIECO [vs PLACEBO]: paziente e medico sono ignari

TEST DI PROVOCAZIONE

Esposizione all’allergene

In aperto valido solo se negativo, se positivo confermare con doppio cieco

TEST DIAGNOSTICI

MICROARRAY VANTAGGIValutazione sincrona di multipli allergeniValutazione di più epitopi di uno stesso AgBuona correlazione con IgE specifiche

SVANTAGGICosti elevatiScarsa disponibilità

TEST DI ATTIVAZIONE DEI BASOFILI

VANTAGGIAlta sensibilitàSpecificità superiore alla IgE specifiche

Saggio proteico per l’identificazione e la caratterizzazione di multipli antigeni

La stimolazione con un determinato Ag determina il rilascio di mediatori specifici che possono essere dosati

SVANTAGGICosti elevatiScarsa disponibilità

Quesito

Quali test utilizzare per la diagnosi corretta di intolleranze alimentari

INTOLLERANZE ALIMENTARI

La diagnosi spesso richiede un periodo prolungato di dieta con l’esclusione dell’alimento o dell’additivo alimentare sospettato seguito dalla riesposizione in doppio cieco controllata

A tutt’oggi non sono disponibili test affidabili Spesso l’alimento scatenante rimane non identificato

Test alla moda !!!

TEST DI PROVOCAZIONE E NEUTRALIZZAZIONE (intradermico e sublinguale)

BIORISONANZA

MINERALOGRAMMA DEL CAPELLO

DETERMINAZIONE IgG e IgG4 specifiche per gli alimenti

NON VALIDATI SCIENTIFICAMENTE

IRIDOCHINESI: consiste nell'individuare una abnorme risposta pupillare in seguito ad un imput alimentare specifico

CYTOTEST: isolamento di globuli bianchi che vengono posti su appositi vetrini e messi a contatto con l’allergene. Dopo breve incubazione si osserva al microscopio eventuali modifiche

DRIATEST: stesso principio ma con l’utilizzo di apparecchiatura che misura la forza muscolare

TEST CHINESIOLOGICO: misurazione della forza muscolare prima e dopo il contatto (fialetta stretta in mano) degli alimenti sospetti

TEST ELETTRODERMICO (EAV, VEGA test, Sarm test, Biostrength test)

Quesito

Come si prescrive correttamente una dieta di eliminazione

1. Dieta elementareBasata sull’utilizzo di miscele di aminoacidiEfficace nel bambino, poco nell’adultoScarsa aderenza nel lungo termineCosti elevati

2. Eliminazione di 6 alimenti Esclusione dei sei alimenti a maggior rischio di scatenare allergie (latte,soia, grano, uova, arachidi, e pesce)Efficace nell’adulto specie quando l’allergene è dubbio3. Eliminazione di specifici alimenti Alimenti eliminati in base ai test cutanei e sierologiciEfficace nell’adultoMaggiore aderenza perché la dieta è meno restrittiva

Dieta di Eliminazione

La dieta va esguita per 2-4 settimane. Se si osserva un miglioramento i cibi vanno reintrodotti gradualmente (uno per volta ogni 7 giorni)

Quesito

Di chi è la competenza dell’inquadramento iniziale e come deve agire il MMG

ALLERGIA INTOLLERANZA

Presentazione Reazioni acute - Rash peri- orale - Orticaria - Angioedema - Vomito - Difficoltà respiratorie - Anafilassi

Episodici/Ricorrenti/Cronici - Dispepsia - Emicrania - Ipertensione - Astenia - Ulcere orali - Congestione-polipi nasali

Età di insorgenza Infanzia Ogni età

Storia familiare Atopia IBS, Emicrania, Aftosi orale

Tempo di reazione Minuti 1-2 ore Ore Giorni

Patogenesi Immune (IgE) Non-immune

Alimento scatenante Uova, latte, arachidi, noci,sesamo, pesce, crostacei, grano, soia

Salicilati, Amine, Additivi, Cereali, Latticini,

Test - Test cutanei Prick- IgE sieriche specificge (RAST)

- Dieta di eliminazione- Challenge con sostanza scatenante

Dieto-terapia Completa eliminazione delle proteine identificate

Tenere l’assunzione della sostanza implicata al di sotto della soglia scatenante la reazione

Decorso -Uova, latte, grano e soia SPESSO SCOMPAIONO- Allergia a noci e crostacei SPESSO PERSISTONO

Suscettibilità a vitaTolleranza variabileSintomi ricorrenti

REAZIONI AVVERSE AL CIBO

Modified from Hodge L, Austr Family Phys 2009

IgE-mediate

Non IgE-mediate e miste

Farm./Metab.

MMGGastroenterologo

Allergologo

DIETA DI ELIMINAZIONE TUTTI

Gastroenterologo

TEST DI PROVOCAZIONE ALLERGOLOGO

Pediatra

REAZIONI AVVERSE LEGATI ALL’ASSUNZIONE DI CIBO

ALLERGIE ALLERGIE INTOLLERANZE

Turnbull J 2015

Le reazioni avverse al cibo comprendono una grande varietà di condizioni, alcune delle quali sono ben caratterizzate, mentre per altre i meccanismi non sono del tutto chiariti

La prevalenza/incidenza sia durante l'infanzia che nell'età adulta sono in aumento, soprattutto nei paesi occidentali

La dieta da esclusione ed il test di provocazione challenge rimangono ancora oggi il gold standard diagnostico

Le allergie alimentari possono essere distinte dalle intolleranze alimentari in base ai meccanismi patogenetici “risposta immune” ed alla gravità dei sintomi

TAKE HOME MESSAGE

Grazie per l’attenzione

Quesito

Quale è il ruolo del Gut Microbiota e del Gut Barrier ?

Esiste la leaky gut sindrome?

Fattori che influenzano la risposta immuno-mediata

4) GUT microbiota

3) Sistema Immune GALT

5) Barriera epiteliale

Associati all’ospite

1) Tipo

2) Forma: solubile/ corpuscolati

1) Genetici2) Età

3) Mimetismo molecolare

6) Terapia

Associati all’antigene

Il tratto gastrointestinale è costantemente bombardato da una miriade di componenti alimentari comprendenti agenti tossici ed immunogeni.

Immune-ResponseAllergy

Nessuna Risposta Tolleranza

IntolleranzaNon Immune

Gut Microbio

ta

La maggioranza presenta TOLLERANZA

Un sottogruppo riferisce REAZIONI AVVERSE

Food

Balanced Gut microbiota

FOOD TOLERANCE

Immune homeostasisNo mucosal damageCompetent barrier

Unbalanced Gut microbiota

Food

Mucosal damage Leaky gutAg-translocation

Loss of immunehomeostasis

Nelle allergie: ↓ Bacteroides, Bifidobacteria ↑ S.aureus, C.difficile

FOOD ALLERGY

Bacterial translocation

Leaky Gut

Permeabilità: traslocazione dal lume intestinale a livello sistemico di macromolecole, microrgamismi e prodotti di derivazione batterica

Antiacidi ed Antisecretori aumentando il pH gastrico riducono la digestione delle proteine e facilitano i processi di sensibilizzazione di e di allergia alimentare

2008

Una caratteristica degli allergeni orali è la loro resistenza alla digestione durante il transito gastrointestinale.Macro-proteine sono in grado di indurre una risposta allergenica

2011

ALLERGIA AL NICHEL

Nichel è presente nei metalli e può dar luogo a dermatiti da contatto

Come solfato il Nichel è presente in molti alimenti

+++ lenticchie, fagioli, cacao, nocciole, liquerizia ++ asparagi spinaci, cipolle, funghi, pomodori, kiwi+ acqua potabile, merendine industriali

Cucinare gli alimenti in pentole di vetro o acciaio inox, Evitare cibi in scatola;

Alimenti permessi : latte e derivati, carni e pesci (tranne aringhe, ostriche),

Sintomi afte o infiammazioni buccali e gengivali; gonfiori addominali;malessere generale, nausea cefalea, senso di stanchezza e pesantezza

Alimenti da consumare in piccole quantità cavoli, cetrioli; farina 00; riso brillato; caffè; olio di oliva; uova

ALLERGIA ED ESERCIZIO FISICO

La crisi allergica si presenta durante o dopo (2 ore) l’esercizio fisico (orticaria, angioedema, sintomi GI e respiratori, anafilassi e shock).

1/3 dei pazienti riconosce un alimento trigger: frutti di mare e grano

Alcool, formaggi, noci pomodori

TRPV 1 regola l’influsso di Calcio è attivato da acidosi, caldo, e stimoli chimici

Mastcellule contengono i recettori TRPV1 e l’anafilassi è associata con l’attivazione di TRPV1

L’esercizio fisico incrementa la temperatura e l’acidosi metabolica che abbassa la soglia di attivazione di TRPV1