Alkaloidok

AlkaloidokAz alkaloidok növényekből nyerhető, összetett gyűrűs szerkezeteket tartalmazó,nitrogéntartalmú szerves vegyületek, amelyek jelentős élettani hatással bírnak. Anapjainkban ismert alkaloidok száma mintegy 7000. Az alkaloidok egy része igen erősméreg, kis mennyiségek bevétele is halálhoz vezethet. A gyógyászatban jelentős szerepetkapnak, megfelelő adagokban történő alkalmazásukkal számos betegség sikeresenkezelhető. Az alkaloidok közé tartozik az atropin, a szkopolamin, a mák-alkaloidok(papaverin, kodein, morfin), a köszvényellenes hatású kolhicin, az anyarozs-alkaloidok(ergometrin, ergotamin, ergotoxin csoport), az agyi vérkeringés fokozó vinkamin, atonizáló sztrichnin, az antimaláriás hatású kinin, a szívritmus-zavarok kezelésébenkiemelkedő jelentőséggel bíró kinidin, de ide sorolhatjuk az élvezeti cikkekben találhatónikotint és koffeint.

Az alkaloidok másodlagos anyagcseretermékek, tehát olyan folyamatok révén keletkezneka növényekben, amelyek nem alapvetően fontosak a növények fennmaradásaszempontjából. Az alkaloidok valószínűleg a rovarok és egyéb állatok elleni védekezésbenjátszanak szerepet.

AlkaloidokAzokat a nitrogéntartalmú növényi bázisokat, amelyek pontosan körülírt fiziológiás hatássalbírnak alkaloidoknak nevezzük. Az alkaloidok különböző vegyületcsaládokba tartozhatnak,mivel nincs egységes szerkezetük. Csoportosításuk történhet szerkezet, biológiai hatás ésbioszintézisük alapján.

Alkaloidok

Valódi alkaloidok Pszeudo alkaloidokProto alkaloidok

Aminosavakból képződnek

N-heterociklusttartalmaznak

N-heterociklust nemtartalmaznak

N-heterociklusttartalmaznak

A pszeudo alkaloidok bioszintézise történhet terpenoidokból vagy purinból.Egy növényben általában több alkaloid is előfordulhat, melyek alapvázának szerkezeteszükségszerűen hasonló. A legnagyobb mennyiségben jelenlévő alkaloidokat főalkaloidoknak, míg a kisebb mennyiségben jelenlévőket mellék alkaloidoknak nevezzük.

3

Nemaminosavakból

képződnek

Pszeudo alkaloid

Proto alkaloid

Valódi alkaloid

4

koffein

Az őszi kikerics magjából nyert alkaloid, heveny

köszvényrohamok kezelésére szolgál.

A dél-amerikai kokacserje leveleiből nyert alkaloid, helyi

érzéstelenítő gyógyszer és pszichoaktív szer.

A kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab is tartalmazza. A gyógyászatban alkoholmérgezés és kimerültség kezelésére, élénkítőszerként, valamint fájdalomcsillapító és megfázás elleni gyógyszerek gyártásához használják

5

Heterociklusos vegyületek

Csoportosításuk történhet a gyűrű tagszáma, a heteroatomok minősége és száma szerint. Lehetnek telítettlenek, részlegesen vagy teljesen telítettek.

Gyűrűtagszám szerint: O O O O O

Heteroatom minősége szerint:O NH S

Heteroatom száma szerint:O

NO

N

N

S

N

A molekula telítettségi foka

szerint:

O O O

Elnevezésükre triviális nevek mellett a Hantzsch–Widman nevezéktant használjuk, melyutal a molekula gyűrűtagszámára, a heteroatom minőségére, számára, helyzetére és agyűrű telítettségi fokára is.

6

Hantzsch–Widman nevezéktan

Az alapnevet a heteroatom(ok) nevéből származó előtag(ok)ból és a gyűrűtagszámárautaló szótövekből képezzük. A heteroatomok felsorolása megadott sorrendben történik,szükség esetén a név előtti helyzetszámokkal. A monociklusos vegyületek esetében agyűrűt a legmagasabb rangú heteroatomtól (OSN) indulva számozzuk úgy, hogy aheteroatomok a lehető legkisebb helyzetszámot kapják.

O oxigén oxa-

S kén tia-

N nitrogén aza-

Gyűrűméret Telítetlen Telített Gyűrűméret Telítetlen Telített

3 -irén -irán 7 -epin -epán

4 -et -etán 8 -ocin -okán

5 -ol -olán 9 -onin -onán

6 -in -án 10 -ecin -ekán

A 3, 4, 7, 8, 9 és 10 tagú gyűrűk végződésének szótövét a megfelelő sokszorozó tagokbólképezzük: ir-t a tri-ből, et-et a tetrá-ból, ep-et a heptá-ból, ok (oc)-ot az oktá-ból, on-t anoná-ból, ek (ec)-et a deká-ból; ezekhez telítetlen gyűrűk esetén az in (a 3 tagú gyűrűkesetén az én), telített gyűrűk esetén az án utótagot kapcsoljuk.

7

Háromtagú heterociklusos vegyületek

A háromtagú, egy heteroatomot tartalmazó telítetlen vegyületek - oxirén, az 1H- és 2H-azirinés a tiirén – rendkívül instabil vegyületek.

3 2

1

32

1

3 2

1

3 2

1

tiirén2H-azirin1-azirin

1H-azirin2-azirin

oxirén

SN

H

N

H

O

A háromtagú, egy heteroatomos telített rendszerek három alapvegyülete az oxirán, az aziridinés a tiirán.

tiiránetilén-szulfid

tiaciklopropán

aziridinetilén-imin

azaciklopropán

33 22

1

1

3 2

1

oxiránetilén-oxid

oxaciklopropán

SO

NH

Ismeretesek két heteroatomos telített heterociklusok is, így a dioxirán, az oxaziridin) és adiaziridin származékai.

diaziridin oxaziridindioxirán

33

2

2

11

3

2

1

NH

O

O

O

NH

NH

8

Négytagú heterociklusos vegyületek

Általában a telítetlen alapvegyületek fokozott bomlékonyságuk miatt nem vagy csakkülönleges körülmények között állíthatók elő. Bizonyos származékaik viszont létképes, stabilisvegyületek.

azet2-azetin1-azetin tiet(én) oxet(én)

4 3

2

1

SNHNNO

A négytagú egy heteroatomos telített heterociklusok három alapvegyülete az oxetán(trimetilén-oxid), az azetidin (trimetilén-imin) és a tietán (trimetilén-szulfid). Mindháromvegyület a síkalkattól eltérő konformerek különböző arányú elegyeként létezik.

Y = O, NH, S

Y Y

44

2

33

2

11

43

2

1

tietántrimetilén-szulfid

tiaciklobután

azetidintrimetilén-iminazaciklobután

oxetántrimetilén-oxidoxaciklobután

HN SO

9

Öttagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek

Az öttagú, egy heteroaromás vegyületek közül a legjelentősebb a pirrol, a furán a tiofén és evegyületek gyakorlati szempontból legfontosabb származékai a tetrahidrofurán, a pirrolidin,a tetrahidrotiofén, valamint benzokondenzáltjaik sorában a dibenzofurán, az indol és akarbazol.

tetrahidropirrol(pirrolidin)

tetrahidrotiofén(tiolán)

tetrahidro-furán

SO

tiofénpirrolfurán

H

HN

SN5

4 3

2

1O

indol

HN 9

87

6

5 4

3

2

198

7

6 5 4

3

2

1

benzo[b]indol(karbazol)

dibenzofurán

HN

O

1

2

34

5 5

4 3

2

1

1

2

34

5

1

2

3

4

5

6

7

10

A furán, pirrol és tiofén szerkezete és előállítása

21

R = alkil R' = EWG, pl. COOEt X = O, S, NR

X

RR

R' R'

bázis+

R' X R'

O

R R

O

R` NH2

R` = H, alkil, hidroxi, amino

R = alkil

NR R

R`

R` = alkil

R` NH2

XR R

P2X54

32

1

O O

RR

X = O, S

H

OS NH

122 KJ/mol 90 KJ/mol 68 KJ/mol

11

A furán, pirrol és tiofén kémiai tulajdonságai

polimerizáció

S

SS100%-os

H3PO4S

gyűrűfelnyílásO O

H HO

polimerizáció

NH

NH

NH

NH

H /H2O

H

-helyzetű

-komplex

X

H

E

X

H

E

-helyzetű

-komplex

X

H

E X

H

EX

H

E

tiofén, furán,nitrogénenvédett pirrol R C

O

Cl/SnCl4 R C

O

tiofén H2SO4

furán/pirrol SO3H

tiofén H3C C

O

NH Cl

furán - 40 °CCl2

pirrol 0 °CSO2Cl2 Cl

Szubsztrát Reakciókörülmények Reagens Y

XY

X

X = NH

X = O

X = S

X = NH,O

X = S

X = S,O,NR

piridin SO3

SEAr

12

Y = X = NR, O, S

XY

EC4H9Li

X

CO2

X Li

CH3

COOH

E = CH3 I

- HNH

N N N

bázis

tetrahidroszármazék

dihidroszármazékok

+ +XXXX

X = O,S,NH

X = NR, O, S

X

R

R C C RR

X

NH

O

R 1.) (RCO)2O

2.) H2ON

MgBr

RMgBr

NH

Addíciós reakciók

Reakció bázisokkal

13

Öttagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek

imidazol(1,3-diazol)

pirazol(1,2-diazol)

1,3-tiazol(tiazol)

1,2-tiazol(izotiazol)

1,3-oxazol(oxazol)

1,2-oxazol(izoxazol)

5

4 3

2

1

N

O5

4 3

21

NS

N

S1

2

34

5

5

4 3

21

N

HN

N

HN 1

2

34

5

NO1

2

34

5

O = oxadiazolS = tiadiazol

1,3,4-1,2,5-1,2,4-1,2,3-

5

43

21

N

NX

5

43

21

N

NX 5

4 3

21

N NX

N N

X1

2

34

5

X

N

NH

O2N

N

NH

E

N

X

E

XN

vagy

cc.HNO3/H2SO4

14

Hattagú, egy heteroatomot tartalmazó vegyületek

A hattagú, egy heteroatomot tartalmazó heteroaromás vegyületek a -elektronhiányosheterociklusok közé tartoznak.

O O S S

2H-pirán

1

2

3

4

5

6

4H-pirán 2H-tiin 4H-tiin

6

5

4

3

2

1

6

5

4

3

2

1 1

2

3

4

5

6

6

5

4

3

2

1

piridin

'

'

N

tiinium ion piridínium ion pirilium ion

S6

5

4

3

2

1HNO

1

2

3

4

5

66

5

4

3

2

1

4H-kromén2H-kromén

8

7

6

5 4

3

2

1

OO1

2

3

45

6

7

8

NN

1

2

3

45

6

7

8

kinolin izokinolin

8

7

6

5 4

3

21

15

A piridin és származékainak kémiai tulajdonságai

NH

+ H H

N

C

R

O

C

O

ClR

N

SO3

R I

IN

R

N

SO3

N-alkilpiridinium-só

piridium-N-szulfonsav

O

OSO3H

N-acilpiridinium só

R1 OH

C

O

RO R1

NH

SO3óleumHgSO4

250 oC 300 oC

HNO3 / H2SO4

N

N

Br

N

NO2

Br2 250 oC

N

O

HNO3

90 oCN

O

H NO2

N

O

NO2

H2SO4

N

OH

N

O

SO3H

+ H

16

Nukleofil szubsztitúciós reakciók

A piridingyűrű nukleofil reagensekkel viszonylag könnyen reagál SNAr reakcióban.

N N NH2N

H

NH2

Na

NaNH2; 110oC

Csicsibabin-reakció+ NaH

R Li Ziegler-reakcióH2

H2O, LiOH

NaOHH2O,

2H

oxidáció

N

H

R

Li

NH

H

R

2-alkilpiridin

N R

N NH Na

N NH2

2-aminopiridin

N X N Nu N

X

Nu

+ Nu X

X = halogén, Nu = NH2, HO , RO , RS , RLi, AlH4 , NH3, aminok

17

N CH3C6H6

PhLi

N CH2 Li

R X

LiX

X = Cl, BrN CH2

R

2-alkilpiridin

piridin-2-ecetsav

N CH2

C

O

O Li

H

CO2

N CH2

C

O

OH1

2

N CH3

Ar C H

O

lúgos közeg

2-pikolin(2-metilpiridin)

2-stilbazol (Ar = Ph)

H

H2ON CH2

CO

Ar

H

N Ar

18

Hattagú, több heteroatomot tartalmazó vegyületek

A hattagú, két vagy több heteroatomot tartalmazó ciklusos vegyületek alapvázai a háromheteroatom; a nitrogén, az oxigén és a kén variálhatósága, valamint a telítettség éstelítetlenség lehetőségei miatt nagy változatosságot mutatnak.

NN1

2

3

4

5

6 6

5

4

3

2

1

N

N

N

N1

2

3

4

5

6

pirazin1,4-diazin

pirimidin1,3-diazin

piridazin1,2-diazin

NHX

NX

NX X

O S

12

3

4

5

6

2H-1,2- 4H-1,2- 6H-1,2- oxazin tiazin

N

X

N

X

N

X

2H-1,3- 4H-1,3- 6H-1,3- tiazinoxazin

N

X

2H-1,4- 4H-1,4- oxazin tiazin

NH

X

6

5

4

3

21 1

2

3

4

5

6

6

5

4

3

2

1

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6 6

5

4

3

2

1

N

NN

N

NN

N N

N1

2

3

4

5

6

1,2,3-triazin 1,2,4-triazin 1,3,5-triazin

N N

NN

NN

NN

1,2,3,5-tetrazin 1,2,4,5-tetrazin

6

5

4

3

2

1 1

2

3

4

5

6

6

5

4

3

2

1 1

2

3

4

5

6

N

N

N

N N

N N

N

H1

1

2

2

3

34

4

5

5

6

6

77

8

8

9

7H-purin pteridin

Pirrolidin alkaloidok

A dohány fő alkaloidja a nikotin, míg a nornikotin, anatabin és azanabasin mellékalkaloidok. E vegyületek mindegyike tartalmaz egypiridin gyűrűt. Ezen kívül a nikotinban és a nornikotinban egy pirrolidin,míg az anatabin és az anabasin esetében tetrahidropiridin gyűrűtalálható.

Valamennyi dohány alkaloid bázikus sajátságú, olajos anyag.

A nikotin kis mennyiségben serkenti az agyat. Ennek köszönhető afüggőség kialakulása. Nagyobb mennyiségben azonban erős idegméreg,ezért rovarölő szerként is használják.

N

COOH

higrin

N

cuscohigrin

O

N

A higrin és a cuscohigrin a koka cserje mellék alkaloidjai. Jelentőségük eltörpül a koka cserjében található tropán vázas alkaloidok mellett.

19

Tropánvázas alkaloidok

A tropán vázas alkaloidok közös alapváza a 8-azabiciklo[3.2.1]oktán. Ezen alkaloidoklegtöbbje a Solanaceae (burgonyafélék) családhoz tartozó növényekben fordul elő. idetartozik a nadragulya, az angyaltrombita, a paprika, a dohány,a paradicsom, burgonya, padlizsán és a petúnia is.

N

O

O R

OR1

OH3CO

OCH3

OCH3

N

H3C

R

R1

H3CO

OCH3

OCH3

N

H3C

NH

NH

N

H3C

catuabin A-D

A B C D

20

Maszlagos nadragulya

(Atropa belladona)

Atropin

A növényekben szekunder anyagcseretermék, gyógyszerként számos hatása van.A muszkarinos acetilkolin receptoron kompetitív antagonista. Mivelpotenciálisan halálos méreg, Atroposzról, a Moirák egyikéről kapta a nevét; agörög mitológiában ő döntötte el ki hogy fog meghalni.

Agonisták: azok az anyagok, amelyek valamely receptorhoz kötődnek, és azon biológiai válaszreakciótidéznek elő. Az agonisták valamely endogén ligand (hormon vagy neurotranszmitter) hatását utánozzákazzal, hogy ugyanazon receptorhoz kötődnek.Antagonisták: azok a vegyületeket, amelyek megakadályozzák az agonisták által kiváltott hatásoknak alétrejöttét azáltal, hogy a receptorhoz kötődnek.Az acetilkolin a paraszimpatikus idegrendszer (a vegetatív idegrendszer része, a szervezet életénekmindennapos fenntartását szolgálja. Fontos szerepe van az emésztés és a kiválasztás szabályozásában.)fő neurotranszmittere.A szemészetben az atropint sugárizom-bénítónak használják, mert átmenetileg bénítja az alkalmazkodási reflexet, valamint pupillatágítóként alkalmazzák. Mivel az atropin hatása lassan cseng le (2-3 nap), ma már inkább a tropicamideot vagy a phenylephrinet (α-adrenerg agonista) használják pupillatágítóként. Az atropin hatásai két hétig is eltrarthatnak. Az atropint alkalmazzák idegmérgek mint például a Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VX antidótumaként (ellenszer) is.

21

A farmakológia alaptörvénye: a hatás kiváltásához a gyógyszernek kapcsolódnia kell asejtek felszínén (sejtmembránban) vagy belsejében elhelyezkedő makromolekulákhoz(fehérjékhez), amelyeket receptoroknak nevezünk.

A sejtmembrán mozaikmodellje

A biológiai membránmozaik felépítésű, bimo-lekuláris lipidrétegből áll.Nem merev struktúrainkább folyadék konzisz-tenciájú. A lipidrétegben amembránt átérő fehérjemolekulák és lipopro-teinek vannak, amelyek amembrán mindkét oldalánpoláris csoportokat istartalmaznak.

Farmakológia

A kapcsolódás következtében megváltozik a receptor konformációja vagytöltéseloszlása, és ez a történések láncolatát, a farmakológiai választ indítja el asejtben.

A receptorok fiziológiás körülmények között a szervezet endogén anyagaira reagálnak.

Endogén kémiai anyagok

Ingerületátvivő (transzmitter) molekulák;

olyan vegyületek amelyek azidegvégződésekből szabadul-nak fel, és a szinaptikus résenátdiffundálva kötődnek areceptor molekulákhoz ésaktiválják azokat, és így olyanposztszinaptikus változásoksorozatát indítják el amely pl.izomösszehúzódást vált ki.

Hormonok;felszabadulásukat követően avéráramba jutnak, és fiziológiaihatásukat a megfelelő, hormon-specifikus receptort tartalmazószöveten fejtik ki.

Farmakológia

Kokain

Erythroxylum coca

A kokain erős tudatmódosító hatású szer, használatának több – a használók által is nemkívánatosnaktartott – mellékhatása van. A legnevezetesebb a „rovarhatás”: a kokainisták a szer hatása alatt úgyérzik, „mintha bogarak mászkálnának a bőrük alatt” (ezeket a szakirodalom „kokainbogaraknak” nevezi,bár természetesen nem valódi, létező rovarokról, hanem érzékcsalódásról van szó.)A kokain közvetlen hatását az agyban fejti ki. Főképpen a dopamin és a szerotonin nevű ingerület-átvivőanyagokra hat. Mindkettő az idegsejtek kommunikációjáért felel. Előbbit alapesetben egy specializáltprotein, az úgynevezett dopamin transzporter szállítja vissza a helyére, miután az elvégezte feladatát. Akokain pont ezt a visszavételt gátolja meg, így a dopamin egyre csak szaporodik a szinapszisban, ettőlalakul ki az eufória. A szerotoninra gyakorolt hatása, és annak szerepe még nem teljesen tisztázott.

A kokain helyi érzéstelenítő gyógyszervalamint drog. Ezt az alkaloidot ma márcsak a fül-orr-gégészek használják aközponti idegrendszert erősen izgatóhatása miatt.Az anyagot a dél-amerikai kokacserje(Erythroxylon coca) leveleiből vonják ki.A legtöbb országban kábítószerlistánszerepel, használata az ellenőrizhetetlenmellékhatások miatt tiltott.

Élettani hatásai kis- és közepes mennyiség (20-99mg) esetén: az étvágy csökken, a pulzus és vérnyomás

emelkedik, a vérerek szűkülnek, a testhőmérséklet emelkedik, a pupillák kitágulnak az energiaszint

növekszik.

Élettani hatásai nagy mennyiség (>100mg) esetén: minden hatás a kis- és közepes mennyiségekből; valamint

sokkal intenzívebb élmény (dózisfüggő), esetlegesen bizarr, kiszámíthatatlan viselkedés

paranoia, izomgörcsök, szédülés, HALÁL.

24

N

O

O

O

O

25

A szkopolamin (INN: scopolamine), vagy hioszcin a tropán alkaloidok közé tartozógyógyszeranyag, melyet a burgonyafélék (Solanaceae) családjába tartozó növényekbőlnyernek például a beléndekből (Hyoscyamus niger) és a maszlagokból (Datura fajok). Amolekula a növény szekunder metabolizmusa során keletkezik.Az anyag igen mérgező, ezért alacsony dózisokban alkalmazzák. Túladagolása delíriumot,érzéki csalódást, hallucinációt, bénulást és halált okozhat. A VI. Magyar Gyógyszerkönyvbenszkopolamin-butilbromid (Scopolamini butylbromidum) és szkopolamin-hidrobromid(Scopolamini hydrobromidum) néven hivatalos.

(-)-(1S,3S,5R,6R,7S,8S)- 6,7-epoxi-3-[(S)-tropoiloxi]tropáncsattanó maszlag

Szkopolamin

Piridinvázas alkaloidokA piridin vázas alkaloidok közé számos vegyület sorolható. Ezek közül csak néhánnyal ismerkedünk meg.

A piperin a feketebors fő alkaloidja, ami szerkezeti szempontból egy karbonsav amid. A piperin számosenzim inhibitora, mint például a CYP3A4 and és a P-glikoprotein melyeknek fontos szerepe van axenobiotikumok (a szervezet számára idegen anyagok, például gyógyszerek, mérgek) metabolizmusábanés transzportjában. Számos a gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó enzimnek is inhibitora, ígyfontos hatása van a gyógyszerek biológiai hasznosíthatóságában.

O

O

N

O

piperin

N

H

koniin

A bürök a petrezselyemhez hasonló, de annálnagyobb, fehér virágú növény. Magassága 100–120cm vagy még magasabb, gyakorlatilag a világonmindenütt előfordul, mint mezei gyomnövény. Főhatóanyaga a koniin, mely a növény mindenrészében benne van. Hatására először az alsóvégtagok bénulnak meg, majd ez felfelé halad, végülteljes öntudat mellett légzésbénulás miatt beáll ahalál.A régi görög törvénykönyvekben a „bürökpohár” akiszabható halálbüntetés egyik nemeként szerepelt,Szókratészt ezzel végezték ki.

27

Kinolinvázas alkaloidok

N

HO

O

N

kinin

N

HO

O

N

kinidin

NO

H

OH

H

N

sztrichnin

NO

H

OH

H

N

brucin

O

O

A kinin lázcsillapító, fájdalom csillapító és gyulladás csökkentő hatású alkaloid. Ez volt az első vegyület, amita malária kezelésére alkalmaztak. A kinin élelmiszeripari felhasználása: számos üdítőital, mint például a tonikízesítője, de a vermutban is adalékanyagként alkalmazzák. A kinint először a dél-amerikai cinchona fakérgéből vonták ki. A név a kecsua (inka) quina vagy quina-quina szóból ered, mely a cinchona fa kérgét jelöli(szó szerint „szent fakéreg”, vagy „kérgek kérge”).A kinidin a kinin sztereoizomerje.A sztrichnin nagyon erős méreg, amit növényvédőszerként is alkalmaztak (rágcsálók ellen). A vegyület főlega farkasmaszlag (Strychnos nux-vomica) és az ignácbab (Strychnos ignatii) magjában található meg,mindkettőben brucin jelenléte mellett.A sztricnin mérgezés végzetes lehet az ember számára. A szervezetbe belélegzés, lenyelés útján kerülhet be,azonban a szem és a száj nyálkahártyáján keresztül is felszívódhat. A mérgezés során nagyon látványos ésfájdalmas tünetek - viszonylag lassú és kellemetlen halált a vázizomzat és a légzőrendszer megbénításávalidézi elő - jelentkeznek - ezért népszerű az irodalomban és a filmművészerben.A brucin jóllehet szerkezetileg hasonló a sztrichninhez, azonban kevésbé toxikus vegyület.

28

vörös kínafa

Az ábrán szereplő bázisok mivel királis vegyületek, ezért rezolválószerkéntalkalmazhatóak királis karbonsavak racém elegyeinek az elválasztására.

Fenilalaninból és tirozinból az egyszerűbb felépítésű protoalkaloidok (pl. efedrin, meszkalin) mellett bonyolult szerkezetű izokinolingyűrűs alkaloidok is képződnek.Az efedrin egy ősi gyógynövényben, a csikófarkban (Ephedra vulgaris) fordul elő, és érszűkítő, valamint görcsoldó hatása miatt orrcseppekben alkalmazzák.

Fenetilamin vázas protoalkaloidok

A meszkalin Mexikóban honos kaktuszfaj (Anhalonium lewinii) hallucinogén hatóanyaga. Igen intenzív és sokrétű pszichedelikus élményt nyújthat. Elfogyasztás után kb. 1 órával kezd hatni, és 6-12 óra hosszan tart. Néha előfordul, hogy a teljes visszatérés ezután még 10-12 órát is várat magára. A kezdeti fázisban kellemetlen fizikai hatások tapasztalhatók: légzési nehézségek, izommerevség, émelygés, hányinger. A meszkalin tartalmú kaktuszok aktív hatóanyagai közül egyedül a meszkalinnak van pszichedelikus hatása; de ez nem jelenti azt, hogy a többi hatóanyag ne módosítaná az élmény természetét. Legjellemzőbb mentális élmények: nyugalom, az élettel való egység érzése, felfokozott figyelem, gyorsan változó gondolati folyamatok, csukott szemmel látható képek, nyitott szemmel látható képi változások.

NH2

O

O

O

meszkalin

HN

OH

CH3

efedrin

29

A dopamin

A dopamin testben termelődő vegyület, mely az idegrendszerben neurotranszmitter szerepet tölt be, aktiválva adopamin-receptorokat. Az agyban neurohormonként van jelen, s a hipotalamusz termeli. Szerepe hormonként,hogy gátolja a prolaktin felszabadulást.Gyógyszerként is használható, mely a szimpatikus idegrendszerre fejti ki hatását, emelve a pulzust és avérnyomást. A dopamin nem képes átjutni a vérereken, kábítószerként vagy gyógyszerként való használata nembefolyásolja közvetlenül a központi idegrendszert. Ahhoz, hogy bizonyos betegségekben (pl Parkinson-kór)szenvedő betegeknek a dopamin-szintjét növeljük, annak szintetikus prekurzorát (L-Dopa, másnéven levodopa),amolyan elő-dopamint adnak be, mivel ez képes átjutni a vér-agy gáton.Agyi szerepe: több funkciója van az agyban, mégis messze a legfontosabb az agyi jutalmazó hatása. Akkoraktiválódik, ha valamilyen pozitív hatás éri az élőlényt.Mozgás: a dopamin a szerepet játszik a mozgás koordinációban. Szerepet játszik a Parkinson kór kialakulásában.Észlelés: Az elülső lebenyben a dopamin kontrollálja az információáramlást. Ebben a régióban a dopamin-rendellenesség hanyatlást idézhet elő olyan funkciókban, mint emlékezés, figyelem, valamint problémamegoldó-képesség.Szabályozás: a dopamin a legfontosabb neuroendokrín, mely szerepet játszik az agyalapi mirigy elülső lebenyénekprolaktin elválasztásában, melyeket az itt található laktotróp-sejtek termelnek, méghozzá -dopamin hiányában-folyamatosan.Motiváció és gyönyör: A dopamint többnyire az agy örömközpontjával hozzák kapcsolatba, ahol élvezetet,örömet stimulál, hogy motiválja a személyt bizonyos cselekedetek végrehajtására, hogy így még többdopaminhoz jusson.

NH2

HO

HO

dopamin

NH2

HO

HO

levodopa

COOH

30

Amfetamin és származékai

Az amfetamin az alkaloidok közé tartozó, mesterségesen előállított szerves vegyület, melyet korábban elterjedten használtak gyógyszerek alapanyagaként, újabban viszont inkább mint stimuláló (élénkítő) hatású kábítószerként ismert. Az amfetamin elnevezés – bár eredetileg csak egy vegyületet neveztek el így – mégsem pontos, ugyanismanapság ezen vegyület származékait értjük alatta, illetve a farmakológiában a hasonló biológiai hatású(bár kémiailag esetleg eltérő jellegű) drogokat, gyógyszereket is. Az amfetaminszármazékok közé tartozikmaga az amfetamin, valamint a metamfetamin ("Speed"), metiléndioxi-amfetamin (MDA) és ametiléndioxi-metamfetamin (MDMA, "Ecstasy", "Adam" stb.) is.

Az amfetamin típusú szerek hatásai: stimuláló (élénkítő); anorexigén (étvágycsökkentő hatás); entaktogén(társas kapcsolatokat könnyítő). Az amfetaminszármazékok felszabadítják az idegvégződésekben aszerotonin, a dopamin valamint a noradrenalin raktárakat, egyben gátolják ez utóbbi két hírvivő-molekulavisszavételét. Nagy dózisban pedig még ezek enzimatikus lebontását is megakadályozzák (MAO-gátlók).A végeredmény tehát a serkentő hatású ingerület-átvivő anyagoknak a megnövekedett mennyisége.

NH2

CH3

amfetamin

HN

CH3

metamfetamin

NH2

CH3

HN

CH3

O

O

O

O

MDA MDMA

NH2

HO

HO

dopamin

N

HO

H

NH2

szerotonin

NH2

HO

HO

OH

noradrenalin

HN

HO

HO

OH

adrenalin

31

Izokinolinvázas alkaloidok

A mákfélék (Papaveraceae) családjába tartozó növényekből izolálható alkaloidok többségeizokinolin gyűrűt tartalmazó származék, mely vegyületek bioszintézise a növényekbentirozinból indul ki. A bioszintézis kulcsintermedierje a dopamin és a p-hidroxifenil-acetaldehidManninch-kondenzációjával keletkező (S)-norkoklaurin, amely több lépésben (R)-retikulinnáalakul.

COOH

NH2HO

NH2HO

HO

CHO

HO

NHHO

HO

HO

Hdopamin

4-hidroxibenzaldehid

(S)-norkoklaurin

NHHO

O

O

HNH

HO

O

O

NHHO

O

O

H

(S)-retikulin (R)-retikulinenamin

32

NHHO

O

O

H

(R)-retikulin

NO

O

O

O

papaverin

N

O

O

O

O

berberin

O

O

O

O

N

O

O

röadin

N

O

O

OO

H

H

HO

kelidonin

N

O

O

OO

O

OO

narkotin

NR

HO

HO

O

izotebainR = H morfinR = CH3 kodein

tebain

O

OR

OH

N

O

O

O

N

33

Erős fájdalomcsillapítók(Opioidok)

Az éretlen máktok megkarcolásakor kifolyó tejszerűnedv gyógyító hatását ősidők óta ismerik. Ametszést a máknövény szirmainak lehullása utánvégzik. A megszáradt barna anyagot lekaparják: ezaz ópium (a mák összes, mintegy 30 alkaloidjáttartalmazza). A beszáradt tejnedvből kalácsotgyúrnak, amely évekig megőrzi hatását. Egy-egymásfél kilogrammos tömegű ópiumkalácshozkörülbelül háromezer máktokból gyűjtik össze azópiumot.

ópiumkalács

Az ópiumot már az ókori görög és római orvosok altató és fájdalomcsillapító szerkéntalkalmazták. A középkorban Paracelsus révén az ópiumtinktúrát, a tejnedv alkoholoskivonatát használták. A XIX. század elején egyre több orvos kifogásolta, hogy azópiumkészítmények hatása kiszámíthatatlan, mert a hatóanyag koncentrációja változikbennük. Egy fiatal német gyógyszerész, F. W. Sertürner 1805-ben az ópium vizes kivonatábólizolált egy mind savban, mind lúgban oldódó szerves anyagot. Megállapította, hogy ez avegyület felelős az ópium fájdalomcsillapító és altató hatásáért, és Morpheuszról, az álomgörög istenéről morfinnak nevezte el. A morfin volt az alkaloidok első ismert képviselője.Hamarosan elkülönítették az ópium további fontos alkaloidjait: a narkotint, a kodeint, atebaint és a papaverint is. A különböző eredetű ópiumminták összetétele meglehetőseneltérő, átlagosan 10-12 százalék morfint és 12-15 százalék egyéb alkaloidot tartalmaz.

OHO OH

N

CH3

1

2

3 4 56

7

8

910

11

1213

14

OH3CO OCH3

N

CH3

OH3CO OH

N

CH3

N

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO

N

O

O

O

H3CO OCH3

O

CH3

OH3C

morfin narkotin kodein tebain papaverin

Az erős fájdalomcsillapítók (major analgetikumok) gyógyszerkémiájának a történetetehát a XIX. század elején a morfinnak az ópiumból történt izolálásával kezdődött, majdlényegében csak egy évszázad elteltével folytatódott, amikor a morfin szerkezetétvégérvényesen sikerült felderíteni (Robinson, Gulland, 1925).

A morfin és a többi mákalkaloid ópiumból való előállítására 1831-ben ipari eljárástdolgoztak ki, s ezzel a morfin a gyógyászatban gyakorlatilag kiszorította az ópiumot. Azópium ugyan gyógyszeripari kiindulási anyag maradt, de nagy hátránya, hogykábítószerként függőségre vezet.

Ezt megelőzően, az újabb vegyületek utáni kutatás főként amorfin és társalkaloidja, a kodein szubsztituenseinek amódosítására szorítkozott. A kutatás alapvető célkitűzése volt– ami maradéktalanul a mai napig sem teljesült – amorfinéval legalább azonos hatásértékű, degyógyszerfüggőséget nem okozó (kábítószernek nemminősülő) erős fájdalomcsillapító vegyületek előállítása. Azegyre növekvő alapanyag-igény biztosítása szempontjábólkorszakalkotó eredmény volt Kabay János világtalálmánnyávált felfedezése, a morfinnak és társalkaloidjainak amákszalmából történő előállítása (1931).

Kabay János

1896-1936

Kabay János nevéhez fűződik az Alkaloida Vegyészeti Gyár megalapítása, amelyet1927-ben Büdszentmihályon találmányának (Eljárás ópium alkaloidok előállításáracímű szabadalom 1925) üzemi méretű gyártására alapított. Ezzel megindult a magyarmorfingyártás, amely ekkor még az ún. „zöld eljárás” szerint folyt.

Kabay módszere szerint a zöld máknövényt virágzás után aratták le, és a helyszínenvonták ki belőle a hatóanyagot, hogy a növényt ne kelljen szállítani. Az apróra vágottmákfejekből préselés után vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal kivonatot készítettek,amely konzerválta a masszát: megakadályozta az oxidációs és erjedési folyamatokat. Akivonatot a gyárba szállították, s ott bepárlással nyers, pasztaszerű sűrítményt kaptak. A0,4–0,8 százaléknyi morfint tartalmazó masszából benzol-butanol eleggyel oldották ki azalkaloidokat, és ekkor választották el a klorofillt. Az így nyert morfin-hidrokloridotátkristályosítással tisztították meg. Kezdetben amilalkoholból*, később etilalkoholosoldatból kristályosították ki a hatóanyagot.A gyakorlatban azonban kiderült, hogy a zöld eljárás gazdaságtalan, és számos technikaiakadály is adódik. Nehezítette a munkát, hogy az aratást a virágzás után gyorsan elkellett végezni, a zöld növényben jelen levő klorofill bonyolította a feldolgozást. Továbbihátránya volt a módszernek, hogy a Magyarországon fontos élelmiszernek számítómákszem kárba veszett.

A zöld eljárás

Kabay újabb szabadalmát 1931-ben nyújtotta be,Eljárás ópiumalkaloidák előállítására címmel. Amorfin izolálására egy értéktelen mezőgazdaságihulladékot, a mákszalmát használta fel, amelyetkorábban elégettek. Rájött, hogy a száraz,kicsépelt máknövény is elegendő morfinttartalmaz. A felaprított mákfejekből vizesnátrium-hidrogén-szulfittal kivonatot készített, ésazt vákuumban bepárolva 1-1,2 százaléknyimorfint tartalmazó, szirupszerű anyagot kapott.A kivonat morfintartalmát alkoholos extrakcióval2-4 százalékra dúsította, amelyből benzoljelenlétében, ammónium-szulfáttal kicsapva amorfin bázist 50 százaléknál több morfinttartalmazó termékhez jutott. A nyers morfintkristályosítással tisztította meg.Az úgynevezett száraz eljárás meghoztaKabaynak a világhírnevet, módszerét tízországban szabadalmaztatták.

Mákszalmából alkaloid

39

A kodein gyenge fájdalomcsillapító hatású köhögéscsillapító. A tebain jelentéktelenanalgetikus hatása miatt közvetlenül nem használható gyógyszerként, de számos félszintetikuskészítményt lehet belőle előállítani, pl. a kábítószerbetegek gyógykezelésére alkalmas naloxontés a buprenorfint.

tebain

O

O

O

N

noloxan

O

O

O

NHO

buprenorfin

O

O

O

N

OH

Vérehulló

fecskefű

N

O

O

OO

H

H

HO

kelidonin

O

O

O

O

N

O

O

röadin

A vérehulló fecskefüvet (Chelidonium majus) a népi gyógyászat a szemölcs eltávolításárahasználta. Alkaloidja a benzofenantridinvázas kelidonin citotoxikus hatású.A pipacs (Papaver rhoeas) forrázatát szemborogatásra használták, hatóanyaga a benzazepingyűrűt tartalmazó röadin fokozza a szem belső nyomását.

40

A máknövény benzilizokinolin-vázas alkaloidjai közül a gyógyászatban a papaverin ésszármazékai, mint simaizomgörcsoldók kerülnek alkalmazásra.

NO

O

O

O

No-Spa

A berberin legnagyobb mennyiségben a sóskaborbolyában (Berberis vulgáris) fordul elő.Biológiai hatása igen széles körű, többek között antibakteriális és citotoxikus hatást is mutat.

A galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó hánytatógyökér (Cephaelis ipecacuanha) vizeskivonatát régóta használják köptetőszerként és a vérhas gyógyítására. Hatóanyaga abenzokinolizidin gyűrűt tartalmazó emetin

N

O

O

O

O

berberin

OH N

O

OH

HNO

O

HH

H

emetin

Az ópiumszármazékokat, mint fájdalomcsillapítókat az orvostudomány nem nélkülözhette éssok esetben ma sem nélkülözheti. Bár nagyon sok szintetikus morfiumszármazékot sikerültelőállítani, s majd mindegyiket valamilyen célra fel is használja az orvostudomány (némelyiketfájdalomcsillapítóként, másokat a műtéti érzéstelenítés során), de olyat még ez ideig nemsikerült találni, amelyik ha a morfiumnál kisebb mértékben is, de ne okozzon megszokást.41

O

O

O

N

heroin

O

O

HeroinAz ópiátok családjába tartozik, tehát az ópium finomított és módosított változata. 1874-ben állították elő először. Az 1900-as években terjedt el a heroin mint kábítószer. Az 1920-as években hoztak korlátozásokat, törvényeket használatának visszaszorítására. Napjainkban legnagyobb mennyiségben Afganisztánban termesztik a heroin alapanyagául szolgáló mákot.

A heroin a szervezetbe jutva rendkívül gyorsan hat. A kialakuló állapot ismerős, megszűnik a belsőfeszültség, s túláradó önbizalom, eufória foglalja el a helyét. Ebben tehát a másik két szerhez viszonyítvanincs különbség. Más azonban a hatás időtartama, míg az ópium vagy a morfium hatása kb. tíz óráig iseltart, addig a heroiné csak három órán keresztül. Az igazán tragikus különbség azonban abban van, hogya heroin után vágy (mind a testi, mind a lelki függőség következményeként) a leghatalmasabb valamennyiópiumszármazék közül.

A metadon (INN: methadone) egy szintetikus opoid, fájdalom- és köhögéscsillapító, 1937-ben állította előelőször Max Bockmühl és Gustav Ehrhart német kutató. Függőséget okoz, de elvonási tünetek csak 2-4 napelteltével jelentkeznek, és rendszerint enyhék. Kereszt-tolerancia révén eredményesen csökkenti a heroinmegvonásakor keletkező súlyos tüneteket, ezért alkalmazzák elvonókúrák során (Dole-Nyswandermódszer). A pácienseket először metadonra állítják át, majd fokozatosan csökkentve az adagot teljesenmegszüntetik a kábítószer adását.

ON

metadon

42

Indolvázas alkaloidokA ma ismert alkaloidok többsége indolvázat tartalmaz, és triptofánból képződik. A növények közülkülönösen a tárnicsvirágúak (Gentianales) rendjébe sorolható télizöldfélék (Apocynaceae), asztrichninfafélék (Loganiaceae) és a galajfélék (Rubiaceae) családjába tartozó növények termelnekmonoterpén-indol alkaloidokat.

A kongói johimbefa (Coryanthe yohimbe) kérgét afrodiziákumként használták. Hatóanyaga a johimbin afehér kvebracsófa (Aspidosperma quebracho-blanco) kérgében is megtalálható.A télizöldfélék családjába tartozó kis télizöld (Vinca minor) fő alkaloidja a vinkamin.Vérnyomáscsökkentő hatású, a gyógyászatban egyik származéka az etil-apovinkaminát (Cavinton®)keringésjavító szerként kerül forgalomba, ami a hazai gyógyszeripar egyik legsikeresebb készítménye.

NH

N

OHH3COOC

H

H

H

johimbin

N

N

vinkamin

H

OHH3COOC

N

NH

H3CH2COOC

Cavinton

43

Ergot alkaloidokAz anyarozs (Secale cornutum) a Claviceps purpurea nevű gomba által okozott fertőzés a gabonaszemeken.Szokás a vegyületeket az anyarozs angol és francia neve az ergot után ergotalkaloidoknak is nevezni. Azanyarozsból több mint 30 alkaloidot izoláltak, ezek között több sztereoizomer pár is található. Avegyületek többsége vagy savamid- (pl. az ergometrin), vagy peptidszerkezetű (pl. az ergotamin). Avegyületek erélyes lúgos hidrolízisének közös lebontási terméke a lizergsav, vagy annak C-8 epimere, azizolizergsav. Az anyarozsban található epimerpárok közül csak a lizergsavszármazékok mutatnak élettanihatást. Így például, a méhizomzatra kifejtett összehúzó hatásuk miatt a szülések utáni vérzésekcsillapítására használják.A lizergsav dietilamidja az LSD szintetikus termék, ami erős hallucinogén hatású.

N

N H

H

NH

O

N

N

H

HNH

O

N

O

N

O

OH

ergotamin

OH

ergometrin

N

N

H

HHO

O

lizergsav

H

N

N

H

HHO

O

izolizergsav

H

N

N

H

HN

OH

LSD

44

Xantin vázas alkaloidok

A koffein a kávé (1-1,5%), tea (2-5%) és kóladió (kb. 1,5%) alkaloidja. Kis mennyiségben a kakaóbab istartalmazza. A központi idegrendszert izgatja (különösen az agykérget), élénkíti a szívműködést, javítja aszellemi funkciókat, csökkenti a fáradtságot és álmosságot. Az izmok teljesítőképességét fokozza. Azagyalapi vegetatív központok izgatása révén emeli a testhőmérsékletet, a mellékveséből adrenalintmobilizál, hatására a vese erek tágulása miatt fokozódik a vizelet kiválasztás. A nem kábítófájdalomcsillapítók hatását erősíti (elsősorban fejfájás esetén hatásos).

A teobromin a kakaó és a csokoládé főalkaloidja. A csokoládé 0,5-2,7% teobromint tartalmaz. Kismennyiségben jelen van a kóladióban (1.0-2.5%), a teanövényben is. Az emberi májban a koffein 10%-banteobrominná, 4%-ban teofillinné, és 80%-ban paraxantinná metabolizálódik

A teofillint légúti betegségek úgymint krónikus obstruktív tüdőbetegség és asztma kezelésére használnak. A teában is megtalálható csekély mennyiségben (~1mg/l), ami sokkal kisebb a terápiás adagnál. Hatásai: a hörgők simaizmainak ellazítása; pozitív inotróp hatás (a szívizom kontraktilitásának és hatékonyságának növelése); pozitív kronotróp hatás (a szívfrekvencia növelése); vérnyomás emelés; a vese véráramlásának fokozása; gyulladáscsökkentő hatás

HN

NH

N

HN

O

O

N

N N

N

O

O

xantin koffein

HN

N N

N

O

O

teobromin

N

N N

HN

O

O

teofillin

N

NH

N

N

O

O

paraxantin

45

46

Mi az alkaloidok szerepe a növényekben?

47

• emészthetetlen sejtfal: cellulóz, lignin, kallóz (-1,3 kötésekkel összekapcsolódó glükóz polimer)• hidrofób réteg, ami megakadályozza a kórokozók behatolását, és a növények kiszáradását.• vastag kéreg a gyökereken, és a szárakon? Vízvesztés megakadályozása, mikrobák és növényevők távoltartása• tüskék, tövisek, „szőrök” (kémiai anyagokkal töltve) a növényevők ellen• gyanták, mézszerű ragacsok• nagyfokú regenerációs képesség• Proteinek, enzimek:

• Kitináz (gombák ellen)• -1,3-glükanázok (baktériumok ellen) • peroxidázok, fenoláziok, proteáz inhibitorok;• toxalbuminok: toxikus proteinek

Fizikai és kémiai „hadviselés”

Leucoagglutinin Vicia faba (lóbab) Ricinus communis ricin

48

• Több mint 100000 másodlagos anyagcsereterméket (secondary metabolits) izoláltak eddig anövényekből.• Ezeknek a vegyületeknek egy prominens csoportját alkotják az alkaloidok, melyek számameghaladja a 21000!• Ez csak a természetes forrásból izolált vegyületeket jelenti, nincsenek benne az előállítottszármazékok.• Egyéb N tartalmú vegyületek is ismertek: ~ 700 nem fehérjealkotó aminosav; ~ 100 amin; ~60 cianogén glikozid; ~100 glükózinolát; ~ 150 alkilamid

Golgota virág (passiflora kermesina)

R CN

OH

glükóz

RCHO + glükóz + HCN

OHO

HOOH

S

OH

R

N

O S

O

O

Oglükózinolát

49

Farkasbab (lupin)

Magas fehérjetartalma miatt jó állati takarmány! DE!Quinolizidin alkaloidokat tartalmaz (2 – 6%) – neorotoxikusÉdes farkasbab alkaloid tartalma kisebb mint 0.02%!! DE!

Általában az alkaloidok multifunkcionálisak biológiai hatás szempontjából.Nem csak növényekben képződnek, baktériumok, gombák, tengeri szivacsok, emlősök istermelhetik

50

51

Tumor ellenes alkaloidok a klinikai használatban, vagy kipróbálás alatt

• 6 000000 új megbetegedés / év• sejtek kontrollálatlan burjánzása• USA-ban a vezető halál ok• vinka alkaloidok és camptothecin és taxol származékok jelentős tumor ellenes aktivitással rendelkeznek.

52

• A vinkaalkaloidok biokémiai hatása sokrétű: • mikrotubulusok rombolása• protein és nukleinsav szintézis gátlása• befolyásolja a lipid metabolizmust és a membránok lipid tartalmát

Catharanthus roseus

Vinca / rózsameténg

Mintegy 150 terpenoid és alkaloid származékot izoláltak belőle.

53

Camptothecin és analogjai

Camptothecaacuminata

Happy tree; Cancertree; Tree of Life

Főzete daganatellenes hatással rendelkezik. Belőle izolálták a Camptothecin-t.Az 1960-as években írták le a vegyület daganatellenes hatását in vitro körülmények között, azonbanegészen a 80-as évek közepéig lényeges előrelépés nem történt. Ekkor fedezték fel, hogy a vegyület atopoizomeráz enzim inhibitora.

54

Multidrog rezisztencia

A cinkona alkaloidok (kinin, cinkonin) mint malária ellenes vegyületek váltak ismerté, azonban felfedeztékazt is, hogy a daganatos megbetegedésben szenvedő betegek esetében sikeresen vissza lehet velükfordítani a fellépő multidrog rezisztenciát (MDR). Pgp inhibitorok (P-glikoproteinek – bélrendszerbentalálhatóak; biológiailag aktív vegyületek eliminációjáért felelős fehérjék é transzportfehérjék)

N

HO

O

N

kinin

N

HO N

cinkonin

Klinikai I./II. fázis vizsgálatai azt mutatták, hogy a kinint együtt alkalmazva különbözőkemoterapetikumokkal (mitoxantrone, vincristine, adriamycin, vagy paclitaxel) kedvező hatás érhető elrezisztens akut leukémia, tüdő daganat, és non-Hodgkin limfóma esetében.Későbbi klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a cinkonin hatékonyabb a kininnél a mint multidrogrezisztenciát csökkentő szer. Klinika I. fázisban sikeresen alkalmazták doxorubicin, vinblastine,cyclophosphamide, és methilprednisolonnal kombinálva.A fejlesztések ezután olyan származék előállítására fókuszálódott, amely szelektív Pgp inhibitor hatássalrendelkezik. Így jutottak el az MS-209 vegyülethez, amely szelektív Pgp inhibitor, és nincs daganatelleneshatása. Továbbá toxicitása is kicsi 2000mg/kg.

N

HO

NN

O

OHOOC

COOH

MS-209

X

55

Alkaloidok a daganatos megbetegedések megelőzésében

cyclooxygenase-2 inhibitor

celecoxib (28)

tamoxifen (29)

anastrozole (30),

letrozole (31),

exemestane (32)

aromatase inhibitors

capsaicin (33)

brassinin (34)

sulforaphane (35), monofunctional phase 2

enzim aktivátor. suforamate (36) – 1/3

toxicitás

Indole-3-carbinol (37): brokkoli, karfiol

56

Neurotoxikus alkaloidok a cianobaktériumból

A cianobaktériumok (Cyanobacteria) egy baktériumtörzs, amelyet korábban kékmoszatok (Cyanophyta)néven a növények soroltak az ide tartozó fajok megjelenése és életmódja alapján. Fotoszintetizálnak éssok faj képez fonál, lemez vagy tömlő alakú telepet. Sejtjeik klorofillt, valamint kék vagy piros színanyagottartalmaznak. Vízben vagy nedves helyeken élnek, egyesek növények szövetüregeiben. Vannak fajok,amelyek zuzmók felépítésében vesznek részt. Mintegy 2000 faj tartozik ide.

A cianobaktériumoknak mintegy 40 nemzetsége ismert, amelyek az édes és tengervízben élve toxinokattermelnek. Ezeket a toxinokat a gerincesekben kifejtett hatásuk alapján lehet csoportosítani:

• hepatotoxins (pl: microcystin, nodularin)• általános toxinok (pl: cylindrospermopsin)• neurotoxinok (pl: anatoxins, saxitoxins)• irritánsok és dermatoxinok (pl: lipopolyszaharidok és lyngbyatoxin)

microcystins, nodularins, anatoxins, saxitoxins, és cylindrospermopsin potenciális veszélyforrás azemberekre. Az ivó és fürdővizek monitorozása nagyon fontos.

57

58