98645309 aines opioides junio 2012

7/26/2019 98645309 Aines Opioides Junio 2012

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Universidad del Zulia

Facultad de Medicina

Escuela de Medicina

Ctedra de Farmacologa

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Analgsicos opioides

Ricardo Crdenas Fernndez, M.C.

Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias

Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette

Maracaibo, Junio de 2012


2/93

"Una experiencia sensorial y

emocional desagradable asociada

con una lesin hstica real o

potencial, o que se describe como

ocasionada por dicha lesin"

Qu es el dolor?

International Association for the Study of Pain

(IASP, 1986)


3/93

El dolor no es una experiencia

exclusivamente sensorial, sino que est

integrada adems por componentes

emocionales y cognitivos subjetivos

Puede producirse dolor sin causa

somtica que la justifique

Conceptos recientes


4/93

Transmisin

nociceptiva

1eraestacin:

asta dorsal

3eraestacin:

corteza

somatosensorial

2daestacin:

tlamo

(ncleo ventralposterolateral)


5/93

Vas nociceptivas

PAG:sustancia gris periacueductal

NTS: Ncleo del tracto solitario

PBN: Ncleo parabraquial

DRT: Ncleo dorsoreticular

RVM: bulbo rostroventral

NA: ncleos noradrenrdigos

5-HT: ncleos serotoninrgicos

DRG: ganglio de raz dorsal

PAF: fibras aferentes primarias

PN: neuronas de proyeccin

Vas ascendentes:

transmisin

Vas descendentes:modulacin

Millan, 2002


6/93

Sntesis de eicosanoides a partir de fosfolpidos de membrana

Ciclooxigenasa


7/93

Inflamacin


8/93

Bradicinina

IL-1, IL-6,

IL-8, TNF-

PGI2, PGE2, LTB4

Substancia P

CGRP

Otros

leucocitos

Estmulo nocivo

SNC

vasos sanguneos

fibras nociceptivas

Histamina

Complemento

Inflamacin y dolorEstimulacin axonal


9/93

Pirexia

Infeccin,

toxinas microbianas,

mediadores inflamatorios,

reacciones inmunitarias

Monocitos/macrfagos,

clulas endoteliales

Produccin

de calor

Fiebre

Endotelio

hipotalmico

Citoquinas pirgenas

IL-1, IL-6, TNF, IFN

Toxinas

microbianas

Aumento del punto

termorregulatorio

AMPc

PGE2circulacin

circulacin


10/93

Agregacin plaquetaria

Platelet adhesion and aggregation. GPIa/IIa and GPIb are platelet membrane proteins that bind to collagen and von Willebrand factor (vWF), causing

platelets to adhere to the subendothelium of a damaged blood vessel. PAR1 and PAR4 are protease-activated receptors that respond to thrombin

(IIa); P2Y1 and P2Y12 are receptors for ADP (adenosine diphosphate); when stimulated by agonists, these receptors activate the fibrinogen-binding

protein GPIIb/IIIa and cyclooxygenase-1 (COX-1) to promote platelet aggregation and secretion. Thromboxane A2 (TXA2) is the major product of

COX-1 involved in platelet activation. Prostaglandin I2 (PGI2), synthesized by endothelial cells, inhibits platelet activation.


11/93

Artritis reumatoidea


12/93

Efecto de las prostaglandinas

sobre la fisiologa renal

Promueven el flujo sanguneo renal

Aumentan la diuresis

Aumentan la excrecin de

sodio y potasio

Inhiben la reabsorcin de agua

inducida por la hormona antidiurtica

Reducen la reabsorcin de cloro


13/93

Propiedades farmacolgicas

de los AINES

Antiflogosis Antipiresis

Accinantirreumtica

Anti-agregacinplaquetaria

Analgesia

Propiedades

adicionales


14/93

Isoformas de COX

COX-1: constitutiva

Estmago

Rin Sistema nervioso

central Endotelio/

msculo liso

Adhesin

plaquetaria

Citoproteccin


15/93

Estmulos

nocivos

Constitutiva

COX-2: constitutiva/inducible

Isoformas de COX

Rin Sistema nervioso

central

Inducible

Inflamacin

Mitognesis

Noxas varias

Citoquinas

Factores de crecimiento

Factores sricos


16/93

Efecto antiinflamatorio

Inhibicin de COX: bloqueo de sntesis de

prostaglandinas, tomboxanos y prostaciclinas

AINES


17/93

Efecto analgsico de los AINES

Dolor leve a moderado

Dolor post-operatorio

Dolor crnico

(combinaciones con otros

frmacos)


18/93

Dolor en estructuras tegumentarias

(piel, msculos, tendones,

aponeurosis, articulaciones)

Cefaleas, mialgias, artralgias,

odontalgia

Carecen de los efectos indeseables

de los opioides: depresinrespiratoria, dependencia fsica



19/93

Accin Perifrica:

Tejido afectado (inhiben sntesis de PGS;

accin celular directa)

Accin Central:

Estimulan liberacin de opioides endgenos

Inhiben COX-1 y COX-2 constitutivas en SNC



20/93

Accin antipirtica

Normalizan el termostato hipotalmico, disminuyen

la fiebre (inhibicin de sntesis de PGE2)


21/93

Accin antireumtica

Bloquean acciones de bradicinina;inhiben liberacin de histamina

Estabilizan membranas lisosomales ypermeabilidad capilar

Inhiben migracin depolimorfonucleres

Inhiben produccin de anticuerpos yformacin de complejos Ag-Ac

En general, los AINES proveen alivio fundamentalmente sintomtico del dolor yla inflamacin asociados con la enfermedad; no se consideran realmente como

antirreumticos modificadores de la enfermedad reumtica en s


22/93

Anti-agregacin plaquetariaInhibicin de la sntesis de tromboxano A2


23/93

Prolongacin del tiempo de

sangrado

Aspirina inhibe

irreversiblemente la COXplaquetaria; a dosis bajas, uso

preventivo en trastornos

tromboemblicos

Agregacin plaquetaria normalse recupera a los 8 a 11 das

(trombocitognesis)

Anti-agregacin plaquetariaInhibicin de la sntesis de tromboxano A2


24/93

Efectos sobre tracto GI

Algunos AINES se administran combinados con el anlogo

sinttico de la PGE1, misoprostol

Inhibidores de bomba de protones: reducen manifestaciones

gastrointestinales

Intolerancia y ulceracingastrointestinal

Dispepsia, acidez estomacal

Ulceracin

Anorexia

Nuseas

Diarrea


25/93

Efectos sobre la

mucosa gstrica


26/93

AINES y funcin renal

Reducen el flujo sanguneo renal

Retencin de agua y sales

(excrecin disminuida de Na+ y Cl+)

Retencin de K+

Favorecen la formacin de edema

Reducen la eficacia de las terapias

antihipertensivas y de los diurticos


27/93

Individuos sanos:efectos de poca relevancia

Significativos en pacientes con flujo sanguneo y filtracin renal disminuida

Insuficiencia

cardaca congestivaCirrosis

heptica

Enfermedad renal

crnica

AINES y funcin renal

En general, no se recomienda el uso de AINES en casos de enfermedad heptica o

renal crnica avanzada, debido a sus efectos farmacodinmicos adversos


28/93

Reacciones de hipersensibilidad

(anafilactoides)

Urticariageneralizada

Asma bronquial/broncoconstriccin

Rinitis vasomotora

Edema larngeo

Angioedema

Hipotensin y shock


29/93

Toxicidad por AINES en

sndromes febriles

En nios: utilizar AINES ampliamente probados

(acetaminofen, ibuprofen)

Aspirina en varicela e influenza (nios y adolescentes):

sndrome de Reye (dao heptico severo, infiltracin grasa

heptica, encefalopata de inicio brusco)

Dengue hemorrgico: inhibicin irreversible de la

agregacin plaquetaria por la aspirina


30/93

AINES y embarazo

Embarazo: uso controlado

Tercer trimestre (especialmente

cerca del parto):

Prolongacin del trabajo de parto

Hemorragia post-parto

Cierre prematuro (intrauterino) delconducto arterioso en el feto


31/93

Dosis mxima diaria recomendada: 4 g

Dosis teraputica usual: efectos adversos GI (dispepsia; enfermedad

ulceropptica)

Dosis ms elevadas: salicilismo (confusin, mareos, nuseas, vmitos,

tinnitus, sordera, vrtigo), reversible al disminuir la dosis; hiperpnea

(estimulacin directa del centro respiratorio en bulbo raqudeo);

intoxicacin moderada crnica

Dosis txicas: alcalosis respiratoria, seguida por acidosis metablica,

depresin respiratoria; cardiotoxicidad e hiperglicemia

Sobredosis de salicilatos: emergencia mdica; requiere hospitalizacin

Salicilatos. Efectos adversos/txicos

dosis-dependientes


32/93

Hipersensibilidad

Hepatotoxicidad:acompaada de elevacin de transaminasas; uso

prolongado

Nefrotoxicidad: uso prolongado y excesivo de combinaciones de

AINES que incluyan salicilatos

Prdida de sangre por heces: dependiente de la dosis; cierta

adaptacin mucosa luego de 4-6 semanas de consumo en muchos

pacientes

Diflunisal: menos efectos adversos que aspirina; carece de accin

antipirtica (no atraviesa BHE)

Salicilatos. Efectos adversos/txicos

dosis-dependientes


33/93

Acetaminofen/ParacetamolN-acetil-para-aminofenol

para-acetil-aminofenol

Farmacodinmica

No inhibe agregacin plaquetaria ni prolonga tiempo de sangrado

Inhibe una isoforma de ciclooxigensa que slo se encuentra en el

SNC (variante de empalme de la COX-1; algunos investigadores

la denominan COX-3; existencia en humanos controversial)

Potente analgsicoEscaso efecto antiinflamatorio

Menos efectos colaterales que aspirina (buen sustituto en

pacientes donde el uso de salicilatos est contraindicado)


34/93

Usualmente bien tolerado a las dosis

teraputicas recomendadas

Reacciones alrgicas, como urticaria, poco

frecuentes

Pocas veces se observa reaccin de

hipersensibilidad cruzada en personas alrgicasa los salicilatos: sustituto de aspirina

Acetaminofen. Toxicidad y

efectos adversos comunes


35/93

Reportes anecdticos de mielotoxicidad:

neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia

Sobredosis: efectos adversos agudos msserios posteriores a sobredosis de acetaminofen

incluyen:

*Necrosis hepticapotencialmente fatal

*Necrosis tubular renal y coma hipoglicmico

Acetaminofen. Toxicidad y

efectos adversos comunes


36/93

Derivados del cido actico

IndometacinaInhibe motilidad de polimorfonucleares

Inhibe sntesis de mucopolisacridos

Posible efecto vasoconstrictor directo

Usos: artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante, pericarditis,

pleuritis

Muchos efectos adversos: GI, cefalea frontal, mareo, vrtigo

Sulindac

Originalmente se pensaba que careca de efectos sobre

prostaglandinas renales

Poliposis adenomatosa familiar, osteoartritis, artritis reumatoide,

espondilitis anquilosante, bursitis, tendonitis, artritis gotosa; podra ser

til en la prevencin de ciertos tipos de cncer: mama, colon y prstata

Reacciones adversas: sndrome de Stevens-Johnson,

trombocitopenia, agranulocitosis


37/93

DiclofenacSe acumula en el lquido sinovial de las articulaciones inflamadas (efecto

teraputico mas largo que vida media plasmtica)

Ms potente que indometacina, naproxeno y otros AINES

Usos: tratamiento a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis,

espondilitis anquilosante; dolor musculoesqueltico agudo de diversa etiologa

Selectividad por COX-2 similar a la del celecoxib

Tolmetin

Mejor tolerado que la aspirina

Usos: artritis reumatoide juvenil y osteoartritis

Efectos adversos GI y en SNC (similares a indometacina)

Ketorolac

Baja eficacia antiinflamatoriaMuy til en dolor post-operatorio (tratamiento mximo de 5 das)

Efectos adversos GI, SNC, renales; reaccin cruzada con

hipersensibilidad a salicilatos



38/93

Nabumetona

Artritis reumatoide y osteoartritis (qd)

Lesiones en tejidos blandos (tratamiento corto)Menos efectos adversos que otros frmacos del grupo

Etodolac

Cierta selectividad COX-2; potencialmente menos efectos GI

Util en artritis reumatoide y osteoartritis; dolor moderado a intenso



39/93

Derivados del cido propinico

Mejor tolerados que otros AINES

Potentes inhibidores de la funcin leucocitaria

IbuprofenoDosis altas en el tratamiento de la artritis reumatoide y la

osteoartritis; dosis ms bajas, para otros procesos inflamatorios ydolorosos

Mejor tolerado que aspirina e indometacina (menos efectos GI)

NaproxenoMayor eficacia antirreumtica que los otros miembros de este

grupoArtritis reumatoide, artritis juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante,

dismenorrea primaria, tendonitis, bursitis, artritis gotosa, dolor agudo de

diversa etiologa


40/93

Ketoprofeno

Estabilizador de membranas lisosomales

Antagoniza acciones de bradicinina

Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa

naturaleza, bursitis, artritis gotosa

Flurbiprofeno, fenoprofeno, oxaprozina:

propiedades y usos similares al resto del grupo

Derivados del cido propinico


41/93

Acidos enlicos (oxicams)

Vida media larga; 1 o 2 veces al da

Usualmente no selectivos (a excepcin del meloxicam)

Piroxicam

Inhibe activacin de neutrfilos adems de la inhibicin de COX

Inicio tardo de efecto teraputico; uso en osteoartritis y artritis reumatoide; usomenos extendido en dolor agudo

Meloxicam

Inhibidor preferencial COX-2

Menos efectos gastrointestinales y renales

Uso amplio en artritis reumatoide y osteoartritis

Tenoxicam

Vida media larga (50-72 horas; una dosis diaria)


42/93

Oxifenbutazona

Dipirona (Metamizol)

Amplio uso en emergencias

Pueden producir agranulocitosis grave y anemia aplsica con uso

prolongado: no son recomendados como primera eleccin

Efectos a nivel gastrointestinal; riesgo cardiovascular (oxifenbutazona)

Derivados de la pirazolona

C ib


43/93

Coxibs:inhibidores selectivos de COX-2

Celecoxib

10-20 veces ms selectivo por COX-2 que por COX-1

Menos efectos gastrointestinales y hemostticos

Artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,

odontalgias

Asociacin con eventos cardiovasculares y cerebrovasculares,

especialmente en presencia de factores de riesgo

Parecoxib (y su metabolito, Valdecoxib)

Utilidad similar a la de otros inhibidores de COX-2; menos efectos

gastrointestinales que AINES tradicionales

Dolor post-operatorioMayor riesgo cardiovascular y trastornos cutneos (sndrome de

Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica, eritema multiforme)

Otros coxibs

Etorocoxib, lumiracoxib, rofecoxib


44/93

Nimesulide (sulfonanilida)

Inhibidor preferencial COX-2 (selectividad similar a celecoxib)

Inhibidor prominente de polimorfonucleares; disminucin de

produccin de citoquinas, sntesis de enzimas lticas; posible aumento desntesis de receptores glucocorticoides

Particularmente til para

Dolor bucal agudo post-quirrgico

Uso en hipersensibilidad alrgica a la aspirina u otros AINES

Cl ifi i d l AINES


45/93

Warner et al., 1999, and FitzGerald and Patrono, 2001.

Clasificacin de los AINES

A. Similitud qumica B. Selectividad por isoforma de COX C. Vida media plasmtica

En negro: AINES tradicionales

En rojo: inhibidores COX-2


46/93

Analgsicos

opioides


47/93

Analgsicos opioides

Alcaloides del opio

(opiceos)

Opioides sintticos

Pptidos opioidesendgenos

Papaver somniferum

(amapola)


48/93

Alcaloides naturales

del opio

Opiceos

Fenantrenos

Morfina (10 % del opio)

Codena (0,5 %) Tebana (0,2 %)

Benzilisoquinolenas

Papaverina (1 %) (relajante dela musculatura lisa)

Noscapina (6 %)

Pptidos opioides endgenos


49/93

Pptidos opioides endgenos

Figure 21-1. Peptide precursors.

POMC, pro-opiomelanocortin; ACTH, adrenocorticotropic hormone; b-LPH, b-

lipotropin. (FromAkil et al., 1998.)

Copyright 2006 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

R t i id


50/93

Receptores opioides

1 2

Endorfinas

1 2 3

Dinorfinas

1 2

Encefalinas

Protena G

inhibitoria

MAPkinasas

Fosfolipasa C


51/93

Funciones y afinidades de los

subtipos de receptores opioides

Subtipo Funciones

Afinidad por

pptidos

endgenos

Analgesia espinal y supraespinal; sedacin;depresin respiratoria; trnsito GI disminuido;

modulacin de liberacin hormonal y de

neurotransmisores

Endorfinas > encefalinas >dinorfinas

Analgesia espinal y supraespinal; modulacinde liberacin hormonal y deneurotransmisores

Encefalinas > endorfinas y

dinorfinas

Analgesia espinal y supraespinal; efectospsicomimticos; trnsito GI disminuido

Dinorfinas > endorfinas yencefalinas


52/93

Agonistas Opioides

Nombre del Farmaco Agon ismo Antagon ismo

Morfina X

Fentanil X

Sufentanil

X

Metadona

X

Codena X


53/93

Nombre del Farmaco Agon ismo Antagon ismo

Propoxifeno X

Oxicodona

X

Meperidina X

Tramadol(parcial); inhibe

recaptacin de 5HT y NE

NMDA

(glutamato)

Difenoxilato X

Loperamida

X

Agonistas Opioides

A i t A t i t


54/93

Agonistas-Antagonistas

Opioides mixtos

Nombre del Frmaco Agon ismo Antagonismo

Buprenorfina(parcial) X

Pentazocina (dbil)

Nalbufina

Nalorfina

Butorfanol


55/93

Antagonistas

Opioides

Nombre del

Farmaco

Agon ismo Antagon ismo

Naloxona X, ,

Naltrexona X

, ,


56/93


57/93

Mecanismos de induccin de analgesia por opioides


58/93

Top left: Schematic of organization of opiate action in the

periaqueductal gray. Top right: Opiate-sensitive pathways in

PAG Mu opiate actions block the release of GABA from

tonically active systems that otherwise regulate the

projections to the medulla (1) leading to an activation of

PAG outflow resulting and activation of forebrain (2) and

spinal (3) monoamine receptors that regulate spinal cord

projections (4) which provide sensory input to higher centersand mood.

Bottom left: Schematic of primary afferent synapse with

second order dorsal horn spinal neuron, showing pre- and

post-synaptic opiate receptors coupled to Ca2+ and K+

channels, respectively. Opiate receptor binding is highly

expressed in the superficial spinal dorsal horn (substantia

gelatinosa). These receptors are located presynaptically on

the terminals of small primary afferents (C fibers) and

postsynaptially on second order neurons. Presynaptically,

activation of MOR blocks the opening of the voltage sensitveCa2+ channel, which otherwise initiates transmitter release.

Postsynaptically, MOR activation enhances opening of K+

channels, leading to hyperpolarization. Thus, an opiate

agonist acting at these sites jointly serves to attenuate the

afferent-evoked excitation of the second order neuron.

Mecanismos de induccin de analgesia por opioides

Sitios de accin de los


59/93

Sitios de accin de los

analgsicos opioides

Sustancia gris

periacueductal


60/93

Propiedades farmacolgicas de

los analgsicos opioides

Analgesia

Ms efectivos sobre dolor continuo

sostenido que sobre dolor cortante eintermitente

Eficaces para el dolor de tipo neuroptico

Reducen respuesta sensorial y afectiva aldolor


61/93

Farmacocintica de los

analgsicos opioides

Absorcin

Buena absorcin oral; mayor duracin de efecto

analgsico

Absorcin adecuada a nivel rectal de algunos opioides

(ej. morfina) (disponibles en supositorios)

Algunos (como morfina) sometidos a metabolismo

heptico de primer paso; slo el 25 % de la dosis oralllega a la circulacin sistmica



62/93


analgsicos opioides

Distribucin

Un tercio del opioide se une a protenas plasmticas

Menos lipoflicos: escasamente penetran la barrera

hematoenceflica

Ms lipoflicos: codena, herona, buprenorfina y fentanil; buena

absorcin oral, s.c., i.m. y transdrmica; cruzan fcilmente la barrera

hematoenceflicaInyecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de la

mdula espinal, producen una profunda analgesia de 12-24 hrs


63/93

Usos teraputicos

Analgesia

Dolor en enfermedades terminales y cncer

Dolor post-operatorio

Analgesia obsttrica


64/93

Usos teraputicos

Combinaciones con otras drogas

Anfetaminas

Potencian efectos analgsicos de los opioides

Reducen efectos sedativos de los opioides.

Antidepresivos - amitriptilina y desipramina

Antihistamnicos

Anticonvulsivantes (carbamazepina y fenitona)

Glucocorticoides

AINES


65/93

Efectos secundarios de


Euforia

Accin sobre receptores (morfina,codena, meperidina); circuitos

dopaminrgicos de recompensa,ncleo accumbens

Disforia

Accin sobre receptores (pentazocina, nalbufina, nalorfina)



66/93



Sedacin

Reducen el sentimiento de alarma,

pnico, miedo

Inhibicin directa de neuronasnoradrenrgicas en el locus coeruleus

Alteracin de la temperatura corporal

Uso agudo: desciende ligeramente latemperatura

Uso crnico: incrementa la temperatura

Efectos


67/93

Inhiben, actuando enhipotlamo e hipfisis, la

liberacin de:

CRF

ACTH

-endorfina

GNRH

LH

FSH

Testosterona

Cortisol

Efectos

neuroendocrinos



68/93

Otros efectos neuroendocrinos

Incrementan la secrecin de prolactina (inhibicin dopaminrgica

local)

Aumentan la secrecin de hormona del crecimiento

Agonistas : aumentan la diuresis inhibiendo la secrecin de ADH

Agonistas : disminuyen la diuresis aumentando la secrecin de

ADH





69/93



Miosis

Altas dosis pueden

inducir o predisponer a

convulsionesInhibicin de

interneuronas

gabargicas

inhibitorias del

hipocampo

(desinhibicin)

Rigidez

muscular/mioclonos

(inhibicin

dopaminrgica anivel del estriado)



70/93



Respiracin

Depresin directa de los centros respiratorios

en el tallo cerebral ( 2 )

Disminucin de la frecuencia respiratoria (3-4por minuto); respiracin irregular

Combinacin con depresores generales del

SNC: aumenta riesgo de depresin

respiratoria severa

Disminuyen el reflejo de la tos por accindirecta central en bulbo raqudeo

Reducen secreciones bronquiales

-

Efectos secundarios de los


71/93

Efectos secundarios de los

analgsicos opioides

Sistema cardiovascular

A dosis usuales, no tienen mayores

efectos cardiovasculares

Dosis elevadas: hipotensin ortosttica

Vasodilatacin perifrica

Inhibicin de los reflejos baroreceptores

Bradicardia

PielDilatacin de vasos cutneos en cara, cuello y parte superior de trax

Sudoracin y prurito (liberacin local de histamina)



72/93



Tracto gastrointestinal

Nuseas, vmitos (estimulacin en bulbo raqudeo)

Estmago, intestino delgado y grueso:

Disminuyen secrecionesEspasmos peridicos

Aumentan tono del esfnter anal

Tolerancia parcial (constipacin crnica)

Tracto biliar

Contrae el esfnter de Oddi

Aumenta la presin en el conducto biliar comn

Clicos biliares



73/93



Tracto urinario

Incrementan tono y amplitud de las contracciones

del urter

Aumento en el volumen de la vejiga

Retencin urinariaTolerancia a estos efectos

Utero/parto

Prolongan el trabajo de parto:

Relajacin de la musculatura uterina

Reduccin de la cooperacin de la parturienta

Depresin respiratoria del neonato


74/93

Tolerancia y dependencia fsica

Tolerancia

Dosis mayores o intervalos de

dosis mas cortos son requeridospara lograr el mismo efecto

analgsico (y, en adictos por uso

recreacional, el efecto

euforizante), luego del uso

prolongado de los opioides

T l i d d i f i


75/93


Abstinencia

Suspensin brusca de la administracin crnica de

analgsicos opioides

Administracin de agonistas/antagonistas opioides

mixtos a individuos bajo tratamiento con agonistas

puros

Administracin de antagonistas opioides como

naloxona a individuos bajo tratamiento con opioides

(utilidad diagnstica)

Sndrome de Abstinencia


76/93

Sndrome de AbstinenciaSntomas

Deseo intenso de

consumir la droga

Inquietud e irritabilidad

Sensibilidad incrementada

al dolor (hiperalgesia)

Nuseas

Clicos abdominales;

dolores muscularesDisforia

Isomnio

Ansiedad

Signos

Dilatacin pupilar

SudoracinPiloereccin

Taquicardia

Vmito

Diarrea

Incremento en lapresin arterial

Bostezos frecuentes

Fiebre



77/93

Tolerancia y dependencia fsica.

Sndrome de Abstinencia. Tratamiento

Reemplazar un opioide de accin corta (herona,

morfina) por uno de accin larga (metadona);

reduccin paulatina de la dosisAntagonistas como naloxona o naltrexona

Agonista -2 adrenrgico (clonidina)

Acupuntura o estimulacin elctrica transcutnea(TENS); activan sistema opioide endgeno por

mecanismos no farmacolgicos

T i id d d i id


78/93

Toxicidad aguda con opioides

-

TradaComa

Pupilas puntiformes (miosis intensa)

Depresin respiratoria

Tratamiento

Antagonistas opioides

Naloxona

Naltrexona

Soporte cardiorespiratorio


79/93

Analgsicos opioides

Morfina

Opioide prototipo y ms ampliamente usado.

Va parenteral en dolores agudos

Efecto analgsico aparece entre 20 30 min por va im o iv y a la hora

por va oral

Dolor crnico por cncer: va oral; 75 % de la dosis oral es degradadapor el hgado.

A l i i id


80/93

Analgsicos opioides

Metabolismo heptico; dos metabolitos: morfina-6-glucurnido

(mayor efecto analgsico) y morfina-3-glucurnido (efecto

euforizante; baja afinidad por receptores opioides)

Duracin de la analgesia: 3 4 horas

Slo 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica

Parte de sus efectos analgsicos son ejercidos directamente en la

periferia sobre los terminales nerviosos de los tejidos afectados

Preparados de liberacin prolongada: efectos analgsicos duran 1224 horas.


81/93

Analgsicos opioides

Codena

Buena absorcin oral

Convertido a morfina

Analgsico moderado; combinacin con AINES (aspirina,

acetaminofen, diclofenac) y cafena aumenta su eficacia clnica.

Usado como antitusgeno en combinacin con otros antitusgenos,

antihistminicos y mucolticos-expectorantes.

Accin antitusgena: mediada por receptores no-opioides

Duracin de su accin: 2-4 horas

Vida media plasmtica: 2-3 horas

A l i i id


82/93

Analgsicos opioides

Oxicodona

Buena absorcin por va oral.Dolor moderado en combinacin con AINES

Efecto analgsico aparece entre 10 15 min por va oral.

Duracin de la analgesia: 2 4 horas.

A l i i id


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Analgsicos opioides

Dextrometorfano

Antitusgeno, solo o en combinacin con otros antitusgenos,

antihistamnicos, mucolticos-expectorantes.

Por s solo carece de efecto analgsico; no causa adiccin

Antagonista dbil del receptor NMDA: potencialmente til

como adyuvante en el tratamiento de dolores crnicos tipo

inflamatorio y neuroptico.

Analgsicos opioides


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Analgsicos opioides

Meperidina

Agonista de los receptores

Menos potente que morfina

Buena absorcin oral; 50% degradado por metabolismo de primerpaso

Menos constipacin y retencin urinaria que otros opioides

Uso en dolor agudo

Contraindicado en tratamiento de dolor crnico: acumulacin demetabolito txico (normeperidina) que produce sndrome de agitacin

motora, puede llegar a convulsiones

Analgsicos opioides


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Analgsicos opioides

Difenoxilato y loperamidaCongneres de la meperidina

Usados como antidiarreicos.

Dosis teraputicas: no producen efectos centrales; dosis altas pueden

producir euforia y dependencia (difenoxilato).

Pobremente absorbidos por va oral; penetracin escasa de barrera hemato-

enceflica (loperamida)

Poco hidrosolubles; va parenteral no utilizada.

Efecto antidiarreico: reduccin local directa del peristaltismo intestinal

Loperamida: reduce secrecin gastrointestinal.

Poca tolerancia a sus efectos constipadores; efectos adversos incluyen

dolores abdominales (loperamida).

Analgsicos opioides


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Analgsicos opioides

Fentanil

Agonista opioide sinttico

Efectos de ms corta duracin que la meperidina.

Altas dosis producen rigidez muscular (inhibicin dopaminrgica a

nivel del estriado); antagonizado por naloxona

Uso en estados dolorosos severos; anestesia (disminuye los

requerimientos de anestsicos voltiles)

Puede aplicarse en parches transdrmicos de liberacin

prolongada; efecto analgsico de 24-72 horas.

Analgsicos opioides


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Analgsicos opioides

MetadonaAgonista de los receptores

Eficaz como analgsico por va oral (cualitativamente similar a

morfina)

Larga duracin de accin por acumulacin en tejidos

(administraciones repetidas)

Supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia opioide

(morfina y herona)

Liberada lentamente despus de la suspensin de la dosis

Uso en dolor crnico, manejo de sndrome de abstinencia y

dependencia a opioides

Analgsicos opioides


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Analgsicos opioides

TramadolAgonista dbil; inhibe recaptacin de noradrenalina y serotonina;

antagonista NMDA

Efectos analgsicos no son totalmente antagonizados por naloxona

Tratamiento del dolor leve a moderado (eficacia similar a morfina-

meperidina); diversos tipos de dolor crnico (menos efectivo)

Efectos adversos incluyen: nusea, vmito, constipacin, sudoracin;

menos depresin respiratoria que morfina

Puede disminuir el umbral convulsivo (riesgo de convulsin)

Sntomas tpicos y atpicos de abstinencia (modificacin de diversos

neurotransmisores)



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Naloxona y naltrexona

Bloqueo preferencial de receptores opioides

Revierten los efectos de los opioides exgenos; efectos sobre

sistema opioide endgeno son mnimos en condiciones normales

Fenmeno de rebote: incremento de la frecuencia respiratoria y

riesgo de arritmias (liberacin de catecolaminas)

Naloxona: duracin de accin corta de 1-4 horas.

Naltrexona: va oral; duracin del efecto puede alcanzar las 24 horas



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Usos clnicos

Tratamiento de la intoxicacin aguda por opioides(principalmente depresin respiratoria)

Manejo de la constipacin en consumidores crnicos de opioides

Diagnstico de dependencia a opioides: dosis bajas subcutneas

del antagonista desencadenan manifestaciones de abstinencia

Tratamiento de sndromes de abuso: incluyendo alcoholismo


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Figure 13 Inflammatory mediators act on specific receptors located at the nociceptor terminals. Artwork by Ian suk, Johns

Hopkins University. Reproduced from Meyer, R. A., Ringkamp, R., Campbell, J. N., and Raja, S. N. 2005. Peripheral

Mechanisms of Cutaneous Nociception. In: Wall and MelzacksTextbook of Pain, 5 edn. (ed. M. K. S. McMahon), pp. 334.

Elsevier.

Science of Pain, 2009


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Polifarmacia en el tratamiento del dolorcrnico


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Bloqueantes de

canales de Na

Activacin

del sistema

GABAergico

Estimulan

inhibicin

descendente

Inhibicin del

sistema

glutamatergico

Agonistas 2-adrenergicos

Clonidina

Clonazepam

98645309 aines opioides junio 2012

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