Universidade Federal do Piauí - UFPICampus Ministro Reis Velloso - CMRVDisciplina: Genética Humana e Médica

Professora: Renata Canalle

Herança Complexa

ACADÊMICOS

• Cinara Pessôa• Clécia • Emanuela Lima• Juliete Machado• Myrlla Alves• Nayane Sousa

INTRODUÇÃO

Qualitativa(descontínuas):– Condicionado por herança monogênica;Quantitativas (contínuas ou poligênicas):– Diversos fenótipos intermediários; Multifatorial (semicontínuas ou quase-contínuas):– Herança genética(monogênica ou poligênica)+ efeito

ambiental;

QUANTITATIVAS QUALITATIVAS

São controladas por muitos pares de genes;

São controladas por pouco pares de genes (geralmente um);

O efeito individual do gene sobre a característica é pequeno

O efeito individual do gene sobre a característica é grande;

Sofrem grande influência do ambiente(P=G+E);

Sofrem pequenas ou nenhuma influência do ambiente (P=G);

Tem distribuição fenotípica contínua;

Distribuição fenotípica discreta;

Altura os indivíduos,pesos dos animais em diferentes idades, peso dos ovos;

cor da pelagem,cor da plumagem, tipo de proteína do leite, grupo sanguíneos

HERANÇA MONOGÊNICA

Dominância incompleta Distribuição descontínua

HERANÇA QUANTITATIVA

HERANÇA MULTIFATORIAL

• Interação completa de alguns ou muitos genes entre si que aliados a um conjunto de fatores ambientais podem influenciar sua expressão.

+ (dieta,sol,atividade física,etc.)

• Imagem da corola

Interação Gênica

Componentes Ambientais

INFLUÊNCIA AMBIENTAL

EXPRESSÃO AMBIENTAL DOS GENES HUMANOS

• Fenilcetonúria- Distúrbio Recessivo do metabolismo de AA

Fator Ambiental DIETA

• Calvície

Fator Ambiental SEXO Biológico

EXEMPLOS DE CARACTERÍSTICAS MULTIFATORIAIS

NORMAIS PATOLÓGICOS

Cor do cabelo Retardo Mental

Cor da pele Diabetes

Altura Esquizofrenia

Peso Hipertensão Arterial

Pressão Sanguínea Autismo

Inteligência Alcoolismo

Limiar

HERANÇA MULTIFATORIAL

A concordância de fenótipos pode aparecer mesmo quando se têm genótipos e predisposições diferentes.

GENOCÓPIA FENOCÓPIA

CONCORDANTES DISCORDANTES

AGREGAÇÃO FAMILIAR

• Pessoas afetadas tendem a se agrupar na mesma família;

• Os membros familiares podem desenvolver a mesma doença sem que ela necessariamente seja hereditária;

• As famílias compartilham mais que seus genes;

Medida da Agregação Familiar Risco Relativo (λr )

• λr = Prevalência da doença em um parente “ r ” afetados prevalência da doença na população

• + comum a doença na população > probabilidade de que a agregação seja apenas coincidência;

ESTUDO DE CONTROLE DE CASOS

ControlesCasos

•Idade

•Etnicidade

•Ambiente

•Possuem a doença •Não possuem a doença

PROBLEMÁTICA DOS ESTUDOS DE CONTROLE DE CASOS

• Tendenciosidade de Averiguação;

• Escolha do Controle(a diferença entre caso e controle está apenas em sua condição de doença);

• Uma associação encontrada em um estudo de controle de casos não prova a causa.Ex: CAD( Doença Arterial Coronariana) no Japão

ESTUDO DE GÊMEOS

• Monozigóticos(MZ) -Genótipos idênticos; -Mesmo sexo; -Podem ou não ser criados no mesmo ambiente;• Dizigóticos(DZ) -Compartilham 50% dos alelos; -São avaliados gêmeos(DZ) que crescem em

ambientes similares;

CONCORDÂNCIA DE DOENÇA EM GÊMEOS MZ

• A concordância para uma doença prova que apenas o genótipo é suficiente para produzir uma determinada doença;

• Concordância < 100% evidencia a influência de fatores não-genéticos;

• MZ criados separados permite a observação de concordância entre indivíduos com genótipos idênticos e criados em ambientes diferentes

LIMITAÇÃO DOS ESTUDOS EM GÊMEOS

• MZ não tem exatamente a mesma expressão gênica;• A exposição ambiental pode não ser a mesma;• Tendenciosidade de Averiguação;

TIPOS DE VARIÂNCIA

• Variância fenotípica: É a variância total da população. Inclui efeitos genéticos e não genéticos.

• Variância genética: É a variância que é devida às diferenças genéticas existente entre os indivíduos da população. Exclui a variação causada por fatores ambientais.

VARIAÇÃO GENÉTICA

• Variância Variância Variância

fenotípica Genética Ambiental VP = VG +

VE

VG

Variância genética = Variância aditiva + Variância de dominância VG = VA + VD

APLICAÇÕES DA HERANÇA MULTIFATORIAL

• MEDICINA- Patologia,diagnóstico,prognóstico,tratamento e consulta genética; • AGRICULTURA- Melhoramento Vegetal• HUMANOS- Inteligência,obesidade,hipertensão,suscetibilidade a doenças.• AGROPECUÁRIA- Melhoramento Animal

DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL

MAL FORMAÇÕES CONGÊNITAS– São defeitos morfológicos presentes ao nascimento;– 2% dos recém nascidos apresenta esse quadro;– O risco de recorrência entre irmãos é de 1% a 5%;– Os casos podem ocorrer isolados(na ausência de

qualquer outro problema)ou associado a outras doenças;

DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL

MALFORMAÇÕES QUE ENVOLVEM O SNC ANENCEFALIA e ESPINHA BÍFIDA• Ocasionadas devido à deficiência de ac. Fólico;• São resultantes da falha no fechamento do tubo neural;• Esses defeitos podem variar desde graves até suaves;

DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL

ANENCEFALIA• Falha no desenvolvimento do cérebro e do crânio

ESPINHA BÍFIDA• Falha no desenvolvimento

da medula espinal ou coluna vertebral

FATORES GENÉTICOS: mutação no gene que codifica

a enzima metilenotetraidrofolato-redutase (MTHFR), cuja

atividade reduzida resulta na diminuição dos níveis plasmáticos de folato;

FATORES AMBIENTAISidade materna, maior

frequência entre primogênitos,presença de

teratógenos ambientais,etc...

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS

DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL

Avaliação de Risco:• Distribuição sexual da Anencefalia- 2F:3M;• Distribuição sexual da Espinha Bífida- 3F:2M;• Incidência: 2 a 3/1000;

DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL

• Diagnóstico: Ultra-sonografia Fetoscopia: dosagem de alfa-fetoproteína(AFP)no líquido

amniótico e/ou soro materno;

DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL

MALFORMAÇÕES QUE ENVOLVEM O TRATO GASTROINTESTINAL

ESTENOSE PILÓRICA • Hiperplasia dos músculos do piloro do estômago;• Causa obstrução do esvaziamento gástrico;• Distribuição sexual – 5M:1F• Incidência – 2 a 4/1000;• Crianças apresentam vômitos recorrentes, desidratação e

desequilíbrio de eletrólitos, constipação intestinal, presença de tumor pilórico;

Diagnóstico• Exame físico, à procura de uma massa palpável,

complementado por exame radiográfico, confirmando-se por ultra-som;

Tratamento• Piloromiotomia cirúrgica e/ou Laparoscopia

DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL

• Causa da sintomatologia: perda de ácido hidroclorídrico do estômago e excreção de potássio e retenção de íons de hidrogênio nos rins;

• Tende a se aglomerar nas famílias, com um risco aumentado entra irmãos de uma prole de pessoas afetadas;

• Ainda não foi descoberto um gene específico que contribua para a patogenia;

CASO CLÍNICO• James, c/20 dias de idade, foi visto na emergência por vômitos

persistentes. Ele nasceu a termo de uma gestação não complicada. Foi alimentado no peito e parecia ter boa sucção, mas cospia grande parte da alimentação desde o primeiro dia. Durante as ultimas 24 horas, ele vomitava tudo o que comia, às vezes muito forçadamente. Durantinteresse e esse tempo ele ficava muito sonolento, e mostrava pouco pelo alimento. O exame revelou uma criança letárgica c/ fontanela anterior deprimida e sem lágrimas quando chorava. Uma pequena massa é palpada no quadrante superior esquerdo do abdome. Os estudos sanguíneos revelam baixo cloreto de potássio e uma alcalose metabólica. Um diagnóstico de estenose pilórica é confirmado pelo ultra-som e James é levado para uma cirurgia para uma piloroplastia laparoscópica. Ele teve alta do hospital 2 dias depois.

MALFORMAÇÃO CONGÊNITAS• Estenose pilórica:- É uma hiperplasia dos músculos do piloro do estômago;

• Causa: obstrução do esvaziamento gástrico;

• Sintomas: vômitos recorrentes,desidratação e desequilíbrio de eletrólitos;

• Tratamento: a incisão cirúrgica dos músculos obstrutivos;

MALFORMAÇÃO CONGÊNITAS• Estenose pilórica:

- Ocorrência:2 a 4/1000 crianças com prevalência de 4M:1F;

- É herança multifatorial: sem um gene específico;

• Risco de recorrência: ˃ em meninos que em meninas;

Mudar Estudos de adoção estimam a contribuição de fatores genéticos

e ambientais em um traço, mas exige acesso a duas famílias, a biológica e a adotiva;

Famílias nas quais os pais biológicos tem a doença e os pais adotivos não tem o número de crianças com a doença será a medida indicativa dos fatores genéticos;

Famílias nas quais os pais biológicos não manifestam a doença mas os pais adotivos o fazem, o número de crianças com a doença servirá como medida do componente ambiental.

Alcoolismo é Genético? Droga de abuso mais frequente na sociedade; Impacto na saúde e na economia Efeito a longo prazo(morte prematura + doenças crônicas +

síndrome do álcool fetal); Possível agregação familiar; Estudos de Gêmeos – herdabilidade de 40:60%; Estudos de adoção:

Fat. Genético

Fat. Ambiental Fat. Genético

Fat. Ambiental

Homens Mulheres

Em 1950 - Estudo de Olds e Milner cadê os cara?

(Auto estimulação cerebral); Recompensa → Reforço = Processo de Adição

Quadro de dependência química sem especificidade de substância;

Efeito de Drogadição

Fatores que Influenciam o Fenótipo

Genéticos:

- Receptor da dopamina(DRD2 com presença do alelo A1);

- Polimorfismo para enzimas metabolizadoras do etanol;

Etanol Acetaldeído Acetato

• Velocidade de degradação do etanol e seus respectivos alelos:

ADH2*2: Vmax (340 mM/min) = Aversão ao alcoolismo

ADH2*1: Vmax (9 mM/min) = Tendem ao alcoolismo

ADH2 ADLH2

Aversão ao Álcool

• A isoenzima ALDH2(localização mitocondrial) revelou um polimorfismo (troca Glu→Lys) na posição 487 da cadeia polipeptídica) inativa a enzima o que provoca o acúmulo do acetaldeído no sangue.

• Distribuição étnica significativa:

- Variante da ALDH2 - 50% da população asiática;

- Não sendo observada em populações negróides ou caucasóides.

Fatores que Influenciam o Fenótipo

Ambientais:

- Disponibilidade da droga;

- Uso/abuso do álcool por familiares;

- Pressão social;

- Estresse, entre outros.

Fatores que Influenciam o Fenótipo

Fatores genéticos contribuem com até 60% do risco total; Não existe um gene do alcoolismo, mas sim uma constelação de

genes de predisposição genética;

DIFERÊNÇAS ENTRE AS CARACTERÍTICAS QUANTITATIVAS E QUALITATIVAS

lisa rugosa

Porc

enta

gem

do

tota

l de

plan

tas

Peso( Kg)

Núm

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de re

cém

-nas

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Doença Arterial Coronariana

• Depósitos de gordura acumulam-se na parede de uma artéria coronária e obstruem o fluxo sangüíneo;

Receptor de LDL Aterosclerose

CAD

Angina MI

Doença Arterial Coronariana

• AnginaPressão ou dor sobre o esterno devido à insuficiência de O2 no

coração;

•Diagnóstico: . Tratamento:

- Exame físico; - Nitrato;- ECG; - Betabloqueadores;- Prova de Esforço; - Antagonistas do Ca++

- Ecocardiograma. - AntiplaquetáriosAngioplastia

Doença Arterial Coronariana

• MI Morte do miocárdio por falta de O2 devido à redução ou

interrupção do fluxo sanguíneo;

•Diagnóstico : . Tratamento:

- ECG; - Aspirina;- Cintilografia; - Betabloqueadores; - Niveis de CK-MB; - Terapia Trombolítica;

Fatores de Predisposição

• Fatores genéticos:- Vários polimorfismos genéticos estão associados com

aterosclerose ;- Localização cromossoma 2q21.1-22 e Xq23-26;

• Fatores ambientais:- Estilo de vida, tais como dieta, álcool e uso de terapêutica de

substituição hormonal pós-menopausa;

Avaliação de Risco

• Mata 500 mil pessoas por ano nos EUA;

• Principal causa de morbidade e mortalidade em países desenvolvidos;

• Custo de US$ 100 bilhões por ano aos cofres públicos;

• A CAD devida à aterosclerose causa 1.500.000 casos de MI anualmente;

Avaliação de Risco

• Sexo masculino é mais freqüentemente afetado;

• Quanto mais jovem a pessoa, mais importante são os fatores genéticos de MI;

• Risco de recorrência em parentes é maior quando o probando é do sexo feminino ou jovem, ou ambos;

• A incidência elevada entre os indivíduos da raça branca;

Autismo

• Severa desordem da personalidade:- Déficit de interação social;- Dificuldade de linguagem;- Comportamento repetitivo.

• Tipos:- Síndrome de Asperger;- Autismo “clássico”;- Autismo do tipo regressivo

Tipos de Autismo

• Síndrome de Asperger:- Forma de autismo mais branda;- 20 – 30% dos portadores de autismo;- Além dos sintomas básicos:- Capacidades cognitivas e de linguagem relativamente

preservadas- Alguns considerados pequenos gênios

Tipos de Autismo

• Autismo “clássico”- Comprometimento das capacidades cognitivas que varia

de moderado a grave.• Autismo do tipo regressivo- Desenvolvem normalmente até aproximadamente 1 ano

e meio, e em seguida, até os 3 anos, sofrem regressão da linguagem e do comportamento tornando-se autistas.

Fatores de Predisposição

Fatores Genéticos Fatores Ambientais

? • 15q, 7q, 3q25-q27, 13q14, 2q e 17q21;• Genes RELN, FOXP2 eEn2(Formação do Tubo Neural)

• Doenças Genéticas associadas: X-frágil, fenilcetonúria não tratada, duplicações parciais do cromossomo 15, Síndrome de Down, e Síndrome de Rett.

Avaliação de Risco

• Prevalência:- Brasil: 5 a cada 1000 crianças(CGH);- EUA: 1 a cada 110 crianças(CDC);

• Proporção sexual:- 4 meninos : 1 menina

• Risco de recorrência = 6-8%

• Consangüinidade;• 90% de concordância entre Gêmeos monozigóticos e 10% entre

gêmeos dizigóticos.

Diagnóstico

• Baseado principalmente no quadro clínico do paciente, não havendo ainda um marcador biológico que o caracterize;

• Avaliação clínica e genética – Análise da história clínica, exame físico e construção do heredograma;

• Teste molecular para Síndrome do X-Frágil;

• MLPA - visa identificar pequenas perdas ou ganhos de DNA nas extremidades dos cromossomos.

Tratamento

• Voltado para minimizar os sintomas;

• Medicamentos: -Neurolépticos; -Anfetaminas; -Anti-opióides;

• Educação especial:- Método TEACCH:- Funcionalidade;- Independência;

• Reabilitação:-Modificação de comportamento; -Comunicação facilitada-Aproximação direta do paciente;

Pesquisa Genética

• Reengenharia dos neurônios;• Oxitocina “O hormônio do Amor”;• TAC (Terapia Assistida por cães);• Uso de vermes de porcos - Trichuris suis.

Referências

• ...

OBRIGADA!!!!!!!!!!!!!