TRATAMENTO DE DISTRBIOS HEMOSTTICOSEM URGNCIA MDICA

MANAGEMENT OF HEMOSTATIC DISORDERS IN THE EMERGENCY ROOM

Maria Carolina T. Pinto1 & Andrea A. Garcia2

1Ps-Graduanda. 2Mdica Assistente e Ps-Graduanda. Disciplina de Hematologia. Departamento de Clnica Mdica. Faculdade deMedicina de Ribeiro Preto-USP.CORRESPONDNCIA: Andrea A. Garcia. Laboratrio de Hematologia. Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto -USP. Av. Bandeirantes, 3900. CEP 14048-900 Ribeiro Preto - SP.e-mail aagarciaro@zipmail.com.br Tel: (0xx16) 602-2294 - Fax:(0xx16) 633-1144

PINTO MCT & GARCIA AA. Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica. Medicina, Ri-beiro Preto, 36: 439-445, abr./dez 2003

RESUMO - Patologias do sistema hemosttico so causas freqentes de atendimentomdico de urgncia. Este texto revisa aspectos relevantes no que diz respeito a diagnstico etratamento de hemofilias e coagulao intravascular disseminada (CIVD).

UNITERMOS - Hemostticos; distrbios. Hemofilia. Coagulao Intravascular Disseminada.

439

Medicina, Ribeiro Preto, Simpsio:URGNCIAS E EMERGNCIAS HEMATOLGICAS36: 439-445, abr./dez. 2003 Captulo III

O objetivo desta reviso discutir pontos rele-vantes para o diagnstico e tratamento das duas pato-logias.

2- HEMOFILIAS A E B

A hemofilia uma coagulopatia hereditria,caracterizada pela deficincia da atividade coagulantedo fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofiliaB) da coagulao. Decorre de alteraes nos genesque codificam esses fatores e que esto localizadosno brao longo do cromossomo sexual X. Em cercade 30% dos casos, a histria familiar pregressa ne-gativa, sugerindo a ocorrncia de mutao de novo.O fato de o homem apresentar um cromossomo X , eportanto, uma nica cpia dos genes dos fatores VIIIe IX, explica o acometimento quase que exclusivo dosexo masculino.

A incidncia de hemofilia A de 1 para cada10.000 ou 20.000 nascimentos do sexo masculino ecorresponde a 70-85% dos casos da doena, enquanto a

1- INTRODUO

Patologias do sistema hemosttico so causasfreqentes de atendimento mdico de urgncia. Alte-raes adquiridas ou hereditrias da hemostasia po-dem se manifestar atravs de quadros hemorrgicosou trombticos. Dentre os diversos distrbios hemos-tticos, presentes na prtica clnica, apenas dois serorevistos neste texto: a hemofilia e a coagulaointravascular disseminada (CIVD).

A hemofilia uma doena hereditria, com fre-qentes manifestaes hemorrgicas. A rapidez, no in-cio da teraputica, fundamental para o controle ade-quado do sangramento. Em alguns centros mdicos, aabordagem inicial do paciente hemoflico realizadapela equipe de urgncia mdica, que deve estar prepara-da adequadamente para obter sucesso teraputico.

Por sua vez, a CIVD uma sndrome adquiri-da, associada a diversas situaes clnicas, fato esteque a torna um tema de interesse comum a vriasreas mdicas, principalmente emergencialista.

440

Pinto MCT & Garcia AA

incidncia de hemofilia B de 1 para cada 30.000 nasci-mentos do sexo masculino, sendo 15 a 30% dos casos.

O diagnstico de hemofilia baseia-se na hist-ria clnica, no exame fsico e nos exames laborato-riais. Os episdios hemorrgicos, geralmente, iniciam-se na infncia, com a deambulao, sendo rara a he-morragia intracraniana, decorrente de parto normal.A hemofilia apresenta um amplo espectro de mani-festaes clnicas a depender da atividade coagulanteresidual do fator deficiente. O quadro clnico predo-minante inclui hemartroses, sangramentos muscula-res e intracavitrios, espontneos ou aps traumas. Oaparelho locomotor o mais acometido, principalmente,cotovelo, joelho e tornozelo, justificando as freqentesseqelas, como artropatias crnicas e anquilose, comperda funcional importante das articulaes.

Quanto avaliao laboratorial, o diagnsticode hemofilia feito quando a dosagem da atividadecoagulante dos fatores VIII e IX for menor que 25%,realizada por mtodo coagulomtrico, baseado no tem-po de tromboplastina parcial, ativado (TTPa), oucromognico, baseado na gerao de fator X ativado.O TTPa considerado um teste de screening e podeser normal, caso a atividade do fator seja maior que20%. A atividade de 1% corresponde a 1U/dl ou0,01U/ml do fator da coagulao circulante no plas-ma. Outro aspecto laboratorial importante que amistura de plasma do paciente com um plasma quecontenha atividade normal do fator VIII ou IX ca-paz de corrigir o prolongamento do TTPa. Caso nohaja correo com a mistura, suspeita-se da presenade um inibidor do fator VIII, na hemofilia A ou, maisraramente, do fator IX, na hemofilia B.

A classificao da hemofilia se baseia na ati-vidade coagulante, residual, do fator. Considera-sehemofilia grave, quando o fator apresenta menos que1% de atividade, moderada, se a atividade estiver en-tre 1 e 5%, e leve, se maior que 5%. A hemofilia Aapresenta, aproximadamente, a seguinte distribuio:70% grave, 15% moderada e 15% leve, enquanto ahemofilia B, 50% grave, 30% moderada e 20% leve.Os indivduos que apresentam atividade residual dofator entre 25 e 49% podem ser considerados porta-dores de deficincia e dificilmente apresentam hist-ria hemorrgica. Normalmente, a atividade plasmticados fatores da coagulao est em torno de 100%,podendo variar entre 50 e 200%.

O tratamento especfico da hemofilia baseia-se na reposio do fator deficiente, que pode ser clas-sificada como de demanda, em vigncia de sangra-

mento, ou profiltica. Em situao de urgncia, a mai-oria das reposies considerada de demanda, paracontrole de sangramentos agudos, podendo, tambm,ser profiltica, para realizao de procedimentosinvasivos, como punes para acesso venoso centralou cirurgias. Os produtos utilizados para a reposiode fator so: 1) plasma fresco, congelado (contm fatorVIII e IX); 2) crioprecipitado (60-100 UI de fator VIII/bolsa); 3) concentrados de fator VIII ou de fator IX,derivados do plasma humano e processados parainativao viral; 4) concentrados de fator VIII ou defator IX recombinantes; 5) concentrado de fator VIIativado recombinante; 6) concentrado de fator VIIIporcino; 7) complexo protrombnico, ativado ou no,contendo os fatores II, VII, IX e X.

No Brasil, a opo teraputica, atualmente re-comendada para reposio do fator VIII ou fator IX, o concentrado de fator derivado de plasma humano.Essa escolha leva em considerao aspectos econ-micos e de segurana na preparao do produto. OMinistrio da Sade responsvel pela compra e dis-tribuio desses hemoderivados aos centros cadas-trados para o tratamento de coagulopatias hereditri-as, incluindo a hemofilia.

O clculo da dose para reposio dos fatoresda coagulao considera a atividade plasmtica dese-jada do fator, para controlar um determinado sangra-mento, o peso do paciente em quilograma e o conhe-cimento de que uma unidade internacional do fatorVIII eleva em 2% sua atividade, enquanto uma unida-de internacional do fator IX capaz de elevar em 1%sua atividade.

A atividade do fator, necessria para o controledo sangramento, depende do local acometido, da gra-vidade do sangramento e da existncia de processoinflamatrio associado.

A freqncia de administrao depende dositens citados acima, para determinao da dose, almda resposta ao tratamento e da meia-vida do fator, que,para o fator VIII, 8-12 h e para o fator IX, 18-24 h.

Tratamentos no especficos, como repouso,compressa fria, analgesia, hidratao via oral ou en-dovenosa, antifibrinolticos e DDAVP (desmopressina),podem auxiliar no controle do sangramento, principal-mente os de leve intensidade.

Dose do fator VIII (UI) = peso do paciente (kg) x atividade desejada do fator 2

Dose do fator IX (UI) = peso do paciente (kg) x atividade desejada do fator

441

Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica

A analgesia deve ser realizada com paracetamolassociado ou no a codena, inibidores da COX-2 oumorfina, quando h dor intensa. Medicamentos con-tendo cido acetil saliclico devem ser evitados, assimcomo outros medicamentos que interfiram com a fun-o plaquetria.

Os episdios de sangramento mucoso, comoepistaxe, gengivorragia, hemorragia digestiva e hiper-polimenorria, podem ser tratados com reposio dofator deficiente, associada ao uso de antifibrinolticos,que podem ser prescritos isoladamente, nos episdiosmais leves. Exceo deve ser feita aos casos de he-matria, quando o uso dessa medicao contra-indi-cado. Os antifibrinolticos freqentemente utilizados soo cido epsilon-aminocaprico (50-60mg/kg via oralou endovenosa a cada 6 h) ou cido tranexmico(20mg/Kg via oral ou 10mg/kg de peso via endoveno-sa a cada 8 h).

O DDAVP (desmopressina) uma droga sin-ttica, anloga da vasopressina, que produz um au-mento transitrio do fator VIII e do fator de vonWillebrand, por estimular a secreo dessas prote-nas, estocadas nas clulas endoteliais. Pode ser usa-da na hemofilia A, leve ou moderada, caso tenha sidoverificado, em teste realizado previamente, que o pa-ciente responsivo droga. A dose de 0,3 g deDDAVP por kg (dose mxima: 20 g), diluda em 50-100 ml de salina 0,9%, deve ser administrada em 30min, por via endovenosa, podendo ser repetida a cada8 h. Taquifilaxia pode iniciar-se depois das primeirasdoses de DDAVP, resultando em perda de resposta.

Alm da avaliao da hemostasia, outros exa-mes laboratoriais auxiliam no diagnstico e conduodos casos, podendo ser solicitados hemograma, urinarotina, funo renal e outros, a depender das hipte-ses realizadas para cada situao clnica.

Os exames complementares de imagem sonecessrios para a confirmao diagnstica de san-gramentos musculares profundos, intracavitrios eintracranianos. Utilizam-se, mais freqentemente, to-mografia computadorizada e ultra-sonografia.

A reposio do fator sempre deve anteceder arealizao dos exames, para no postergar o trata-mento. Exceo deve ser feita em casos de suspeitade hematria, nos quais o tratamento inicial , na mai-oria das vezes, apenas hidratao.

A Tabela I resume as principais ocorrnciasem urgncia mdica, envolvendo hemofilia, e as reco-mendaes de tratamento, incluindo reposio de fa-tor. As recomendaes foram baseadas nas orienta-

es contidas no protocolo fornecido pelo Ministrioda Sade para tratamento de hemofilia.

At 45% dos pacientes hemoflicos A podemapresentar aloanticorpos contra o fator VIII, denomi-nado inibidor do fator VIII. Na hemofilia B, a porcen-tagem de pacientes com inibidor menor, podendooscilar entre 2 e 6%. Trata-se de imunoglobulinas daclasse IgG, que, na maioria dos casos, encontram-seem ttulos baixos ou indetectveis no plasma. Aps aadministrao do fator, os ttulos do inibidor se elevamdevido resposta anamnstica. A resposta ao trata-mento com doses usuais para o tipo de sangramentodeixa de existir. Laboratorialmente, no h correoou, no mximo, uma correo parcial do TTPa aps aadministrao do fator As alternativas, nesses casos,so: administrar doses mais elevadas do fator defici-ente ou realizar reposio com concentrados de com-plexo protrombnico ativado ou no (por conterem ofator X), concentrado de fator VIII porcino, concen-trado de fator VII ativado, recombinante ou concen-trado, de fator VIII ou IX recombinantes, dependen-do da disponibilidade em cada centro de tratamento.

3- COAGULAO INTRAVASCULAR DIS-SEMINADA

A coagulao intravascular disseminada(CIVD) uma sndrome adquirida, sempre secund-ria a uma condio clnica predisponente. Caracteri-za-se por ativao difusa da coagulao intravascularque, em conjunto com a inibio da fibrinlise, resultaem formao e deposio de fibrina na microvascula-tura. A ocluso de vasos de pequeno e mdio calibrecompromete o suprimento de sangue para os rgosacometidos e a associao de alteraes metablicase hemodinmicas contribui para a falncia de mlti-plos rgos. O consumo e conseqente depleo dosfatores da coagulao e plaquetas, resultantes da con-tnua atividade procoagulante, podem levar a sangra-mento difuso, o que, freqentemente, a primeira ma-nifestao notada.

Uma variedade considervel de condiesclnicas pode estar associada a CIVD, estando asprincipais listadas na Tabela II. A incidncia da sn-drome, nessas diferentes situaes, no pode ser es-tabelecida com preciso, em parte pela dificuldade emdefini-la e, tambm, pela falta de critrios diagnsti-cos, claros.

O entendimento dos mecanismos fisiopato-lgicos permite a compreenso das manifestaes

442

Pinto MCT & Garcia AA

Deve ser salientado que, no obstante as manifesta-es hemorrgicas sejam freqentemente observadasao exame clnico, a trombose microvascular que,provavelmente, mais contribui para a disfuno dergos-alvo e mortalidade associadas CIVD.

O diagnstico de CIVD se faz atravs da com-binao de alteraes clnicas e laboratoriais, compa-tveis com a sndrome, em indivduos que apresentamcondies clnicas predisponentes.

As principais manifestaes clnicas so apre-sentadas na Tabela III.

Diante da suspeita de CIVD, os exames indi-cados a seguir devem ser realizados

Contagem de plaquetas - A contagem de pla-quetas pode ser, inicialmente, normal ou baixa. A an-lise seriada tem maior valor do que a isolada, e a que-

setneicapodnevlovne,sacinlcseautissetnerefidmeaixaliforpeotnematartedseadnemoceR-IalebaTsocilfomeh

aigarromehadlacoLlevN

ocittsomeh)ld/U(rotafod

laiciniesoDIIIVF)gK/IU(

XIF

sesodsadaicnqerF)saroh(

odoaruDotnematart

)said(

esortrameH 05-03 52-51 05-03 42-21 01-3

ralucsumamotameH 05-03 52-51 05-03 42-21 5-3

#exatsipE 05-02 52-01 05-02 42 oulosertA

#avitsegidaigarromeH 08-05 04-52 08-05 42-21 oulosertA

augnluoegnirafoniredaigarromeH 001-08 05-04 001-08 21 01-7

lartnecosovrenametsisedaigarromeH 001-08 05-04 001-08 21 01-7

*airtameH 05-03 52-51 05-03 42 oulosertA

esitpomeH 06-04 03-02 06-04 42 7-3

airtivacartniaigarromeH 001-08 05-04 001-08 21-8

rouqiledonuP 06-05 03-52 06-05 otnemidecorpodsetnA -

avitsegidaipocsodnE 05-03 52-51 05-03 otnemidecorpodsetnA **

lairetraonuP 04-03 02-51 04-03 otnemidecorpodsetnA

ocitlonirbifitnaraicossA#.airniruocefniuolaneroluclcededadilibissoprailavA.asonevodneuolaroaivoatardihmocraicinI*

said4-2ropaid/x1esodadedatemriteper,aispibedetissecenosaC**ouloserta,h21uo8adacaesodadedatemritepeRh84-42rop,h21uo8adacaesodadedatemritepeR

clnicas, simultneas, de sangramento e trombose, pre-sentes na CIVD. A deposio sistmica de fibrina resultado da gerao de trombina, mediada pelo com-plexo fator tissular/fator VII ativado (FT/FVIIa) e dainibio ou disfuno dos anticoagulantes naturais[antitrombina (AT), protena C (PC), protena S (PS)e inibidor da via do fator tissular (TFPI)]. Alm disto,a inibio da fibrinlise pelo aumento dos nveis doinibidor do ativador do plasminognio do tipo 1 (PAI-1) resulta em remoo inadequada de fibrina, contri-buindo, assim, para a trombose da microvasculatura.Citocinas, principalmente interleucina-6 e TNF, tmao central nesse processo. A ativao sistmica dacoagulao leva ao consumo e conseqente depleodos fatores da coagulao e plaquetas, o que, freqen-temente, resulta em manifestaes hemorrgicas.

2

443

Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica

trombina (TT) - Podem ser, inicialmente, normais ouprolongados. O prolongamento do TP e TTPa refleteo consumo dos fatores da coagulao, enquanto o TTse prolonga na hipofibrinogenemia e na presena deprodutos da degradao da fibrina (PDFs). So exa-mes amplamente disponveis e sua realizao seriadatem maior valor que seus resultados isolados, permi-tindo avaliar melhor a evoluo da sndrome.

Fibrinognio e PDFs - Em fases iniciais daCIVD, a dosagem de fibrinognio plasmtico podepermanecer normal ou mesmo elevada, por se tratarde uma protena de fase aguda. A hipofibrinogenemiaaparece em casos graves de CIVD. O aumento dosPDFs , em geral, observado desde o incio do quadrode CIVD. A quantificao de dmeros-D (um dos pro-dutos da degradao da fibrina no plasma) mais sen-svel que os ensaios de PDFs e tem um alto valorpreditivo negativo para a presena de degradaointravascular da fibrina. Uma vez que o fibrinognio tambm degradado em regies extravasculares, a ele-vao dos PDFs no implica necessariamente na pre-sena de fibrinlise intravascular.

Exames que avaliam especificamente a ativa-o da coagulao [fibrinopeptdeo A (FPA), fragmen-to1+2 da protrombina (F1+2), fibrina solvel e comple-xo trombina-antitrombina (TAT)] existem, mas aindano se encontram facilmente disponveis para a prti-ca clnica. A dosagem dos anticoagulantes naturais(protena C, protena S e antitrombina) e fatores dacoagulao (fator V e VIII) tm aplicao somenteem casos especficos como, por exemplo, na diferen-ciao entre coagulopatia associada insuficinciaheptica e CIVD.

Diversos sistemas de score foram propostosna tentativa de permitir diagnstico e acompanha-mento precisos da CIVD, mas nenhum foi amplamenteaceito. Em julho de 2001, o Subcomit Cientfico deCIVD da Sociedade Internacional de Trombose eHemostasia (International Society on Thrombosisand Haemostasis - ISTH) props um sistema que con-sidera duas situaes diferentes: CIVD fases I/II eCIVD plenamente manifesta. O diagnstico de CIVDplenamente manifesta baseado na aplicao dealgoritmo de cinco passos com atribuio de pontos,cuja soma maior ou igual a cinco compatvel com odiagnstico, levando-se em conta que uma pontuaomenor no exclui o diagnstico. A presena de umadoena de base sabidamente associada sndrome o primeiro passo do algoritmo e condio sine quanon para sua execuo. Contagem de plaquetas, tempo

DVICasadaicossAsacinlCseidnoC:IIalebaT

aimecitpes-sasoiccefnIsaneoD

amuarT

sangilaMsaneoDsodilsseromuT

saimecueL

sacirttsboseidnoCocitinmaodiuqledailobmE

atnecalpedorutamerpotnemalocseDocitpsotrobA

)GEHD(oatsegadacifcepseavisnetrepihaneoDoditerotromoteF

seralucsaVsaneoDttirreM-hcabasaKedemordnS

atroaedamsiruenAseralucsavseamroflamsartuO

ocidfoetnedica/sacigrlaseaeR

adugalanoisufsnartacitlomehoaeRsaicamsesufsnarT

DVICocinlCordauQ:IIIalebaTsacitbmortseatsefinaM

:CNS amoc,oirled,aicnicsnocanergnag,lacofaimeuqsi:eleP

aimetoza,airgilo:sniRARAS:semluP

adugaoareclu:ovitsegidametsiSacitpoignaorcimacitlomehaimenA

sacigrromehseatsefinaMonainarcartniotnemargnas:CNS

onuponevedsoits,sesomiuqe,saiuqtep:elePaigarrovigneg,sexatsipe:sasocuM

airtameh:sniRanelem,esemtameh:ovitsegidametsiS

da progressiva do nmero de plaquetas pode auxiliarno diagnstico da sndrome, sendo um indcio de piorado quadro.

Avaliao do esfregao de sangue perif-rico - A presena de hemcias fragmentadas (esqui-zcitos) indica trombose microvascular e pode estarpresente ou no nos quadros de CIVD.

Tempo de protrombina (TP), tempo detromboplastina parcial, ativado (TTPa), tempo de

444

Pinto MCT & Garcia AA

de protrombina, quantificao de fibrinognio e PDFsso parmetros avaliados. O subcomit recomendaque o score seja calculado diariamente, a fim de quese caracterize a gravidade e a evoluo do quadro.Durante o XVIII Congresso da Sociedade Internaci-onal de Hemostasia em Trombose, em julho de 2002,foi feita a primeira avaliao do sistema proposto, comresultados encorajadores. Estudos mais amplos aindaso necessrios para que se possa recomendar suaaplicao na prtica clnica diria.

Evidncias experimentais e clnicas que funda-mentem o tratamento da CIVD ainda so escassas. certo que o tratamento da doena de base funda-mental para o controle da CIVD. Medidas de supor-te, como administrao de fludos, correo de dis-trbios hidroeletrolticos e do equilbrio acidobase, su-portes ventilatrio e cardiocirculatrio, podem ser ne-cessrias. Medidas especficas para correo das al-teraes envolvidas nos mecanismos fisiopatolgicosda CIVD so discutidas a seguir.

Anticoagulantes - O uso da heparina pode,pelo menos em parte, inibir a ativao da coagulaorelacionada septicemia e a outras causas. Estudosmulticntricos e bem controlados, que autorizem ine-quivocamente seu uso, ainda no existem, porm di-versas evidncias apontam para sua contribuio nosentido de evitar tromboembolismo em pacientes comCIVD. Doses profilticas de heparina mostraram-sesuficientes para isto. A heparinizao plena deve serreservada para pacientes com tromboembolismo ousituaes de deposio extensa de fibrina, comopurpura fulminans e isquemia acral. Nos casos emque se opte pela anticoagulao, tanto a heparina nofracionada como a heparina de baixo peso molecularpodem ser administradas por via subcutnea ou endo-venosa. Deve-se sempre considerar o risco de san-gramento, associado a tal tratamento. Inibidores da

trombina, no dependentes da AT, como a hirudina,podem ser benficos em pacientes com CIVD, po-rm no existem ainda estudos clnicos que autorizemo uso em tal situao.

Transfuso de plasma e plaquetas - A trans-fuso desses produtos no deve ser feita apenas combase em exames laboratoriais, mas, tambm, no qua-dro clnico do paciente. No existem estudos bem con-trolados que provem a eficcia da transfuso profil-tica de plasma e plaquetas. A indicao se faz parapacientes com sangramento ou que sero submetidosa procedimentos invasivos. Reposio de concentra-dos de fatores da coagulao no est indicada.

Concentrado de inibidores da coagulao -Recentemente, demonstrou-se, num estudo clnicomulticntrico, duplo-cego e randomizado (PROWESS),que, em pacientes com septicemia grave e evidnciasde disfuno de mltiplos rgos (choque circulatrio,acidose, oligria e hipoxemia), o uso da PC recombi-nante foi eficiente em diminuir a mortalidade, indepen-dente da idade, gravidade da doena, nmero de r-gos comprometidos, stio da infeco ou tipo de orga-nismo envolvido. A lgica envolvida nesse estudo atentativa de restaurao das vias naturais de anticoa-gulao, o que parece ser um objetivo teraputico in-teressante. Alm de ser um anticoagulante natural, aPC promove fibrinlise, inibe inflamao e um impor-tante modulador desses processos em pacientes spti-cos. Outros estudos, utilizando a protena C, vm sen-do desenvolvidos, para avaliar sua eficcia de formamais ampla, alm do risco de sangramento envolvidono tratamento. A antitrombina tambm um impor-tante inibidor fisiolgico da coagulao. Estudos, utili-zando concentrados de antitrombina, ainda esto sen-do realizados, porm os resultados obtidos, at o mo-mento, no provaram sua eficcia a ponto de autorizarseu uso na rotina teraputica de pacientes com CIVD.

PINTO MCT & GARCIA AA. Management of hemostatic disorders in the emergency room. Medicina, Ribei-ro Preto, 36: 439-445, apr./dec.2003.

ABSTRACT- Coagulophaties are frequent in emergency rooms. This article reviews importantaspects of diagnosis and treatment of hemophilias and disseminated intravascular coagulation(DIC).

UNITERMS - Hemostatic; disorders. Hemophilia. Disseminated Intravascular Coagulation.

445

Tratamento de distrbios hemostticos em urgncia mdica

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA1 - ARUN B & KESSLER CM. Clinical manifestations and therapy

of hemophilias. In: COLMAN RW; HIRSH J; MARDER V &SALZMAN EW, eds. Hemostasis and thrombosis: Basicprinciples and clinical practice. 4th, JB Lippincott,Philadelphia, p. 815-824, 2001.

2 - BERNARD GR; VINCENT JL; LATERRE PF; LAROSA SP;DHAINAUT JF; LOPEZ-RODRIGUEZ A; STEINGRUB JS;GARBER GE; HELTERBRAND JD; ELY EW & FISHER CJ JR.Efficacy and safety of recombinant human activated proteinC for severe sepsis. N Engl J Med 344 (10): 699-709, 2001.

3 - FRANCO RF. Defeitos moleculares das hemofilias A e B. In:ZAGO MA; FALCO RP & PASQUINI R, eds. Hematologia:Fundamentos e prtica, Editora Atheneu, So Paulo, p.797-802, 2001.

4 - LEVI M & TEN CATE H. Disseminated intravascularcoagulation. N Engl J Med 341 (8): 586-592, 1999.

5 - MINISTRIO DA SADE/COSAH. Normas Tcnicas paraTratamento da Hemofilia. Braslia, p. 1-36, 1994.

6 - PINTO MCT & FRANCO RF. Coagulao intravascular dis-seminada. Medicina, Ribeiro Preto 34: 282-291, 2001.

7 - TAYLOR JR FB; TOH CH; HOOTS WK; WADA H & LEVI M.Towards definition, clinical and laboratory criteria, and ascoring system for disseminated intravascular coagulation.Thromb Haemost 86: 1327-1330, 2001.

8 - TEN CATE H; SCHOENMAKERS SHHF; FRANCO RF;TIMMERMAN JJ; GROOT AP; SPEK CA & REITSMA PH.Microvascular coagulopathy and disseminated intravascularcoagulation. Crit Care Med 29 (7): S95-98, 2001. Suppl.

9 - VILLAA PR; CARNEIRO JDA & DAMICO EA. Hemofilias. In:ZAGO MA; FALCO RP & PASQUINI R, eds. Hematologia:Fundamentos e prtica, Editora Atheneu, So Paulo, p.803-818, 2001.