GlitazonasManel Mata CasesEAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona) EAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona) RedGEDAPS

Declaración de potenciales conflictos de intereses: Declaración de potenciales conflictos de intereses: Honorarios de BAYER, GSK, LILLY, MENARINI, MERCK, MSD, NOVARTIS, Honorarios de BAYER, GSK, LILLY, MENARINI, MERCK, MSD, NOVARTIS, NOVONORDISK, SANOFINOVONORDISK, SANOFI--AVENTIS y SERVIER por la participación en Advisory AVENTIS y SERVIER por la participación en Advisory

Boards, cursos y ponencias sobre el tratamiento de la DM2Boards, cursos y ponencias sobre el tratamiento de la DM2..

1.Glitazonas y enfermedad cardiovascular 2.Rosiglitazona: decisiones de la FDA y la EMA3.Glitazonas e insuficiencia cardiaca

Seguridad de las Glitazonas

3.Glitazonas e insuficiencia cardiaca4.Glitazonas y fracturas5.Pioglitazona y cáncer de vejiga6.Glitazonas en comparación con otros ADOs7.Glitazonas en las Guías de Práctica Clínica8.Mensajes para lleva a casa

MM. Mata. Mata

Mayo de 2007, Metanálisis de Nissen: Riesgo de Infarto con Rosiglitazona

23 Septiembre 2007: Rosiglitazona retirada del mercado en Europa

Seguridad de Rosiglitazona:Metanálisis de efectos adversos. NEJM 21.5.07 (epub ahead)OR IAM 1.43 (95%CI, 1.03-1.98; P = 0.03)OR muerte cardiovascular 1.64 (95% CI, 0.98-2.74; P = 0.06)

42 estudiosN: 14.371 RSGN: 11.634 otros

Riesgos absolutos+0,07%

Nissen SE, Wolsky K. NEJM 2007 356:2457-71

86 72

39 22

+0,07%+0,23%+0,41%

+0,19%+0,13%-0,04%

M. MataM. Mata

Nuevo Metanálisis de Nissen 2010 sobre Rosiglitazonaincluyendo el estudio RECORD y los ensayos clínicos con 0 eventos.

RR IAM 1,38RR mortalidad CV 1,36 (ns)

Nissen SE, Wolsky K. Arch Intern Med. Pub online june 28, 2010

Conclusiones: La totalidad de ensayos clínicos continuan demostrando un riesgo de infarto aumentado, aunque no de la mortalidad total. Los resultados actuales sugieren una relación riesgo beneficio desfavorable de rosiglitazona.

Medicare 2006-2009RSG (N=67593) vs PIO (N=159978)IAM OR 1,06 (0,96-1,18)AVC OR 1,27 (1,12-1,46)Muerte OR 1,14 (1,05-1,24)

Graham DJ et al. JAMA, Published online June 28, 2010

Muerte OR 1,14 (1,05-1,24)

M. MataM. Mata

Rosiglitazona Votos Comité FDA julio 201012 retirada del mercado10 mayores restricciones de uso7 añadir nuevas advertencias (warnings)3 dejar como está1 abstención

Rosen CJ. NEJM 2010; 363;9 august 26M. MataM. Mata

Decisiones contradictorias sobre Rosiglitazona

EMA 23-9-10 La re-evaluación de la relación beneficio-riesgo realizada en Europa, ha concluido que los potenciales riesgos de tipo cardiovascular de los medicamentos que contienen rosiglitazona superan sus posibles beneficios. En consecuencia, se ha decidido suspender la comercialización de dichos medicamentos (Avandia®, Avaglim®, Avandamet®), que dejarán de estar disponibles en unos dos meses.

FDA 23-9-10

La FDA exigirá a GSK que desarrolle un programa de acceso restringido para Avandia, que contenga una estrategia de evaluación y minimización de riesgos así como una reevaluación de los resultados del esttudio RECORD.

Avandia estará disponible para nuevos pacientes sólo si éstos no consiguen un control glucémico adecuado con otros antidiabéticos y no pueden tomar pioglitazona

En cuanto a los pacientes que actualmente toman Avandia y se están beneficiando del tratamiento, la FDA sugiere que pueden seguir tomando el fármaco si así lo deciden. En este caso, los médicos deberán avalar y documentar dicha decisión.

M. MataM. Mata

y que sabemos y que sabemos de Pioglitazona?de Pioglitazona?

Pio vs control: OR Muerte + IAM + AVC 0.82 (95% CI, 0.72-0.94; P = 0.005) OR IAM 0.81 (95% CI, 0.64-1.02; P = 0.08) OR ICC 1.41 (95% CI, 1.14-1.76; P = 0.002)

Metanalisis de 19 ensayos clinicos Lincoff, Wolski, Nicholls y Nissen. JAMA 2007; 298:1180-7 (12.09.07)

M. MataM. Mata

Pioglitazona y ECV: estudio PROactive(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años

La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:10% Cualquier evento CV (p=0.095) 16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48

Análisis de subgrupos: pacientes con AVC o IAM

Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007

↓↓↓↓47% AVCNNT 21 ↓↓↓↓28% IAM

NNT 50

Placebo

Pioglitazona

Placebo

Pioglitazona

M. MataM. Mata

Glitazonas e Glitazonas e insuficiencia cardiaca insuficiencia cardiaca

• No se ha demostrado que las glitazonas tengan efect o inotrópico negativo ni toxicidad miocárdica. En pac ientes inotrópico negativo ni toxicidad miocárdica. En pac ientes con IC no se han observado cambios en la fracción d e eyección del VI, volúmenes ni índice cardiaco.

• La retención de líquidos y el aumento de volumen plasmático pueden precipitar una insuficiencia card iaca silente o empeorar una IC preexistente.

• El incremento en la incidencia de IC no se asocia a un incremento de la mortalidad cardiovascular ni total .

MM. Mata. Mata

Metanálisis Insuficiencia cardiaca con Glitazonas7 ensayos clínicos (N=20.191). Lago R et al. The Lancet 29.9.07

OR GTZ RSG PIO ICC 1,72 (1,21-2,42) 2,18 (1,44-3,32) 1,32 (1,04-1,68)Muerte 0,93 (0,67-1,29) 0,91 (0,63-1,32) 1,01 (0,51-2,01

NNH (30 m) 107 491 (ADOPT) 76 (Proactive)

Lago R, Lancet 2007; 370:1129-34

Tasa de ICC 2,3% vs 1,4%

MM. Mata. Mata

GTZ (3409) vs otros (19067)Muerte OR 0,83 (0,71-0,97)Ingresos OR 1,13 (1,04-1,22)

Glitazonas en pacientes con insuficiencia cardíaca: más ingresos pero menos mortalidad

↓↓↓↓ 17% Mortalidad

Eurich DT et al. BMJ epub ahead. 30 Aug 2007

↑ 13% Ingresos

M. MataM. Mata

GlitazonasGlitazonas y y riesgoriesgo de de fracturasfracturas

Glitazonas y riesgo de fracturasLong-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis

Mujeres

OR 2,23

RA ADOPT 9,3% vs 5,1% NNH 24RA PROACTIVE 5,1% vs 2,5% NNH 38

Loke YK et al. CMAJ 2009; 180 (1): 32-39.

Varones

OR 1

M. MataM. Mata

� Las mujeres diabéticas tienen un riesgo aumentado d e fracturas de cadera (doble)

� Existe asociación entre el uso de GTZ y la pérdida de masa osea en columna lumbar y cadera.

Glitazonas y riesgo de fracturas

� GTZ duplican el riesgo de fracturas en mujeres con DM2 (fracturas proximales y distales de extremidad infe rior)

� Un análisis post-hoc del ADOPT no ha mostrado diferencias por etnias, edad, peso o riesgo hipoglu cemia.

Loke YK et al. CMAJ 2009; 180 (1): 32-39.M. MataM. Mata

Pioglitazona y cáncer de vejigaProactive (N=5238) 14 casos vs 5 casos Dormandy et al. Lancet 2005; 366:1279-89 (8 y 3 en el primer año)

Cohorte Kaiser Permanente 1997-2002 Lewis J. Drug Saf 2010; 20:S13 (N=193.099, Pio=30.173)90 casos con Pio (0,298%) y 791 con otros (0,292%)

Todos HR 1,2 (0,9-1,5)>24 meses HR 1,4 (1,03-2,0)>48 meses HR 1,6 (0,96-2,74)

At this time, FDA has not concluded that Actos incr eases the risk of bladder cancer

Recommendations : • Healthcare professionals should continue to follow the recommendations in the drug label

when prescribing Actos.

• Patients should continue taking Actos unless told otherwise by their healthcare professional.

• Patients who are concerned about the possible risks associated with using Actos should talkto their healthcare professional.

>48 meses HR 1,6 (0,96-2,74)

M. MataM. Mata

Eficacia comparada Eficacia comparada con otros con otros ADOsADOs

Metanálisis sobre los efectos de añadir un segundo antidiabético a metformina

Phung et al. JAMA 2010; 303:1410-8MM. Mata. Mata

ADOPT: Rosiglitazona vs Metormina vs Glibenclamida(A Diabetes Outcome Progression Trial)

4.351 DM2 reciente. RSG 8 mg vs Met 2000 vs Glib 15 mg. 4-6 años

Khan SE et al. NEJM 2006; 355: 2427-33 M. MataM. Mata

Control glucémico: evolución HbA1c (%)

+ metformin

Sulfonylurea (n=1084)

7.6

8.0

+ sulfonylurea

Metformin (n=1096)

7.6

8.0

HbA1c (%) HbA1c (%)

P<0.0001 P<0.0001

N= 4447

Model-adjusted mean (%, SE)

Rosiglitazone(n=1106)

6.8

7.2

Time (years)0 1 2 3 4 5

Rosiglitazone (n=1083)

6.8

7.2

Time (years)0 1 2 3 4 5

Home PD et al. Lancet. 2009;373(9681):2125-35.MM. Mata. Mata

Resultado Primario: Hospitalizacion o muerte CVHome PD et al. Lancet 2009; 373:2125-35

Cumulativeincidence(%, SE)

10

14

16

18

12

HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93

Rosiglitazone 321 eventsMetformin/SU 323 events

N= 4447

MM. Mata. Mata

Event rate 2.8% per annum

People at riskRosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908

0

2

4

6

Time (years)0 1 2 3 4 5 6

8

Glitazonas en el algoritmo de tratamiento

GTZ

1

2

MM. Mata. Mata

Algoritmo de tratamiento de la DM2 NICE 2008

GTZ 3

4

5

Nivel 1: Tratamientos básicos con buena evidencia

En el diagnóstico

Estilos de vida (E/V)+

Metformina

Estilos de vida + Metformina

+Insulina basal

Estilos de vida + Metformina

+Sulfonilureas

E/V + Metformina+

Insulinización intensiva

E/V + Metformina+

Insulinización intensiva

Algoritmo de tratamiento DM2 ADA/EASD 2009

1er escalón 2º escalón 3er escalón

Nivel 2: Tratamientos con menor evidencia

Estilos de vida + Metformina

+Pioglitazona

Estilos de vida + Metformina

+GLP-1 agonistas

Estilos de vida + Metformina

+Pioglitazona

+Sulfonilurea

Estilos de vida + Metformina

+Insulina Basal

Sulfonilureas

M. MataM. Mata

DeFronzo RA. Diabetes. 2009; 58(4):773-95.MM. Mata. Mata

Criterios mayores de Insulinización

• Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Metformina

A1c>7%

Dieta + ejercicio

A1c>7%

A1c>7%

Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009. Disponible en http://www.redgedaps.org

Añadir Sulfonilurea*o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP-4,

o inhibidor α-glucosidasas

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Metformina+ insulina

(dos o más inyecciones)

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

Añadir insulina basal o tercer fármaco oral o agonista GLP-1*

El objetivo de A1c <7% (o <53 mmol/mol) se debe individualizar según las características del paciente. * El segundo o tercer fármaco oral se elegirá en función de las características del paciente y las ventajas e inconvenientes de cada fármaco. En algunos casos se puede optar por añadir insulina basal en el segundo escalón. Ocasionalmente, como alternativa a la insulinización, puede utilizarse un agonista de GLP1 en asociación con metformina y/o sulfonilurea si IMC>30 kg/m2 (35 según la guía NICE 2008)

Glitazonas: ¿Los riesgos sobrepasan los beneficios?

Tener en cuenta precauciones de usoTener en cuenta precauciones de uso

• Insuficiencia Cardíaca • Enfermedad hepática

En cuantos pacientes se consigue el objetivo de LDL<100 ?

• Enfermedad hepática • Riesgo elevado de fracturas

• Insulina • Mayores de 65 años• Mujeres postmenopáusicas

Metformina

Glitazonas

MM. Mata. Mata

Metformina

SulfonilureasSulfonilureas

1. Las glitazonas son fármacos útiles y eficaces en pacientes obesos y/o con síndrome metabólico en cualquier escalón terapéutico de la diabetes

2. Rosiglitazona ha sido retirada del mercado en Europa

Mensajes para llevar a casa

2. Rosiglitazona ha sido retirada del mercado en Europa

3. Pioglitazona ha mostrado reducciones de ECV en prevención secundaria (Proactive), especialmente de nuevos IAM y AVC. Posible relación con cáncer de vejiga

4. No prescribir glitazonas en pacientes con insuficiencia cardiaca, enfermedad hepática o riesgo de fracturas

MM. Mata. Mata

Gracias por vuestra atención