zusammenhänge zwischen serum-lipoproteinstoffwechsel und biliärem lipidstoffwechsel

Klin Wochenschr (1983) 6t:579-592 Kiinische Wochenhrif t ,© Springer-Verlag 1983

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Ubersichten

Zusammenh inge zwischen Serum-Lipoproteinstoffwechsel und bili irem Lipidstoffwechsel Ottmar Leil3 und Klaus von Bergmann Medizinische Universit/itsklinik Bonn-Venusberg (Direktor: Prof. Dr. H.J. Dengler)

Interrelationships Between Serum Lipoprotein Metabolism and Biliary Lipid Metabolism

Summary. This review concern with recent results regarding interrelationships between serum lipoprotein and bile acid metabolism. First, changes in bile acid metabolism in primary hyperlipoproteinaemia type II and type IV are described. In addition, influences of lipid-lowering drugs such as sitosterol, cholestyramine/colestipol, neomycin, nicotinic acid, clofibrate and thyroxin on serum lipoproteins and biliary lipid metabolism are discussed. Changes in lipoprotein metabolism in dis- orders of bile acid metabolism and effects of primary and secundary bile acids on lipoprotein metabolism, hepatic cholesterol metabolism and intestinal cholesterol absorption are described. In the final discussion interrelationships between very low density lipoprotein - triglycerides and cholic acid metabolism as well as low density lipoprotein and chenodeoxycholic acid metabolism are stressed. The positive correlation between serum triglycerides and lithogenicity of bile is underlined and the possible significance of high density lipoprotein-cholesterol as precursor of biliary cholesterol is discussed.

Key words: Lipoprotein metabolism- Biliary lipids Bile acids - Lipid-lowering drugs

Cholesterin ist struktureller Bestandteil der Zell- membran und Ausgangssubstanz fiir die Synthese

Abki~rzungen: HLP = Hyperlipoprotein~rnie; VLDL = very- low-density Lipoproteine; LDL=low-densi ty Lipoproteine; HDL=high-densi ty Lipoproteine; CA=Chols/ iure; C D C A = Chenodesoxycholsfiure; U D C A = Ursodesoxychols~ure; DCA = Desoxycholsfiure; LCAT = Lecithin-Cholesterin-Acyl- transferase; HMG-C°A-Reduktase = Hydr°xymethylglutaryl- Coenzym A-Reduktase

von Steroidhormonen und Vitamin D i m menschlichen K6rper. Zwar kann grunds/itzlich jede menschliche Zelle Cholesterin synthetisieren, ein Abbau ist jedoch in der Zelle selbst nicht m6glich. Die Ausscheidung yon Cholesterin aus dem K6r- per erfolgt als Gallens/iuren und Cholesterin bzw. deren bakterielle Abbauprodukte mit dem Stuhl nach vorheriger bilifirer Sekretion in den Darm.

Transportformen des wasserunl6slichen Chole- sterins im Serum sind die verschiedenen Lipopro- teine und in Galle und Darm die gemischten Micel- len. Zwischen beiden Transportsystemen besteht eine weitgehende Analogie [163, 164]. Zahlreiche Beobachtungen zeigen, dab zwischen dem Lipo- proteinstoffwechsel im Serum [3, 8, 9, 15] und dem Lipid- und Gallens/iurenstoffwechsel in der Galle [4, 7] Zusammenh/inge bestehen. (Zunahme der Gallensteininzidenz unter di/itetischer und medika- ment6ser lipidsenkender Therapie [54, 56, 169], Triglyceridanstieg bei Gabe von Gallens/iuren-bin- denden Anionenaustauschern [11, 197], Triglyce- ridsenkung und geringer Cholesterinanstieg unter Gallensteinaufl6sung mit CDCA [34, 40, I22, 24]).

Die derzeitigen Kenntnisse fiber Wechselwir- kungen zwischen Lipoproteinstoffwechsel im Serum und Cholesterin- und Gallens/iurenstoffwechsel in der Galle [1, 2, 10, 13, 16] sollen im folgenden zusammenfassend dargestellt werden.

Ver~inderungen im Gallens~iurenstoffwechsel bei Hyperlipoprotein~imien

Hyperlipoproteiniimie Typ H

Neben der familifiren Hypercholesterin/irnie werden genetisch zwei weitere Formen yon Typ II HLP unterschieden, die familifir kombinierte Hyperlipid~imie und die polygenetische Hyper- cholesteringmie [6, 9, 128, 168, 181]. Die famili/ire Hyperchole- sterinfimie, eine autosomal vererbte Stoffwechselerkrankung, ist klinisch durch tendin6se Xanthome, Xanthelasmen, arcus lipoi- des corneae und frfihzeitige Arteriosklerose charakterisiert. Bei

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der homozygoten Form fehlen die LDL-Rezeptoren vollst/indig (rezeptor-negative Form) bzw. sind abnormal (rezeptor-defekte Form). Bei der heterozygoten Form ist die Zahl der LDL-Re- zeptoren um 50% verringert bzw. die Rezeptoren sind in 50% defekt [6, 9, 168]. Die familifir kombinierte Hyperlipidfimie ist die h/iufigste Form mit HLP-Typ II-Muster, der zugrundelie- gende Defekt ist nicht bekannt [9, 128, 181].

Verfinderungen im Gallens/iurenstoffwechsel bei HLP II betreffen vor allem die Syntheseraten der primfiren Gallensfiuren. W/ihrend gesunde Per- sonen knapp zweimal soviel CA wie CDCA synthetisieren, wird bei Patienten mit famili/irer Hy- percholesterin/imie weniger CA als CDCA synthe- tisiert. Einarsson et al. [63] fanden bei 17 Patienten mit HLP Typ II A eine t/igliche CA-Synthese von 160 mg und eine t/igliche CDCA-Synthese yon 180 mg; die entsprechenden Werte bei 15 Kontroll- personen betrugen ffir CA 250 mg/Tag und ffir CDCA 140 mg/Tag. Die Gesamtgallens/iurensynthese war bei den Patienten mit HLP II A nut minimal niedriger als bei den Kontrollpersonen [10, 67]. Bei 8 Mitgliedern einer Familie mit HLP Typ II A betrug die fiikale Gallens/iurenausscheidung unter normaler DiM im Mittel 150 mg/Tag, w~ihrend sie in der Kontrollgruppe 220 mg/Tag betrug [119]. Das Verhfiltnis der neutralen zu den sauren Steroiden im Stuhl betrug bei Patienten mit HLP II A 3.25 gegenfiber 2.35 bei normolipidfimischen Kontrollpersonen [] 19].

Bili~re Cholesterinsekretion und bilifire Gallen- s/iurensekretion lagen bei Patienten mit heterozy- goter Hypercholesterinfimie in der gleichen Gr6- genordnung wie bei gleichaltrigen gesunden Kon- trollpersonen [171]. Das molare Konzentrations- verh/iltnis der bili/iren Lipide lag im Normbereich, was mit der nicht erh6hten Gallensteininzidenz bei HLP Typ II A in Einklang steht [21].

Hyperlipoproteindmie Typ IV

Dem HLP Typ IV-Muster liegen genetisch die familifire Hyper- triglyceridfimie, die famili/ir kombinierte Hyperlipid~imie und nicht famili~ire Formen zugrunde [6, 9, 123, 128, 181]. Pathoge- netisch liegt der Erh6hung triglyceridreicher Lipoproteine entweder eine fQberproduktion oder ein Defekt im Katabolismus der VLDL zugrunde. Daneben gibt es Mischformen, in denen beide Mechanismen yon Bedeutung sind [6, 9, 123].

Der Gallensfiurenstoffwechsel bei HLP Typ IV wurde von zahlreichen Arbeitsgruppen untersucht, wobei eine durchschnittliche Gallens/iurensynthese von etwa 1000 mg/Tag gefunden wurde [10, 13, 60, 63, 96, 198]. Gallensfiurensynthese und Ge- samtgallens/iurenpool waren im Mittel bei Patien- ten mit HLP Typ IV etwa zwei bis drei mal h6her als bei normolipid/imischen Kontrollpersonen. Bei einem Drittet der Patienten lag die Galtens/iuren-

synthese im Normbereich [63]. Die hohe Gallen- sfiurensynthese beruhte haupts/ichlich auf einer Er- h6hung der CA-Synthese, so dab das Verh/iltnis CA: CDCA yon normal 2 auf das Doppelte anstieg [63]. Grundy, Metzger und Adler fanden eine mitt- lere Gallens/iurenausscheidung von 250 mg/Tag bei 6 normolipidfimischen Kontrollpersonen, w/ihrend die entsprechenden Werte bei 4 weiblichen und 7 mfinnlichen Patienten mit Hypertri.g.lycerid- ~imie 380 bzw. 540 mg/Tag betrugen [82]. Ahnliche Werte fanden Nestel und Hunter: 270 rag/Tag bei normolipid/imischen Kontrollpersonen und 5]0 mg/Tag bei Patienten mit Hypertriglycerid/imie [131]. Nach Untersuchungen von Angelin et al. ist die Ausscheidung der neutralen Steroide bei Pa- tienten mit HLP Typ IV ebenfalls erh6ht [27]. Die Nettosteroidbilanz betrug 710 mg/Tag bei Kon- trollpersonen und 1380 mg/Tag bei Patienten mit HLP Typ IV, wobei der Unterschied hautps/ichlich auf die erh6hte Gallensfiurenbildung zurtickzuffih- ren war. Insgesamt war die Gruppe der HLP Typ IV-Patienten sehr heterogen, in etwa 50% lag die Nettosteroidbilanz im Normbereich [27].

Die molare Cholesterinkonzentration in der Galle ist bei Patienten mit HLP Typ IV h6her als bei Patienten mit HLP Typ II A [10]. Die Inzidenz an Cholesteringallensteinen ist bei der Hypertrigly- cerid/imie erh6ht [21].

Einfliisse lipidsenkender Pharmaka auf Lipoprotein- und Gallensiiurenstoffwechsel

Unter den Pharmaka zur Senkung erh6hter Serumlipide k6n- nen solche, die kaum resorbiert werden und ihre Wirkung im Magen-Darm-Trakt entfalten, yon solchen, die resorbiert werden und systemische Wirkungen haben, unterschieden werden. Zur ersten Gruppe geh6ren Beta-Sitosterin, Neomycin und die Anionenaustauscher Cholestyramin und Colestipol, zur zweiten Gruppe Clofibrat und Derivate, Nikotins/iure und Derivate, sowie Thyroxin [11, 12, 14, 95, 200].

Beta-Sitosterin

Beta-Sitosterin, ein pflanzliches Steroid, wird normalerweise nicht resorbiert [141]. Es interferiert mit der Cholesterinresorp- tion [83] und ftihrt zu einer Erniedrigung des Serumcholesterins um durchschnittlich 10-t5% u.m. [100, t01, 136, t41]. Diese Erniedrigung beruht fiberwiegend anf einer Senkung des LDL- Cholesterins, das HDL-Cholesterin kann ebenfalls gering ab- nehmen [156].

W/ihrend Begemann etal. ein 12%ige Senkung der bili/iren Cholesterins/ittigung unter Beta-Sitosterin feststellten [39], fanden Tangedahl et al. keine Erniedrigung der Cholesterinsfitti- gung [I 70].

Cholestyramin Cholestyramin, ein oral verabreichbarer, nicht resorbierbarer Anionenaustauscher, ist eines der wirksamsten Medikamente zur Senkung erh6hter Cholesterinspiegel im Serum [11, 12, 14,

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105]. Durch Bindung von Gallensfiuren unterbricht es den ent- erohepatischen Kreislauf und erh6ht die f/ikate Ausscheidung yon Gallensfiuren und damit letztlich von Cholesterin. Die unter Cholestyraminmedikation erreichbare 20~40%ige Senk- ung des Serumcholesterins beruht fast ausschliel31ich auf einer Senkung des LDL-Cholesterins, das HDL-Cholesterin bleibt unver/indert [133, J 62, 190, 193]. Hfiufig steigen VLDL-Chole- sterin und Triglyceride an, was auf einer Stimulation der VLDL-Produktion beruht. Aufgrund des gesteigerten f~ikalen Verlustes yon Gallens/iuren kommt es zu einer kompensato- rischen Zunahme der de-novo-Gallens/iurensynthese in der Le- ber, die Aktivitfiten der Schliisselenzyme der Cholesterin- und Gallensfiurensynthese, die HMG-CoA-Reduktase und die 7-AI- pha-Hydroxylase, nehmen um das 2,5 bis 4,5-fache zu [11].

Bei Pat ienten mit H L P Typ II A konn ten Ange- lin et al. [28] eine signifikante E rh6hung sowohl der Triglyceridbi ldung als auch des Triglycer idum- satzes unter Gabe von Choles tyramin nachweisen, der Plasmatriglyceridspiegel blieb unver/ indert , der Cholesterinspiegel fiel um ca. 30% ab. Die Aktivi- t/it der L C A T , eines im Stoffwechsel tfiglyceridrei- cher L ipopro te ine wichtigen Enzyms [76], ist unter Choles ty raminmedika t ion e rh6ht [120,190]. Auch die per iphere LDL-Ut i l i sa t ion via nicht-spezifische L D L - R e z e p t o r e n n immt unter Gabe von Chole- s tyramin zu [161].

Bei 4 Pat ienten mit H L P Typ II A n a h m die CA-Synthese unter Gabe yon Choles tyramin um das 4- bis 18-fache zu, w/ihrend die CDCA-Syn- these um knapp das Doppe l te zunahm. Die mittle- re Gesamtgal lens / iurenprodukt ion betrug unter Kont ro l l e 260 mg/Tag und stieg unter Therapie mit Choles tyramin au f J J 70 mg/Tag. Bei H L P Typ II A wurde das subnormale Verh/iltnis CA: C D C A durch die Choles ty raminbehand lung normalisiert , was daf/ir spricht, dab d i e niedrige CA-Synthese bei H L P Typ II A nicht au f einem genetischen Defekt , sondern auf regulat iven Einfliissen beruht . Bei der H L P Typ IV, bei der in der Regel die CA- Synthese e rh6ht ist, fiihrte die Gabe von Cholesty- ramin nicht zu einer weiteren Z u n a h m e der CA- Synthese, die CDCA-Syn these dagegen stieg au f das Doppe l te an [62].

Die bitifire Cholesterins/i t t igung wird durch Choles tyramin giinstig beeinfluBt, der l i thogene In- dex n immt an [31, 80, 137, 199].

Colestipol Colestipol, ebenfalls ein gallens/iurenbindendes Anionenaus- tauscherharz, wird wie Cholestyramin speziell zur Behandlung der HLP Typ II A gegeben [57, 69, 85]. Unter der tiblichen Dosis yon 15 g/Tag f/illt das Serumcholesterin im Mittel um 15-20% ab. Wie Cholestyramin kann auch Colestipol zu einem Anstieg der Triglyceride ffihren, der Umsatz triglyceridreicher Lipoproteine und die Aktivitfit der LCAT sind ebenfalls erh6ht [51, 197]. Effekte yon ColestipoI auf den Gallens/iurenstoff-

wechsel diirften aufgrund des identischen Wirkungsmechanis- mus/ihnlich wie unter Chotestyramin sein.

Neomycin Neomycin, ein Antibiotikum aus Streptomyces, erniedrigt in einer Dosierung von 1-2 g tgl. das Serumcholesterin um etwa 15--20% [117, 151, 152]. Es senkt haupts/ichlich das LDL-Cho- lesterin und ist daher prim~r bei HLP Typ II indiziert. Um cholesterinsenkend zu wirken, mug Neomycin oral gegeben werden [104], was einen systemischen Angriffspunkt aus- schliegt. Der Wirkungsmechanismus ist letztlich unklar, disku- tiert werden Anderungen der intestinalen Flora, verminderte Resorption yon Cholesterin durch Bildung yon unl6slichen Komplexen mit Fetts/iuren, Cholesterin und Gallens/iuren oder erh6hte f/ikale Steroidausscheidung [116, 152, J 59, 178].

l~lber Effekte von Neomyc in auf bili/ire Lipid- zusammensetzung und l i thogenen Index ist nichts bekannt . Von verschiedenen Arbei tsgruppen wurde unter N e o m y c i n - G a b e eine erh6hte Aus- scheidung von sauren und neutra len Steroiden festgestellt [67, 78, 145, 182]. Sedaghat et al. [159] und Miet t inen [116] fanden lediglich eine Zunahme der f~ikalen Ausscheidung neutra ler Steroide. In h6he- rer Dosierung von 6 g tgl. l and Miet t inen [117] darfiber hinaus eine Zunahme der ffikalen Gallen- sfiurenausscheidung.

Nikotins?iure Im Coronary Drug Project fiihrte die t~gliche Gabe von 3 g Nikotins/iure zu einer durchschnittlichen Senkung der Triglyce- ride um 26% und zu einer durchschnittlichen Senkung des Cho- lesterins um 10% [174]. Nikotins/iure hemmt die Lipolyse, was zu einem vermindertem Angebot yon freien Fettsfiuren an die Leber ffihrt und dadurch eine verminderte Synthese von Trigly- ceriden und VLDL bewirkt [45, 75]. Nikotins~iure erh6ht ferner die Aktivitgt der Lipoproteinlipase und bewirkt einen beschleu- nigten Abbau der VLDL [46]. In vitro- und vivo-Studien zufolge hemmt Nikotins/iure die hepatische Cholesterinsynthese auf dem Niveau der HMG-CoA-Reduktase [73, 113].

Effekte von Nikotins/ iure au f f/ikale Gallensfiu- ren- und Cholester inausscheidung sind kontrovers . Miet t inen fand bei Pat ienten mit Hypercholes ter in- ~imie unter Therap ie mit Nikotins/ iure eine Erh6- hung der ffikalen Ausscheidung neutraler Steroide endogener Herkunf t , w/ihrend die f/ikale Gallen- s/ iurenausscheidung weniger einheitlich beeinflul3t win'de [113]. Einarsson, Hel ls t r6m und Leijd fanden keine Anderung der Gesamtgal lens/ iurensynthese und der Gesamts tero idbi lanz bei 10 Pat ienten mit H L P Typ II A unter mehrmona t ige r Therap ie mit Nikotins/ iure [66]. Das Verhfiltnis C A / C D C A stieg j edoch an [66]. Bei Pat ienten mit H L P Typ IV nahm die t/igliche Gallens/ iurensynthese unter Behandlung mit Nikotins/ iure von 640 au f 430 mg/ Tag ab. Die f/ikate Ausscheidung an sauren Stero- iden nahm entsprechend ab, au fg rund einer Erh6-

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hung der Ausscheidung an neutralen Steroiden blieb die Steroidbilanz im Durschnitt unverfindert [66]. Grundy et al. [84] fanden dagegen keine An- derung der f/ikalen Ausscheidung yon Cholesterin und Gallensfiuren unter Behandlung mit Nikotin- sfiure.

Wfihrend Grundy et al. [80, 84] keinen Anstieg der bilifiren Cholesterins/ittigung unter Therapie mit Nikotins/iure feststellten, fanden Angelin et al. einen signifikanten Anstieg [31], was die geh/iufte Inzidenz an Gallensteinen unter Langzeitbehand- lung mit Nikotinsfiure erkl/iren k6nnten [54].

Clofibrat Clofibrat ist ffir die Behandlung von Hyperlipoproteinfimien, die mit einer Erh6hung triglyceridreicher Lipoproteine einher- gehen, wie z.B. die Typen II B, III, IV und V geeignet. Es senkt Triglyceride und VLDL stfirker als Cholesterin und LDL [11, 12, 14, 95, 200]. Unter einer tfiglichen Gabe von 1.8 g betrug die Senkung der Trigtyceride im Coronary Drug Project 22%, die des Cholesterins 6,5% [174]. In der WHO-Studie betrug die Senkung des Cholesterins 6-11% [146]. Clofibrat hat einen antilipolytischen Effekt, es erniedrigt den Plasmaspiegel der freien Fettsfiuren und senkt die Triglycerid- und VLDL- Synthese in der Leber [81, 94]. Dariiber hinaus erh6ht Clofibrat die Aktivitfit der Lipoproteinlipase und beschleunigt den Kata- bolismus triglyceridreicher Lipoproteine [77, 172]. Unter Clofi- brat kann es bei HLP Typ IV initial zu einem Anstieg der LDL kommen. Normalerweise hat Clofibrat keinen Effekt auf die HDL [194]. Clofibrat bewirkt ferner eine Hemmung der Cholesterinsynthese [195].

In klinisch-epidemiologischen Studien wurde unter Clofibratbehandlung yon Hyperlipidfimien eine geh~iufte Inzidenz von Gallensteinen beobachtet [36, 53, 54, 137] und in biochemischen Studien eine Erh6hung der bilifiren Cholesterinkonzentra- tion festgestellt [32, 140, 188].

Grundy et al. [81] untersuchten unter Metabo- lic Ward-Bedingungen den Cholesterinstoffwechsel mittels Steroidbilanz und isotopenmarkierten Um- satzstudien bei Patienten mit verscl~edenen HLP- Typen. Generell war unter Clofibrat die Ausschei- dung yon Cholesterin in Galle und Stuhl erh6ht, wfihrend die f~ikale Gallens/iurenausscheidung erniedrigt war. Die Cholesterinsynthese schien trotz erh6hter Steroidausscheidung bei einigen Patienten eher erniedrigt zu sein, so dab ein GroBteil des bili/ir ausgeschiedenen Cholesterins von extrahepa- tischen Cholesterinspeichern herr/_ihren mul l Unter Langzeitbehandlung mit Clofibrat nahm der body pool an Cholesterin ab, was klinisch mit Rfickbildung von tuber6sen Xanthomen einher- ging [81].

Nach Befunden von Einarsson et al. [61] nahm die durchschnittliche CA-Synthese unter Clofibrat- therapie bei Patienten mit HLP Typ IV von 1080 auf 130 mg/Tag und die durchschnittliche Gesamt- gallensfiurensynthese von 1 380 auf 440 mg/Tag ab.

Bezafibrat, Fenofibrat Die neueren Clofibrat-Analoga Bezafibrat und Fenofibrat fiih- ren wie Clofibrat zu einer ausgeprfigten Senkung erh6hter Tri- glyceride und VLDL, st/irker als Clofibrat senken beide Sub- stanzen auch Cholesterin und LDL [79, 98, 126, 111, 134, 135, 147]. Das HDL-Cholesterin ist unter Therapie mit Fenofibrat unverfindert [126] oder minimal erh6ht [147], wfihrend es unter Therapie mit Bezafibrat leicht erh6ht ist [127, 134, 192].

Schlierf und Mitarbeiter konnten bei freiwilli- gen Probanden keinen signifikanten Anstieg des lithogenen Indexes unter Fenofibrat nachweisen [154]. Auch unter mehrmonatiger Behandlung mit Bezafibrat fanden sie [155] nach Absetzen der Me- dikation keinen signifikanten Abfall des lithogenen Indexes. Dagegen haben eigene Untersuchungen an Patienten mit HLP ergeben, dab der lithogene Index nach dreiw6chiger Therapie mit Bezafibrat oder Fenofibrat signifikant ansteigt [187]. Unter Therapie mit Bezafibrat oder Fenofibrat nahm der molare Gehalt an CA in der Galle signifikant zu, was zur Erh6hung der Lithogenit/it beitragen k6nnte [187]. Eigenen Untersuchungen zufolge ist die endogene Cholesterinsynthese unter Bezafibrat oder Fenofibrat reduziert [186]. In vivo - Studien mit markierten LDL ergaben einen erh6hten LDL- Umsatz unter Bezafibratmedikation [166]. Ein- fliisse yon Bezafibrat und Fenofibrat auf Gallen- s/iurenkinetik sind bisher nicht bekannt.

Thyroxin Patienten mit Hyperthyreose haben im allgemeinen ein niedri- ges Serumcholesterin und niedrige LDL-Spiegel, w/ihrend Pa- tienten mit Hypothyreose ein hohes Serumcholesterin und hohe LDL-Spiegel und hfiufig auch hohe VLDL-Spiegel aufweisen [17, 18, 153]. Zur Behandlung yon Hyperlipoproteinfimien ist d-Thyroxin - wenn iiberhaupt - nur bei HLP Typ II indiziert. Das LDL-Chotesterin wird unter einer t/iglichen Dosis yon 4-8 mg um ca 20% gesenkt, w/ihrend das HDL-Cholesterin unverfindert bleibt [18]. Die zahlreichen und meist dosisabh/ingigen Nebenwirkungen ffihrten zu einem Abbruch der Thyro- xinbehandlung im Coronary Drug Project [173] und schrfinken die klinische Anwendung stark ein. Schilddrfisenhormone be- schleunigen Produktion und Katabolismus von VLDL [17, 130] und LDL [50, 191]. Die hepatische Cholesterinsynthese ist unter Thyroxin erh6ht [18].

Miettinen fand bei hyperthyreoten Patienten eine erh6hte f/ikale Gallensfiurenausscheidung und bei hypothyreoten Patienten eine erniedrigte f/ikale Gallens/iurenausscheidung [114]. Hellstr6m und Lindstaedt fanden bei hypothyreoten Patienten unter Behandlung mit Schilddr/isenhormonen einen erh6hten CA-Turnover [87]. Abrams und Grundy sahen bei Patienten mit Hypothyreose eine niedrige ffikale Ausscheidung neutraler Steroide, die unter Therapie mit Thyroxin anstieg. Die Aus- scheidung saurer Steroide wurde nicht beeinflul3t [18].

O. LeiB und K. yon Bergmann: Lipoproteinstoffwechsel und bili/irer Lipidstoffwechsel 583

Tabelle 1. Einflfisse lipidsenkender Pharmaka auf Lipoproteine, bill/ire Cholesterinsgttigung, endogene Cholesterinsynthese, intestinale Chotesterinresorption und f'fikale ChoIesterin- und Galtensfiurenausscheidung (Diskussion im Text)

VLDL LDL HDL Bill/ire Endogene Intestinate F/ikale Ffikale Cholesterin- Chotesterin- Cholesterin- Cholesterin- Gallensfiuren sfittigung synthese resorption ausscheidung ausscheidung

Sitosterin - .~ - ~ - ? ~ T -

ChoIestyramin "[ ~ -- ~ T - - Colestipol ~ ~, - 1"? T - - 1"

Neomycin - ~ ? ? T ; 1" - I"

Clofibrat $ ]~ - t" $ ? t"

Bezafibrat ~ ~ T T - $ ? ? ? Fenofibrat $ ~ - T J, ~ ~ ?

Nikotins~iure ~ ~ T ~ ~ ? ~

Thyroxin - ~. $ -- ]" -- ~ - i" ? T -

Die Cholesterins/ittigung der Galle war bei den meist/ibergewichtigen Patienten mit Hypothyreose erh6ht, wfihrend sie bei Patienten mit Hpyerthy- reose in der Regel normal war [18]. Unter Therapie mit Thyroxin beobachteten Abrams und Grundy eine Zunahme der hepatischen Cholesterinsekre- tion [18].

Die Effekte der verschiedenen Lipidsenker auf diverse Parameter des Lipoprotein- und Gallensfiu- renstoffwechsels sind in Tabelle 1 zusammenge- faBt.

Ver~inderungen im Lipoproteinstoffwechsel bei Stiirungen des Gallens~iurenstoffwechsels

Neben Ver/inderungen im Gallensfiurenstoffwechsel bei Hyper- tipoprotein/imien sind umgekehrt auch charakteristische Lipo- proteinver/inderungen bei St6rungen des Gallensfiurenstoff- wechsels bekannt. Bei der Chotostase kommt es z.B. zur Regur- gation von Gallens/iuren ins Blut, die Gallensfiurenkonzentra- tion im Serum ist deutlich erh6ht [55, 110, 148, 149]. Aufgrund ihrer Detergenzieneigenschaft bewirken die Gallens~iuren eine Abspaltung yon Apolipoproteinen von komplexen Lipoprotein- partikeln, es bildet sich durch Zusammenlagerung yon Albu- min, Gallens/iuren und Lipiden das fiir die Cholostase charakteristische Lipoprotein X [160]. In in vitro-Studien wurden die Effekte verschiedener Gallensfiuren auf native HDL untersucht und f/Jr CDCA eine dosisabh/ingige Apolipoprotein A-Abspal- tung yon den HDL nachgewiesen, w/ihrend CA und U D C A keine solchen Effekte zeigten [112].

Klinische und epidemiologische Studien lassen Zusammen- h/inge zwischen Cholelithiasis und bestimmten Hyperlipopro- tein/imien vermuten. So fanden Ahlberg et al. [21] eine Pr/iva- lenz von Gallensteinen bei HLP Typ IV und best~itigen damit Ergebnisse friiherer klinischer Studien von Einarsson, Hell- str6m und Kallner [65] sowie yon Kadziolka, Nilsson und Schersten [90]. In biochemischen Studien fanden van der Lin- den und Bergman keinen Zusammenhang zwischen Serumcho- lesterin und bili/irer Cholesterins/ittigung, jedoch einen Zusam- menhang zwischen Serumtriglyceriden und Lithogenit~t [183]. Auch Thornton et al. fanden eine positive Korrelation zwischen Triglyceriden und Lithogenit/it [180]. Palmer fand keine signifikante Koinzidenz yon Galtensteinen und Hyperlipoprotein-

/imien, tendenziell fanden sich jedoch geh/iuft Hypertriglycerid- ~imien bei Patienten mit Gallensteinen [137]. Vide Faktoren, die einen Anstieg der Serumtriglyceride bewirken, wie z.B. Adi- positas, Ostrogene, Diabetes mellitus u.a.m., begiinstigen ebenfalls die Entstehung von Cholesteringallensteinen [41].

Einfliisse von Gallens~iuren auf Lipoprotein- und Gailens~iurenstoffwechsel

Wie zahlreiche Untersuchungen der letzten Jahre gezeigt haben, beruht die Pathogenese von Chole- steringallensteinen entweder auf Erh6hung der bili/iren Cholesterinsekretion oder auf Erniedrigung der bili/iren Gallens/iuren- und Phospholipidsekre- tion [5]. Durch orale Gabe yon Gallensfiuren k6n- nen der Gallens/iurenpool vergr613ert, die bili/ire Gallens/iurensekretion erh6ht, die Lithogenitfit der Galle z.T. vermindert und Cholesteringallensteine zur Aufl6sung gebracht werden [42, 58, 89, 138]. Zur medikament6sen Aufl6sung von Cholesterin- gallensteinen eignen sich nur CDCA und UDCA [42, 58, 89, 138], es sollen im folgenden jedoch auch die Effekte yon CA und DCA auf Lipopro- rein- und Gallens/iurenstoffwechsel dargestellt werden.

CD CA

CDCA ist eine der beiden prim/iren Gallens/iuren des Menschen. Zur Aufl6sung von Cholesteringallensteinen wird sie bei normgewichtigen Patienten in einer Dosierung von 15 mg/kg K6rpergewicht verwandt, bei fibergewichtigen Patienten sind h6here Dosen notwendig. Unter einer Behandlung mit CDCA nehmen bili~re Gallens~uren- und Phospholipidsekre- tion zu, w/ihrend die bili/ire Cholesterinsekretion abnimmt [42, 58, 89, 138,185]. Beide Mechanismen erniedrigen die Lithogeni- t/it der Galle und begfinstigen die Aufl6sung yon Cholesterin- gallensteinen. Durch exogene Gabe von Gallensfiuren wird fiber feedback-Inhibition die endogene Gallens~iurensynthese gehemmt.

584 O. Leil3 und K. yon Bergmann: Lipoproteinstoffwechsel und bilifirer Lipidstoffwechsel

Von verschiedenen Arbeitsgruppen konnte nachgewiesen werden, dal3 die Aktivit/it der HMG- CoA-Reduktase, des Schl/isselenzyms der hepatischen Cholesterinsynthese, unter Behandlung mit CDCA abnimmt [22, 49, 108]. Auch die Serum- squalenkonzentration, ein guter Marker der endogenen Cholesterinsynthese [115, 118, 132], nimmt unter CDCA-Therapie ab [102]. Ob die Abnahme de r hepatischen Cholesterinsynthese ffir die verminderte bili/ire Cholesterinsekretion verantwort- lich ist, oder ob sie lediglich die feedback-Hem- mung der GalIens~iurensynthese reflektiert, ist kontrovers.

Ebenfalls umstritten ist der Einflul3 yon CDCA auf die Cholesterinresorption im Darm. Wfihrend die Arbeitsgruppe um Grundy [59, 125] keinen Einflul3 von CDCA auf die Cholesterinresorption feststellten, fanden Ponz de Leon et al. [143] mittels isotopenmarkierter Untersuchungen eine Hemmung der Cholesterinresorption. In 3 von 5 Patienten fanden Adler et al. [19] unter CDCA- Gabe eine niedrigere Cholesterinresorption als unter Kontrollbedingungen oder unter CA-Gabe.

Kallner sah unter CDCA-Gabe eine Zunahme der f/ikalen Ausscheidung neutraler Steroide in 3 von 4 Patienten mit HLP Typ II und in 3 von 7 Patienten mit HLP Typ IV [92].

Die Serumcholesterinkonzentration ist unter kurzzeitiger Behandlung mit CDCA nicht be- einflul3t [19, 38, 40, 88], Cholesterin-Turnover und -Poolsize sind nach Untersuchungen von Pederson et al. nicht ver/indert [139]. In der National Coope- rative Gallstone Study stiegen unter Langzeitbe- handlung mit 750 mg CDCA tgl. Gesamtcholeste- rin und LDL-Cholesterin leicht an und das Ver- h/iltnis Apolipoprotein Apo AI/Apo AII finderte sich, was ffir Verfinderungen im Stoffwechsel der HDL spricht [24]. In eigenen Untersuchungen fiel unter CDCA-Therapie das HDL-Cholesterin signifikant ab und das Verhfiltnis LDL-Cholesterin/ HDL-Cholesterin stieg signifikant an [103].

Zahlreiche Arbeitsgruppen fanden eine Sen- kung der Triglyceride unter CDCA-Medikation. Die Triglyceridsenkung lag bei normolipidfimischen Gallensteinpatienten in Gr6f3enordnun- gen von 20-30% [30, 34, 38, 40, 122], w/ihrend sie bei Patienten mit Hypertriglyceridfimie 50--70% betrug [43, 44]. Wegen des triglyceridsenkenden Effektes bei - im Vergleich zu Clofibrat - fehlen- den negativen Effekten auf die Lithogenit/it der Galle wurde CDCA in j/ingster Zeit zur Behand- lung der HLP Typ IV vorgeschlagen [34, 43, 44].

CDCA hemmt die hepatische Triglyceridsyn- these und VLDL-Produktion [38], auch der Trigly- cerid-Turnover ist unter CDCA verlangsamt [29].

UDCA

UDCA, das 7-/~-Epimer der CDCA ist eine tertifire Gallen- s/lure: Darmbakterien metabolisieren CDCA zu 7-keto-Litho- cholsfiure, diese wird entweder dutch Bakterien oder nach Re- sorption in der Leber zu CDCA oder UDCA umgebaut [71]. Normalerweise ist der UDCA-Gehalt der Galle kleiner als 5%, kann jedoch unter medikament6ser Gallensteinaufl6sung mit UDCA bis auf 40% ansteigen [5]. Verglichen mit gquimolaren CDCA-Dosen ist UDCA wirksamer und fiihrt zu einer deut- licheren Senkung des lithogenen Indexes. UDCA erniedrigt die bili/ire Cholesterinsekretion und erh6ht bilifire Gallens/iuren- und Phospholipidsekretion [42, 138, 176, 185].

Berichte fiber Einflfisse von UDCA auf die hepatische Cholesterinsynthese sind widerspr/ichlich. W/ihrend Carulli et al. unter UDCA-Behandlung einen Anstieg der HMG-CoA-Reduktase feststellten [49], fanden andere Autoren einen Abfall [108], der vergleichsweise in der gleichen Gr613enordnung wie unter Behandlung mit CDCA lag. Auch die Serumsqualenkonzentration als Marker der endogenen Cholesterinsynthese war unter UDCA etwa gleich stark gesenkt wie unter CDCA [102].

Ponz de Leon et al. fanden mittels doppetter Isotopenmethodik unter Behandlung mit UDCA eine Hemmung der Cholesterinresorption yon ca 30% [144]. Mittels direkter Messung der Choleste- rinresorption unter intestinaler Perfusion konnte in eigenen Untersuchungen ebenfalls eine Hem- mung der Cholesterinresorption unter UDCA- Gabe festgestellt werden [189]. Ob eine verminderte Cholesterinresorption zu der Reduktion der bili/iren Cholesterinsekretion beitr~igt, ist unklar. W~hrend Williams et al. (196) eine Senkung der Triglyceride und der VLDL-Triglyceride feststellten, fanden andere Autoren keine Einfltisse auf Triglyceride, Cholesterin und HDL-Cholesterin [35, 1031.

CA

CA, eine der beiden prim/iren Gallensfiuren des Menschen, reduziert nicht die Cholesterins/ittigung der Galle und ist damit nicht zur medikament6sen Aufl6sung yon Cholesteringallen- steinen geeignet [42, 138].

Die Aktivitfit der HMG-CoA-Reduktase, des Schlfisselenzyms der hepatischen Cholesterinsyn- these, war unter achtw6chiger Behandlung mit 15 mg CA/kg K6rpergewicht nicht ver/indert [23]. Andererseits wurde unter vierw6chiger Gabe von 1 g CA tfiglich eine Abnahme der Serumsqualen- konzentration um ca 30% beobachtet [184].

CA scheint die intestinale Cholesterinresorp- tion nicht zu beeinflussen [19, 59].

Bei verschiedenen HLP-Typen hat CA often- sichtlich unterschiedliche Effekte auf die Serumli- pide. So fanden Einarsson et al. eine Abnahme des

O. Leit3 und K. von Bergmann: Lipoproteinstoffwechsel und bili/irer Lipidstoffwechsel 585

Serumcholesterins unter CA-Gabe bei Patienten mit HLP Typ II, w/ihrend bei Patienten mit HLP Typ IV kein fibereinstimmender Effekt auf Serum- cholesterin beobachtet wurde [64]. Auch Angelin und Leijd fanden unter CA-Gabe eine leichte Ab- nahme des Serumcholesterins bei 3 yon 5 Patienten mit HLP Typ II und keine )knderung oder gering- fringe Zunahme des Serumcholesterins bei 8 Pa- tienten mit HLP Typ IV [33]. Die Effekte yon CA auf Serumcholesterin sind nach Befunden yon Ca- rulli et al. davon abh~ingig, ob unter CA-Gabe pri- mfir der CA-Pool ansteigt oder ob es infolge bakte- riellen Abbaus zu einem Anstieg des DCA-Pools kommt [47]. Bei Patienten mit Anstieg des CA- Pools stieg das Serumcholesterin um 15% an, w/ihrend es bei einem Anstieg des DCA-Pools leicht abfiel [47].

Die Triglyceride blieben bei Patienten mit HLP Typ II unter CA-Gabe unver/indert, w/ihrend sie bei Patienten mit HLP Typ IV um 20% abfielen [64]. Vor allem bei Patienten mit initial hoher Tri- glyceridbildung kam es unter CA-Gabe zu einer Abnahme der Triglyceridsyntheserate, der Turno- ver der Triglyceride blieb dagegen unverfindert [64].

Kam es unter CA-Gabe zu einer deutlichen Er- h6hung des CA-Pools, fiel die Cholesterins/ittigung der Galle ab, kam es zu einer Zunahme des DCA- Pools, stieg die Cholesterinsfittigung an [47]. Auch Ahlberg et al. sahen unter hochdosierter CA-Gabe bei Patienten mit Gallensteinen eine leichte Ab- nahme des lithogenen Indexes, die Galle blieb jedoch weiter fibers/ittigt [23].

der Galle mit Cholesterin [106]. Bei drastischem Anstieg des DCA-Pools unter CA-Gabe sahen Ca- rulli et al. ebenfalls eine Zunahme der bili/iren Cholesterinsfittigung [47]. Dagegen sahen andere Autoren keine )~nderung der Cholesterins/ittigung der Galle unter DCA-Gabe [20, 99].

Die endogene Cholesterinsynthese scheint aufgrund yon in-vivo-Studien mit markierter Meva- lons/iure durch DCA gehemmt zu werden [72]. Ca- rulli et al. beobachteten eine 45%ige Reduktion d e r Aktivit/it der HMG-CoA-Reduktase unter kurzfristiger Behandlung mit 15 mg DCA/kg K6r- pergewicht/Tag [48].

Galto-Torres et al. beschrieben eine erh6hte ffikale Cholesterinausscheidung unter DCA-Gabe und vermuteten eine Hemmung der Cholesterinre- sorption durch DCA [72]. Auch nach Befunden anderer Autoren ist die Cholesterinresorption unter DCA erniedrigt [150, 188].

Unter oraler Gabe von DCA kommt es zu einer offensichtlich dosisabh/ingigen Senkung des Se- rumcholesterins. Unter Gabe yon 100-150mg DCA tgl. wurde ein 12%iger Abfai1 des Serumcho- lesterins beobachtet [106] und unter Gabe yon 750mg tgl. ein 15%iger Abfall [20, 99]. 15 mg DCA/kg K6rpergewicht/Tag ftihrten zu einer 20%igen Senkung des Serumcholesterins [48] und 1,5-3,0 g DCA tgt. zu einem 33%igen Abfall des Serumcholesterins [72].

Die Effekte der einzelnen Gallens/iuren auf ver- schiedene Parameter des Lipoprotein- und Gallen- sfiurenstoffwechsel sind in Tabelle 2 zusammenge- fal3t.

DCA

DCA ist eine sekundfire Gallens~iure, die durch bakterielle 7-al- pha-Dehydroxilierung aus CA im Darm entsteht. Bei gesunden Menschen ist sie die dominierende f/ikale Gallens/iure [52]. Von verschiedenen Arbeitsgruppen wurde bei Gallensteinpatienten ein erh6hter Anteil von DCA in der Galle festgestellt [70, 142].

Nach Untersuchungen von Low-Beer und Po- mare fiihrt die orale Gabe von DCA bei gesunden Probanden zu einer S/ittigung bzw. Obers/ittigung

Kombinationen von lipidsenkenden Pharmaka mit Gallens~iuren

Um eine Erh6hung der bilifiren Cholesterins/ittigung unter einer Behandlung mit Clofibrat und damit ein erh6htes Risiko f/it die Entstehung yon Gallensteinen zu vermeiden, wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen die gteichzeitige Gabe yon Clofi- brat und CDCA empfohlen. Unter einer solchen Kombina- tionsbehandlung kommt es in der Tat nicht zu einem Anstieg des lithogenen Indexes [32, 37]. Gleiches gilt f/Jr eine Kombina- tion Clofibrat und UDCA [97].

Tabelle 2. Einflug verschiedener Gallensfiuren auf Serumlipide, bilifire Cholesterinsfittigung, endogene Cholesterinsynthese, intestinale Cholesterinresorption und ffikale Cholesterinausscheidung (Diskussion im Text)

Serum- Serum- Bill/ire Endogene Intestinale F/ikate Triglyceride Cholesterin Cholesterin- Cholesterin- Cholesterin- Cholesterin-

sfittigung synthese resorption ausscheidung

CDCA J, 1" { ~ --]. - T UDCA -,L - ,~ ~. - $ ? CA ,~ 1" -,~ - { - - T DCA - { 1" - J, ~, i"

586 O. LeiB und K. yon Bergmann: Lipoproteinstoffwechsel und bili~irer Lipidstoffwechset

In Untersuctmngen yon Angelin et al. win'de jedoch unter einer Behandlung mit 1,5 g Clofibrat und 750 mg CDCA ein deutlicher Anstieg des atherogenen LDL-Cholesterins beobachtet [32].

Eine Kombinationsbehandlung yon Clofibrat mit Chole- styramin scheint sinnvoll. Unter einer solchen Therapie wurde keine Erh6hung des lithogenen Indexes der Galle festgestellt [31]. Die Senkung des Serumcholesterins ist deutlicher als unter alleiniger Behandtung mit Cholestyramin oder Clofibrat, Ef- fekte auf Triglyceride variieren, da dem triglyceridsenkenden Effekt von Clofibrat der triglyceriderh6hende Effekt von Cho- lestyramin entgegensteht. Drastische Cholesterinsenkungen wurden auch ftir die Kombinationen Clofibrat und Colestipol [68], Nikotins~iure und Colestipol [91] sowie Fenofibrat und Colestipol [86] beschrieben. Die Gabe von NikotinsS.ure oder eines Clofibrat-Analogons zur Hemmung der endogenen Cho- lesterinsynthese und die gleichzeitige Gabe eines Anionenaus- tauschers zur FSrderung der GallensS.urem und damit letztlich der Cholesterinausscheidung kann derzeit als eines der erfolg- versprechendsten Therapiekonzepte in der Behandlung der heterozygoten familifiren Hypercholesteringmie gelten, zumal alternative Therapiekonzepte wie Plasmapherese [177, 179] oder LDL-Immunadsorption [167] z. Zt. noch an bestimmte Zentren gebunden sind.

Auch bei der medikament6sen Aufl6sung von Cholesterin- gallensteinen hat sich eine Kombination von Gallens/iure und Lipidsenker als effektiv erwiesen. Wie Gerolami und Sarles zeigen konnten, kSnnen durch Kombination von niedrig dosier- tem CDCA mit Beta-Sitosterin Gallensteine aufgelSst werden [74]. Andere Antoren haben zur Erh6hung der Wirksamkeit einer medikament6sen Cholelitholyse mit CDCA eine choleste- rinarme Kost empfohlen [109].

Diskussion

Zahlreiche Befunde sprechen ffir einen Zusammen- hang zwischen Triglycerid- und CA-Stoffwechsel. Bei der HLP Typ II A ist die CA-Synthese subnor- mal, bei der HLP Typ IV erh6ht, Triglyceridsyn- these und CA-Synthese sind positiv korreliert [28]. Bedingungen, die prim/Jr die Gallensfiurensynthese beeinflussen, gehen mit parallelen Anderungen der Triglyceridsynthese einher: Eine Stimulation der Gallens/iurensynthese durch Cholestyramingabe [62] ffihrt zu einer erh6hten Triglyceridsynthese [29], eine Hemmung der Gallensfiurensynthese durch CDCA-Gabe zu einer verminderten Trigly- ceridsynthese [29].

Umgekehrt ffihren prim/ire Einflfisse auf den Triglyceridstoffwechsel zu parallelen Anderungen im Gatlens/iuren-, speziell im CA-Stoffwechsel: Gewichtsreduktion bei Patienten mit Hypertrigly- ceridfimie senkt die Triglyceride im Serum und erniedrigt die Gallens/iurenproduktion [63]. Senkung erh6hter Triglyceride bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Erwachsenen-Typ durch Sulfonyl- harnstoffderivate geht mit einer erniedri~en Syn- these von Gallens/iuren, speziell von CA einher [2]. Wechsel von einer fettreichen zu einer kohlenhy- dratreichen Di/it erh6ht die Triglyceridbildung und Gallensfiurenbildung [25]. Lipidsenker wie Clofi-

brat und Nikotins/iure, die die Triglycerid- und VLDL-Synthese hemmen [94, 129], reduzieren die Oxidation yon Cholesterin zu Gallensfiuren und erniedrigen die ffikale Gallens/iurenausscheidung [61, 66]. Hormonelle Einflfisse im zweiten und drit- ten Drittel der Schwangerschaft ffihren zu erh6hter Triglyceridsynthese und erhShter CA-Synthese [931.

Neben den Zusammenh/ingen zwischen Trigly- cerid-/VLDL- und CA-Stoffwechsel bestehen Wechselwirkungen zwischen LDL- und CDCA- Stoffwechsel. Bei der HLP Typ II A ist CDCA die dominierende Gallens/iure, wfihrend CA erniedrigt ist [63]. Anderungen der LDL-Cholesterin- Konzentration im Serum gehen mit )knderungen des Verhfiltnisses CA/CDCA einher: Senkung er- h6hter LDL-Cholesterinspiegel bei der HLP Typ II A durch Nikotins/iure erniedrigt die erh6hte CDCA-Synthese und erhSht die erniedrigte CA- Synthese [66]. Erh6hung des LDL-Cholesterins durch exogene Cholesteringabe erniedrigt das Ver- h/iltnis CA/CDCA und erh6ht die CDCA-Syn- these [26]. Orale Gabe yon CDCA im Rahmen einer medikamentSsen AuflSsung von Cholesterin- gallensteinen ffihrt zu einem Anstieg des LDL- Cholesterins [24, 175]. Auch die Kombination eines Lipidsenkers mit CDCA zwecks Reduktion des Gallensteinrisikos unter lipidsenkender Thera- pie erhSht das LDL-Cholesterin [32]. Bei Gallen- steinpatienten findet sich eine positive Korrelation zwischen dem Ratio LDL-Cholesterin/HDL-Cho- lesterin und der hepatischen CDCA-Sekretion [103].

MSglicherweise besteht ferner ein Zusammen- hang zwischen HDL-Cholesterin und bili/irem Cholesterin. Nach Befunden von Schwartz et al. [157, 158] stammt das bili/ire Cholesterin zu etwa 60% aus unverestertem Cholesterin der HDL und lediglich zu etwa 30% aus der hepatischen de- novo-Cholesterinsynthese. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Vorstellungen fiber die physiologi- sche Bedeutung der HDL als Rficktransportsystem ffir Cholesterin yon der Peripherie zur Leber [163, 164]. Thornton et al. fanden jedoch eine negative Korrelation zwischen HDL-Cholesterin und Li- thogenitfit der Galle [180]. Die Vorstellungen fiber die HDL als Rficktransportsystem ffir Cholesterin sind nicht unwidersprochen, nach Befunden yon Sniderman et al. [165] scheinen die LDL yon gro- 13er Bedeutung ffir den Riicktransport von Chole- sterin zur Leber. Auf menschlichen Hepatocyten konnten jiingst neben Apo-B-spezifischen Rezep- toren auch Apo-E-Rezeptoren nachgewiesen werden [107], die ffir die Aufnahme von Chylomicro- nen-Remnants yon Bedeutung sein dfirften. Wel-

O. Lell3 und K. yon Bergmann: Lipoproteinstoffwechsel und bili~irer Lipidstoffwechsel 587

che Rolle diesen verschiedenen Rezeptoren ffir die hepatische Cholesterinhomeostase zukommt, ist z.Zt. noch unklar.

Die dargestellten Wechselwirkungen zwischen VLDL- und CA-Stoffwechsel und LDL- und CDCA-Stoffwechsel sowie die m6gliche Rolle des HDL-Cholesterins als Precursor des bilifiren Cho- lesterins sprechen ffir eine Kompartimentierung des Cholesterinstoftwechsels in der Leberzelle mit differenzierten, im Detail noch unbekannten Regu- lationsmechanismen. Sie stehen im Einklang mit tierexperimentellen Befunden, nach denen CA pri- rn~ir aus de novo-synthetisiertem Cholesterin und CDCA iiberwiegend aus Lipoproteincholesterin stammen soll [124].

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Eingegangen am 28. Mai 1982 Angenommen am 12. Dezember 1982

Dr, O. Leil3 Prof. Dr. K, von Bergmann Med. Univ.-Klinik Sigrnund-Freud-Str. 25 D-5300 Bonn-Venusberg Bundesrepublik Deutschland

zusammenhänge zwischen serum-lipoproteinstoffwechsel und biliärem lipidstoffwechsel

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