változások a her2 pozitív korai emlőrákok...

Változások a HER2 pozitív Változások a HER2 pozitív Változások a HER2 pozitív Változások a HER2 pozitív

korai emlőrákok kezelésébenkorai emlőrákok kezelésébenkorai emlőrákok kezelésébenkorai emlőrákok kezelésében

Landherr László

A Magyar Szenológiai Társaság Tudományos Ülése

2018. Április 13-14. Kecskemét

Highlights of a Decade of Understanding of Disease in Select Tumor Types Through December 20151,2

2

mBC Melanoma Lung Cancer

Advances in clinically relevant (treatment related) subtype classifications

No major validated advances beyond the HR+ (luminal A or B), HER2+, TNBC, for more than a decade

BRAF, RAS, NF1, triple wild-type

ALK, LK, EGFR, MET, ROS-1, KRAS,

Treatments for new pathways or targets*

CDK Oncolytic virus PD-1, BRAF V600

Companion diagnostics for precision medicine

Immunotherapy Being studied, mainly in TNBC New treatments approved New treatments approved

Number of breakthrough therapy designations† 2 2 15

Low or no innovation Medium innovation rate High innovation rate

*Qualitative Assessment.ţBreakthrough therapy designation is granted when preliminary clinical evidence indicates that the drug may demonstrate substantial improvement over existing therapies on 1 or more clinically significant endpoints, addressing an unmet need for a serious or life-threatening condition. Breakthrough therapy designation count includes all agents through September 15, 2015 (FCR, 2015; FDA breakthrough, 2015)

1. Friends of Cancer Research. Breakthrough therapies. http://www.focr.org/breakthrough-therapies. Accessed March 2, 2016. 2. FDA. Breakthrough therapy. http://www.fda.gov/forpatients/approvals/fast/ucm405397.htm. Accessed October 17, 2015. 3. FDA News Release. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Accessed March 2, 2016.

Scientific Advances in mBC have lagged several other tumor types

Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az adjuvánsadjuvánsadjuvánsadjuváns szisztémás kezelésben, 1szisztémás kezelésben, 1szisztémás kezelésben, 1szisztémás kezelésben, 1

• Adjuváns kemoterápia + trastuzumab adása javasolt:• Minden nyirokcsomó pozitív esetben,

• Nyirokcsomó negatív, de >1cm-es primer tumor esetén,

• Javasolható a kezelés 0,5-1 cm-es tumoroknál is, és a

• 3-4 mm-es tumoroknál, ha azok HR negatívak

• A node-pozitív, vagy node-negatív, de >2 cm-es tumor esetén pertuzumab-trastuzumab kettős HER2 gátlás javasolt. (Fázis III APHINITY trial, amibe több mint 4800 beteget randomizáltak)

• A node-negatív, ≤10 mm tumorok esetén a HER2 ellenes kezelés haszna nem teljesen tisztázott. Mindazonáltal az 5-10 mm-es tumorok is kezelhetők.

Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az adjuvánsadjuvánsadjuvánsadjuváns szisztémás szisztémás szisztémás szisztémás kezelésben, 2kezelésben, 2kezelésben, 2kezelésben, 2

• Lapatinib használata az adjuváns szettingben nem javasolt, sem a trastuzumab helyett, sem azzal kombinációban (ld. Adjuvant Lapatinib And/Or Trastuzumab Treatment Optimisation (ALTTO) study)

• A pertuzumab hozzáadása növelte a DFS-t, különösen a high risk esetekben.

• Habár a neratinib is növelte a DFS-t a HR +, HER2 + betegeknél, ez csak egyetlen egy vizsgálatból származó adat.


• HR+ tumorok esetén endokrin terápia javasolt a kemoterápia után együttesen a trastuzumabbal.

• Nincs olyan adat, ami támogatná, hogy a HR+ betegeknek kemoterápia helyett is hormonkezelést adjunk.

• Korai stádiumban (≤2 cm) az adjuváns kezelésre leginkább a trastuzumab + paclitaxel javasolt.

• Egy fázis 2 vizsgálatba 410 beteget vontak be (31% T1b és 17 % T1a) akik heti paclitaxelt (80 mg/m2) kaptak 12 hétig és trastuzumab-ot egy évig. A 3 éves iDFS 98.7% (95% CI 97.6-99.8) a 3 éves recurrence-free survival 99.2% volt (95% CI 98.4-100.0). Nem láttak különbséget a tumor mérete szerinti stratifikációban (≤1 versus >1 cm). A toxicitás minimális volt!

• Az st. II-III betegeknél az anthracycline bázisú kezelés preferálandó.


• A subgroup analízis szerint a pertuzumab növelte a 3 éves DFS-t anode-pozitív esetekben (92 versus 90.2%; HR 0.77, 95% CI 0.62-0.96).A pertuzumab hozzáadása növelte a pCR értékét, de az OS-revonatkozó benefit még nem bizonyított. Az I-IIA stádiumú, vagykomorbid betegeknél a csekély előny elveszhet a potenciálisanmagasabb toxicitás miatt

• A komplettált neoadjuváns terápia után nincs evidencia további adjuváns kezelésre, kivéve a trastuzumabot, amit összesen egy évig kell folytatni.

Ajánlott kemoterápiás kombinációkAjánlott kemoterápiás kombinációkAjánlott kemoterápiás kombinációkAjánlott kemoterápiás kombinációk

• TCH: docetaxel (75 mg/m2) és carboplatin (AUC 6) plusz trastuzumabelfogadható alternatívája az antracyclin tartalmú kezeléseknek, különösen a II-III stádium esetén.

• ACTH: Doxorubicin (60 mg/m2) plusz cyclophosphamide (600 mg/m2) három hetente, 4 ciklus, majd docetaxel (100 mg/m2) három hetente, további 4 ciklusban, plusz trastuzumab egy évig (hetente a kemoterápia alatt, majd 3 hetente).

• Paclitaxel (80 mg/m2) hetente 12 hétig plusz trastuzumab egy évig

Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting

The APHINITY Study Adjuvant Pertuzumab and Herceptin in Initial Therapy BIG 4-11 / BO25126 / TOC4939g

APHINITY: Rationale


APHINITY: Key Eligibility Criteria


APHINITY: Primary Endpoint: Invasive Disease-Free Survival (IDFS)

Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás adjuvánsanadjuvánsanadjuvánsanadjuvánsan

APHINITY APHINITY APHINITY APHINITY ---- elrendezéselrendezéselrendezéselrendezés

Kemoterápia + trastuzumab

+ placebo

Kemoterápia + trastuzumab

+ pertuzumab

Randomizásció és kezelés műtétet követő 8 héten belül

Anti-HER2 terápia 1 éven át(taxannal együtt kezdve)

Sugárterápia és/vagy endokrin terápia az adjuváns kemoterápiát követően

Központilag igazoltHER2 +

(N=4805) R

M

Ű

T

É

T

Elsődleges végpont:

iDFS Invazív betegség mentes túlélésMásodlagos végpontok:

iDFS (beleértve második, nem emlő daganat megjelenését)

DFS, OS, PFS, távoli metasztázis-mentes idő,

biztonságosság, életminőség

Betegbevonás:2011 Nov – 2013 Aug

Elemzés:379 IDFS esemény bekövetkezése

után (eseményvezérelt)

von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131

BETEG-KÖVETÉS10 év

APHINITY: Node-positive Subgroup


).

Betegek

2400 2309 2275 2236 2199 2153 2101 1687 879

2404 2335 2312 2274 2215 2168 2108 1674 866

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Esem

ény

men

tes

bet

egek

ará

nya

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Idő (hónap)

93.2%

94.1%

3 év

95.7%

96.4%98.8%

98.6%

90.6%

92.3%

4 év

1 év2 év

IDFSpertuzumab

n = 2400placebon = 2404

Események száma, (%) 171 (7.1) 210 (8.7)

Stratifikált HR (95% CI) 0.81 (0.66, 1.00)

p érték 0.0446*

Median követés (hónap) 45.4

A vizsgálat pozitív

TP közel 20%-kal

csökkenti a relapszus rizikóját

• A stratifikációs faktorok: a nyirokcsomó státusz , a protokoll verzió, a kiegészító kemoterápia és a hormonális jellemzők voltak.

pertuzumab

placebo

Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás adjuvánsanadjuvánsanadjuvánsanadjuvánsan

APHINITY APHINITY APHINITY APHINITY –––– hatásossághatásossághatásossághatásosság

von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131

APHINITY: Conclusions


Extenet: Phase III trial of Neratinibin HER2+ Early Breast Cancer

Chan A, et al. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract508.

Extenet, primary endpoint : Invasive DFS ITT

Chan A, et al. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract508.

No. at risk

Neratinib

816 737 721 698 677 653 629 591 380

Placebo 815 784 761 741 716 699 669 622 401

No. at risk

Neratinib

604 554 539 531 512 497 479 442 282

Placebo 605 583 563 551 527 510 494 468 303

HR-pozitív (n = 1631)

∆∆∆∆ 4.2%HR 0.51;

95% CI 0.33–0.77; p = 0.001

97.9%

96.0%

95.4%

91.2%

HR-negatív (n = 1209)

∆∆∆∆ 0.2%HR 0.93;

95% CI 0.60–1.43;p = 0.735

97.6%

95.0%

92.0%

92.2%

Az EXTENET eredménye a hormonreceptor státusz szerint

Chan A, et al. Lancet Oncol 2016; 17:367–377.

De-escalating Treatment in the Adjuvant Setting in HER2-Positive Disease

Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting

Strategies to De-escalate Therapy


Intrinsic Subtype and pCR


Can Use of Intrinsic Subtype Help De-escalate therapy?

Can Incorporation of TILs Help De-escalate therapy?

Can Incorporation of PIK3CA status Help De-escalate therapy?


Trials Exploring Shorter Duration Trastuzumab


Duration of trastuzumab


Elderly and HER2-directed therapy

Summary


Kettős HER2 gátlás + kemoterápia de-eszkaláció TRAIN-2 - elrendezés

•HER2 pozitív• st. II-III emlődaganat• LVEF≥50%•N=438

PTC + pertuzumab q3wN=219

FEC-T+Pertuzumab q3W

N=219

PTC+Pertuzumab q3W

N=219

9 ciklus

3 ciklus 6 ciklus

Mű

tét+

ad

juvá

ns

keze

lés

Elsődleges végpont: pCR (ypT0/is,ypN0)

Másodlagos végpont: RFS,BCSS,OS, toxicitás

Multicentrikus, fázis III vizsgálat, Hollandiában Stratifikáció: cT (0-2 vs 3-4), cN (neg vs pos), ER (neg vs pos), és életkor (< 50 vs≥ 50 yrs)

van Ramshorst MS, et al. ASCO 2017. Abstract 507.P:paclitaxel,T:trastuzumab, C:carboplatin

67

%

68

% 89

%

84

%

51

%

55

%

p=0.75 p=0.51 p=0.61

Van Ramshorst MS et al, ASCO 2017, abstract 507

Az antraciklin mentes kezelés alternatíva lehet!

pC

R

Kettős HER2 gátlás + kemoterápia de-eszkaláció TRAIN-2 – hatásosság

A HOLNAP KÉRDÉSEI

?Trasztuzumab + Antraciklin mentes

KT

Trasztuzumab + Pertuzumab + KT

Neratinib szerepe tisztázásra vár, csökkentheti a HR+ betegek relapszusának rizikóját

Ki profitálhat a terápia eszkalációjából és kinek lehet kedvező a terápia de-eszkalációja?

„Kisebb” rizikó

pl. kis tumor, N-, ER/PR+

„Nagyobb” rizikó

pl. N+, ER/PR-

De/eszkaláció

változások a her2 pozitív korai emlőrákok...

Documents