Introducción

TiposPor la célula afectada

GerminalesSomáticas

Por el tamañoGrandes (anomalías cromosómicas)Pequeñas

Mutación

Tipos de locus genéticosHerencia de los polimorfismosTipos de polimorfismosSistema ABOPolimorfismos VNTR y SNP

Polimorfismos genéticos

VARIACION GENETICA: POLIMORFISMO Y MUTACION

En términos generales, cualquier cambio de nucleótidos en el DNA puede denominarse mutación. Pero el término de mutación suele aplicarse a los cambios que tienen como consecuencia una situación patológica. Cuando esos cambios producen variaciones estructurales que mantienen una función normal, se habla de polimorfismos

La mayor parte de las variaciones que se introducen en elgenoma no se producen en secuencias codificadoras sino ensecuencias extragénicas o en regiones heterocromáticas, nocodificadoras, de los cromosomas. A lo largo de la evolución lainfluencia constante de nuevas variaciones de nucleótidos haasegurado un alto grado de diversidad e individualidadgenéticas.

INTRODUCCION

A nivel molecular, el DNA asegura la constancia de los caracteres fundamentales, al mismo tiempo que permite la variabilidad

Constancia del DNA:ReplicaciónReparación

Variaciones en el DNA:MutaciónRecombinaciónTransposición

INTRODUCCION

monomórficos

A A A A A A A A A AA

dimórficosB b B b Bb Bb b bB

polimórficosc1 c3 c7 c2 c5 c2 c1 c4 c3 c8 c6

Locus cromosómico: porción de un cromosoma que ocupa una posición concreta, definida y constante dentro del mismo

Genes alelos son las distintas formas alternativas que pueden ocupar un mismo locus genético

TIPOS DE LOCUS GENETICOS

Las experiencias de Mendel se realizaron sobre caracteres dialélicos

En células diploides, las posibles combinaciones de dos alelos son las siguientes:

A A

Homocigótico

A a

Heterocigótico

a a

Homocigótico

TIPOS DE LOCUS GENETICOS

Cuando un mismo locus genético puede estar ocupado por tres o más formas alternativas (alelos), se habla de alelismo múltiple

Los múltiples genotipos originan múltiples fenotipos. Por ello, los caracteres controlados por alelos múltiples se denominan polimorfismosPor acuerdo general, para llamarse polimorfismos deben estar presentes al menos en el 1% de la población. Si no, se llaman variantes raras

El conjunto de alelos que pueden ocupar un mismo locus se denomina serie multialélica o alelos múltiplesEn una célula diploide, los posibles genotipos son muchos: todas las combinaciones de pares de alelos

a1a1 a2a2 a3a3

a1a2 a1a3

a2a3

Si hay 3 alelos

6 posibles genotipos

a1a1 a2a2 a3a3

a1a2 a1a3

a2a3

a4a4

a1a4

a3a4

a2a4

Si hay 4 alelos

10 posibles genotipos

HERENCIA DE LOS POLIMORFISMOS

DNA (intragénicos y extragénicos)

Protéicos (isoformas) variantes estructurales que muestran todas una misma función: AB0, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, etc

TIPOS DE POLIMORFISMOS GENETICOS

Cromosómicos (heteromorfismos)Cromosoma Y: variación en la longitud del brazo largo, por heterocromatina distal

Cromosomas 1, 9, 16: variación en la heterocromatina pericentromérica

Yp

Yqcentrómero

H

Antígeno H

Grupo A: Antígeno AGrupo B: Antígeno BGrupo AB: Antígeno A + Antígeno BGrupo O: Ni Antígeno A ni Antígeno B, solo Antígeno H no modificado

Antígeno B

H

Antígeno A

HCadena básica

N-acetil-galactosamina

D-galactosa

H

SISTEMA AB0Fenotipo

Intervienen 2 locus distintos:

Locus H (en el cromosoma 19): 2 alelos

H (dominante)

h (recesivo)

Locus I (en el cromosoma 9): 3 formas alélicas

IA (co-dominante) antígeno A

IB (co-dominante) antígeno B

i (recesivo) antígeno H no modificado

SISTEMA AB0Genotipo

Grupo AIA IA

IA i antígeno A

Grupo BIB IB

IB i antígeno B

Grupo AB IA IBantígeno Aantígeno B

Grupo 0 i i antígeno H

Grupo Genotipo Fenotipo

SISTEMA AB0Genotipo

grupo A x grupo 0

100% grupo A 50% grupo A50% grupo 0

grupo A x grupo AB

50% grupo A50% grupo AB

50% grupo A25% grupo AB25% grupo B

IA / iIA /iiIA / iIA /iiIAIA

i / iIA / iii / iIA / iiiIA

IB / iIA / IBIBIA / iIA / IAIA

iIA

IA / IBIA / IBIBIA / IAIA / IAIA

IAIA

SISTEMA AB0Ejemplos de posibilidades genéticas

Sistema AB0 – fenotipo BombaySe trata de una situación excepcional en la que el antígeno H no está presente (~1 caso por10.000 individuos en India; ~1 caso entre 1 millón en Europa)

Se debe a la homocigosis h/h. No se sintetiza el antígeno H y por tanto no puede ser modificadopor acción de los genes IA o IB. Fenotípicamente, los individuos pertenecen al grupo 0

Caso: mujer cuyo grupo sanguíneo era 0, casada con un hombre del grupo A. Tuvo hijos delgrupo AB y 0.

Si su genotipo fuera el propio del grupo 0 [i/i], y dando por supuesto que el genotipo del locus Hfuera [H/H] o [H/h], los posibles genotipos y fenotipos de sus descendientes serían:

Realmente su genotipo era [h/h, IB/i]. La descendencia con un hombre [H/H, IA/i] sería:

Respecto al locus H, todos los hijos serían [H/h]. Como el alelo procedente del padre es H(dominante), siempre se expresaría el antígeno H y podría ser modificado para dar el antígeno A oel B. Por lo tanto podría tener hijos A, AB y B, además de 0

IA / iIA / iiIA / iIA / ii

IAIA

i / iIA / iii / iIA / ii

iIA

i / iIA / iiIB / iIA / IBIB

iIA

H / hH / hhH / hH / hh

HH

POLIMORFISMOS NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR)

(Variable Number of Tandem Repeats)

P. ej., ...gcaacttc[cgtgg]naccgttatt...

5’...gcaacttccgtggcgtggaccgttatt... 3’

5’...gcaacttccgtggcgtggcgtggcgtggcgtggaccgttatt...3’

n=2

n=5

POLIMORFISMOS NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR)

Utilización en pruebas forenses

Los SNP son sitios del genoma donde dos o más variaciones alternativas en un nucleótido

concreto son comunes en la población

POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP)(Single Nucleotide Polymorphism)

Los genes que afectan a la predisposición a enfermedades comunes pueden ser localizados mediante ligamiento con SNP

POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP)

POLIMORFISMOSHAPLOTIPO

Conjunto de loci, con variantes alélicas múltiples, que se heredan como una unidad. Nunca (o casi nunca) recombinan en la meiosis

e (n=14)

c (n=3)

b (n=18)

a (n=7)

f (n=5)

d (n=12)

POLIMORFISMOSHAPLOTIPO

Código de barras

Constituyen un patrón genético único y distintivo para cada persona

Herencia de haplotipos HLA

POLIMORFISMOSHAPLOTIPO

TIPOS DE MUTACIONESPor el tipo de célula afectada

Se originan durante la meiosis (gametogénesis).A través del gameto portador, se trasmite a todas las células del organismohijo.Las células germinales del hijo también la poseen y la trasmiten a susdescendientes.La importancia depende de cual sea la función afectada (si es esencial, ocurren abortos tempranos, a veces no detectables; si no es esencial pero sí importante, se origina una enfermedad hereditaria o una subnormalidad)

Germinales

Aparecen en una célula somática diploide de cualquier órgano, tejido o célulaaislada, durante el desarrollo o en la edad adulta.Afectan solo a las células descendientes, no a todo el organismo.Cuanto más temprano surja la mutación, mayor será el territorio afectadoEl individuo adulto es un mosaico genético: presencia de dos o más líneascelulares genéticamente distintas, derivadas de un mismo cigotoNunca son heredables

Somáticas

Por el tamaño de la mutación• Mutaciones grandes (anomalías cromosómicas)• Mutaciones pequeñas o puntuales

Cambios en la secuencia del DNASustituciónPérdida (deleción)Inserción

Por las consecuencias sobre la proteína sintetizada• Mutaciones silenciosas• Mutaciones no silenciosas

Mutaciones que alteran el sentidoMutaciones que alteran la pauta de lectura (frameshift)Mutaciones con terminación prematura de la proteínaMutaciones con terminación retrasada

TIPOS DE MUTACIONES

MUTACIONESCambios en la secuencia del DNA

Sustitución

Deleción

Adición

MUTACIONESConsecuencias

Silenciosa

Cambio de sentido (errónea, missense)

MUTACIONESConsecuencias

Sin sentido (nonsense)

Cambio de pauta de lectura (frameshift)

Puntos con frecuencia de mutación aumentada

transposón gen

virus gen

MUTACIONES

InsercionalesExpansivas (trinucleótidos)