Validação de limpeza de equipamentos de formas farmacêuticas sólidas: estudo de caso do mebendazol

comprimidosValidación de limpieza en equipos de formas farmacéuticas

sólidas: estudio del caso de mebendazol comprimidos

Cleaning validation of equipments in solid pharmaceutical forms: mebendazole tablets. study case

João Rui Barbosa de Alencar, Leduar Guedes de Lima, Selma Verônica Vieira Ramos, Amanda Tatiane C. Oliveira, Fanny Nascimento Moura & Odair José Terrani

RESUMO . Neste trabalho apresenta-se uma metodologia para validação de limpeza de formas farmacéuticas sólidas. O produto escolhido para avaliação da estratégia foi o mebendazol, um medicamento antiparasitário apresentado na forma de comprimidos de 100mg e produzidos pelo LAFEPEÒ (Recife . PE, Brasil). Como método analítico para quantificação dos resíduos, utilizou-se um método farmacopéico por espectrofotometría cujo limite de quantificação de mebendazol foi de 1,156 µg/mL. A validação de limpeza foi avaliada através da técnica de swab e as concentrações residuais de mebendazol encontradas foram inferiores aos limites de 9,11µg/mL em cada amostra analisada, 9,11µg/cm2 por unidade de área superficial dos equipamentos e 10ppm (µg/g) no produto subseqüente adotados como critérios de aceitação da validação de limpeza.RESUMEN. En este trabajo se presenta una metodología para la validación de limpieza de formas farmacéuticas sólidas. El producto seleccionado para la evaluación de la estrategia fue el mebendazol, un medicamento antiparasitario presentado en forma de comprimidos de 100 mg y producido por LAFEPE (Recife, PE, Brasil). Como método analítico para la cuantificación de los residuos, se utilizó un método farmacopéico por espectrofotometría cuyo límite de cuantificación del mebendazol fue de 1.156 µg/mL. La validación de limpieza fue evaluada a través de la técnica de hisopo y las concentraciones residuales de mebendazol encontradas fueron inferiores a los límites de 9.11 µg/mL en cada muestra analizada, 9.11 µg/cm² por unidad de área superficial de los equipos y 10 ppm (µg/g) en el producto siguiente adoptados como criterios de aceptación de la validación de limpieza.

PALAVRAS-CHAVE . Validação de limpeza, medicamentos, mebendazol, comprimidos.

PALABRAS CLAVE: Validación de limpieza, medicamentos, mebendazol, comprimidos.

SUMMARY . This work presents a methodology for cleaning validation of solid pharmaceutical forms. The product chosen for evaluation of the strategy was mebendazole tablets, an antiparasites medicine presented in the tablet form of 100mg and produced by LAFEPEÒ (Recife - PE, Brazil). The analytical method used for residues quantification, was by spectrofotometry with quantification limit of mebendazole of 1.156mg/mL. The cleaning validation was evaluated through the swab technique and the residual concentrations of mebendazol had been less to the 9.11 limits of mg/mL in each analyzed sample, 9.11mg/cm2 for unit of superficial area of the equipments and

1

10ppm (mg/g) in the subsequent product, which had been adopted as criteria of acceptance of the cleaning validation.

KEYWORDS . Cleaning validation, medicines, mebendazole, tablets.

INTRODUÇÃOA validação de limpeza de equipamentos numa indústria farmacêutica é requisito imprescindível dentro das boas práticas de fabricação de medicamentos (Brasil, 2003a). Trata-se de um processo que visa assegurar que os resíduos do produto recém fabricado nos equipamentos utilizados, ainda porventura existentes após a limpeza dos mesmos, não contaminem o produto seguinte. Uma das características principais da validação de limpeza é que ela envolve tanto o produto finalizado quanto próximo produto a ser fabricado no equipamento já limpo. Trata-se de um processo complexo, moroso, que envolve investimentos e resultados a longo prazo. Numa planta farmacêutica onde são fabricados n produtos, é natural que se pretenda validar a limpeza de todos os processos.INTRODUCCIÓNLa validación de limpieza de equipos en la industria farmacéutica es requisito imprescindible dentro de las buenas prácticas de fabricación de medicamentos (Brasil 2003a). Se trata de un proceso que tiene por objeto que los residuos del producto recién fabricado en los equipos utilizados, todavía tal vez existentes después de la limpieza de los mismos, no contaminen al siguiente producto. Una de las características principales de la validación de limpieza es que involucra tanto al producto finalizado como al siguiente producto a fabricarse en el equipo ya limpio. Se trata de un proceso complejo, lento, que involucra inversiones y resultados a largo plazo. En una planta farmacéutica donde se fabrican n productos, es natural que se pretenda validar la limpieza de todos los procesos.

Porém a dificuldade se avulta à medida que n cresce, uma vez que, crescem as possibilidades de novas seqüências de fabricação e com elas inúmeras situações distintas ao se considerar o produto fabricado e o produto subseqüente.Pero la dificultad se presenta a medida que n crece, una vez que, crecen las posibilidades de nuevas secuencias de fabricación y con ellas innumerables situaciones distintas considerando el producto fabricado y el producto siguiente a fabricar.

Uma alternativa para a validação de limpeza de n processos produtivos de produção de medicamentos são as estratégias de agrupamento, onde se escolhe um produto “pior caso” para representar a limpeza de todos os equipamentos da unidade; neste caso, assumese que a aprovação da limpeza para o pior caso, ensejar á a aprovação dos demais produtos fabricados na unidade. Trata de uma simplificação da validação dos processos de limpeza, atualmente aceitos dentro dos requisitos de boas práticas de fabricação. Alencar et al., 2005b apresentam uma estratégia para escolha do produto pior caso baseado no cálculo de um índice WCI que leva em consideração simultaneamente, fatores de solubilidade, toxicidade, dificuldade e ocupação da unidade de produção.Una alternativa para la validación de limpieza de n procesos productivos de producción de medicamentos son las estrategias de agrupamiento, donde se selecciona un producto

2

“peor caso” para representar la limpieza de todos los equipos de la unidad; en este caso, se asume que la aprobación de la limpieza para el peor caso dará lugar a la aprobación de los demás productos fabricados en la unidad. Se trata de una simplificación de validación de los procesos de limpieza, actualmente aceptados dentro de los requisitos de las buenas prácticas de fabricación. Alencar et al., 2005b presentan una estrategia para la selección del producto peor caso basado en el cálculo de un índice WCI que tiene en consideración simultáneamente, factores de solubilidad, toxicidad, dificultad y ocupación de la unidad de producción.

Várias metodologias de validação de limpeza de equipamentos tem sido testadas (Mazonakis et al, 2002; Westman & Karisson, 2000; Mirza et al, 1999; Segretario et al, 1998; Hwang, R-C. et al, 1998; Shea et al, 1996; Alencar et al, 2004; Alencar et al, 2005), porém cada indústria tem desenvolvido seus próprios critérios e metodologias (Agalloco, 1992). O objetivo deste trabalho é apresentar uma estratégia utilizada para validação de limpeza dos equipamentos do proceso de produção de mebendazol comprimidos de 100 mg, fabricado pelo LAFEPEÒ . Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A (Recife - PE, Brasil) um medicamento amplamente utilizado para tratamento de infecções humanas por helmintos, principalmente nematódeos no trato gastrintestinal (Lafepe, 2004). A escolha do mebedazol se constitui o produto eleito como .pior caso. para validação de limpeza na unidade de formas farmacêuticas sólidas da indústria estudada e foi identificado após a aplicação da metodologia desenvolvida por Alencar et al., (2005b). Dentre os muitos fabricados na mesma unidade fabril, o mebendazol reúne propriedades de baixa solubilidade, alta toxicidade, e moderadas taxas de ocupação e dificuldade de limpeza dos equipamentos reconhecida pelos operadores.Varias metodologías de validación de limpieza de equipos han sido probadas (Mazonakis et al, 2002; Westman & Karisson, 2000; Mirza et al, 1999; Segretario et al, 1998; Hwang, R-C et al, 1998; Shea et al, 1996; Alencar et al, 2004; Alencar et al, 2005), sin embargo, cada industria a desarrollado sus propios criterios y metodologías (Agalloco, 1992). El objetivo de este trabajo es presentar una estrategia utilizada para la validación de limpieza de los equipos de proceso de producción de mebendazol comrpimidos de 100 mg, fabricado por LAFEP, laboratorio Farmacéutico del Estado de Pernambuco S/A (Recife –PE, Brasil) un medicamento ampliamente utilizado para el tratamiento de infecciones humanas por helmintos, principalmente nematódeos en el tracto gastrointestinal (Lafepe, 2004). La selección del mebendazol se constituye el producto elegido como “peor caso” para la validación de limpieza en la unidad de formas farmacéuticas sólidas de la industria estudiada y fue identificado después de la aplicación de la metodología desarrolladas por Alencar et al., (2005b). Dentro de los muchos fabricados en la misma unidad, el mebendazol reúne propiedades de baja solubilidad, alta toxicidad, y moderadas tasas de ocupación y dificultad de limpieza de los equipos reconocida por los operadores.

METODOLOGIAA estratégia adotada neste trabalho, pressupõe a existência de procedimentos operacionais escritos para a limpeza de cada equipamento envolvido no processo, bem como operadores treinados para a adequada execução dos mesmos. Com esta premissa este trabalho envolveu as seguintes etapas:METODOLOGIA:La estrategia adoptada en este trabajo, presupone la existencia de procedimientos operacionales escritos para la limpieza de cada equipo involucrado en el proceso, así

3

como operadores entrenados para la adecuada realización de los mismos. Con esta premisa este trabajo involucra las siguientes etapas:

Validação da Metodologia AnalíticaA metodologia analítica utilizada neste trabalho para realizar a quantificação do mebendazol foi o método espectrofotométrico constante da Farmacopéia Brasileira (Brasil, 2003b). Utilizou-se um espectrofotômetro da marca Shimadzu UV-2401 PC equipado com detector ultravioleta e cubetas de quartzo de seção transversal de 1 cm2. Apesar de ser uma metodologia farmacopéica, a metodologia utilizada foi validada para os parâmetros de linearidade e especificidade conforme a legislação em vigor (Brasil, 2003b) utilizando como substância química de referência, o mebendazol USP, lote 37550.Validación de la metodología analíticaLa metodología analítica en este trabajo para realizar la cuantificación del mebendazol fue el método espectrofotométrico constante de la Farmacopea Brasileña (Brasil, 2003b). Se utilizó un espectrofotómetro de la marca Shimadzu EV-2401 PC equipado con detector ultravioleta y celdas de cuarzo de sección transversal de 1 cm². A pesar de ser una metodología farmacopéica, la metodología utilizada fue validad para los parámetros de linealidad y especificidad conforme a la legislación en vigor (Brasil, 2003b) utilizando como sustancia de referencia, el mebendazol USP, lote 37550.

O procedimento utilizado consistiu das seguintes fases:El procedimiento utilizado consistió de las siguientes fases:

. Pesou-se uma quantidade equivalente a 50mg de mebendazol, a qual foi transferida para um balão volumétrico de 100mL.

- Se pesó una cantidad equivalente a 50 mg de mebendazol, la cual fue transferida a un matraz volumétrico de 100 mL.

Adicionou-se 10mL de ácido fórmico e completouse o volume com isopropanol; agitou-se por 15 minutos e filtrou-se.

- Se adicionó 10 mL de ácido fórmico y se aforó con isopropanol; se agitó por 15 minutos y se filtró.

. Transferiu-se 1mL do filtrado para balão volumétrico de 100mL adicionou-se 5mL de ácido clorídrico 0,1N e completou-se novamente o volume com isopropanol; a solução resultante possui aproximadamente 0,005mg/mL (5µg/mL).

- Se transfirió 1 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 100 mL, se adicionó 5 mL de ácido clorhídrico 0.1N y se aforó con isopropanol; la solución resultante contiene aproximadamente 0.005 mg/mL (5 µg/mL).

. Homogeneizou-se e procedeu-se leitura no espectrofotômetro a 290nm usando uma mistura 1:10 de ácido clorídrico 0,1N e isopropanol como branco.

- Se homogeneizó y se procedió a la lectura en el espectrofotómetro a 290 nm usando una mezcla de 1:10 de ácido clorhídrico 0.1N e isopropanol como blanco.

. Diluições sucessivas ou tomadas de amostras distintas da anterior possibilitaram a construção de três curvas de linearidade do método.

- Diluciones sucesivas tomadas de muestras distintas de la anterior, posibilitarán la construcción de tres curvas de linealidad del método.

4

Foram utilizadas concentrações de 2,5, 5, 7,5, 10 e 12µg/mL.Se utilizaron concentraciones de 2.5, 7.5, 10 y 12 µg/mL.

A curva de linearidade obtida ao final da validação da metodologia analítica, obtida pela média das três curvas, foi utilizada para fornecer os níveis de concentração residuais das superfícies dos equipamentos após a limpeza, além de possibilitar a obtenção dos limites de detecção e quantificação do método.La curva de linealidad obtenida al final de la validación de la metodología analítica, obtenida por la media de las tres curvas, se utilizó para proveer los niveles de concentración residuales de las superficies de los equipos después de la limpieza, además de posibilitar la obtención de los límites de detección y cuantificación del método.

Tais limites foram calculados a partir da curva da linearidade resultante e com base na equações previstas no regulamento sanitário em vigor (Brasil, 2003c) para esta finalidade.Tales límites se calcularon a partir de la curva de linealidad resultante y con base en las ecuaciones previstas en la regulación sanitaria en vigor (Brasil, 2003c) para esta finalidad.

A especificidade do método foi avaliada mediante a leitura da absorbância de soluções preparadas a partir de comprimidos placebos preparados com os excipientes do medicamento, seguindo o mesmo procedimento analítico.La especificidad del método se obtuvo mediante la lectura de la absorbancia de las soluciones preparadas a partir de comrpimidos placebos preparados con los excipientes del medicamento, siguiendo el mismo procedimiento analítico.

O processo de fabricação do mebendazol comprimidos O produto mebendazol comprimidos de 100mg produzidos pelo LAFEPE possui em sua composição além do princípio ativo mebendazol os excipientes amido de milho, talco magnesita, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, álcool etílico e água. A Tabela I apresenta a função de cada componente na formulação.El proceso de fabricación de mebendazol comprimidosEl producto mebendazol comprimidos de 100 mg producidos por LAFEPE posee en su composición además del principio activo mebendazol, los excipientes almidón de maíz, talco, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, alcohol etílico y agua. La tabla I presenta la función de cada componente en la formulación.

5

TABLA IComposición del producto mebendazol y función de los

componentes en la formulaciónMateria prima Función del componente en la

formulaciónMebendazol Principo activo

Almidón de maíz Diluyente y desintegranteEstearato de magnesio Lubricante

Talco LubricantePolivinilpirrolidona Agregante

Alcohol etílico Vehículo para humectaciónAgua purificada Vehículo para humectación

Os comprimidos de mebendazol são preparados através de um processo de granulação úmida que consiste inicialmente na mistura do mebendazol e do amido de milho em misturador tipo .V. por 30 minutos.Los comprimidos de mebendazol se preparan a través de un proceso de granulación húmeda que consiste inicialmente en la mezcla de mebendazol y del almidón de maíz en un mezclador tipo “V” por 30 minutos.

Em recipiente adequado à parte munido de agitação mecânica, prepara-se a solução alcoólica de polivinilpirrolidona.En un recipiente adecuado aparte provisto de agitación mecánica, prepare la solución alcóholica de polvinilpirrolidona.

Em seguida transfere-se para uma amassadeira a mistura prévia com o princípio ativo e a solução de alcoólica de polivinilpirrolidona.Enseguida, transfiera a un mezclador una mezcla previa con el principio activo y la solución alcoholica de polivinilpirrolidona.

6

A mistura obtida é transferida para um granulador equipado com tamiz de malha nº 2, recolhendo o tamizado em bandejas de aço inox que são , em seguida, colocadas em estufas a 60º C por +_ 48 horas.La mezcla obtenida es transferida a un granulador equipado con tamiz de mal n° 2, recogiendo el tamizado en bandejas de acero inoxidable que enseguida se colocan en estufas a 60°C por + 48 horas.

Após a secagem, o granulado é pesado e calibrado novamente em tamiz de malha nº 1,5.Después del secado, el granulado es pesado y calibrado nuevamente en tamiz de malla n° 1.5.

O granulado assim obtido é colocado num misturador tipo .V. adicionando-se o estearato de magnésio e o talco magnesita, permanecendo sob agitação por 10 minutos. Após avaliação pelo controle de qualidade o granulado final é comprimido com punções de 7,0mm planos, visando obtenção de um peso médio de 150mg ± 7,5% e Dureza:Minima de 3,5Kgf/cm2

El granulado así obtenido es colocado en el mezclador tipo “V” adicionando estearato de magnesio y talco, permaneciendo bajo agitación por 10 minutos. Después evaluado por control de calidad el granulado final es comprimido con punzones de 7.0 mm planos, a fin de obtener un peso medio de 150 mg + 7.5% y dureza mínima de 3.5 kgf/cm².Procedimentos de limpeza dos equipamentosOs procedimentos de limpeza dos equipamentos consistem basicamente de desmontagem de todas as peças móveis dos mesmos e lavagem com água potável seguida de aplicação de detergente neutro sob fricção e novamente lavagem com água purificada.Procedimiento de limpieza de los equiposLos procedimientos de limpieza de los equipos consisten básicamente del demontaje de todas las piezas móviles de los mismos y lavados con agua potable seguida de la aplicación de detergente neutro bajo fricción y nuevamente lavado con agua purificada.

Critérios de aceitação da validação de limpezaUm aspecto essencial na validação de limpeza é determinar quanto de limpeza é suficiente. Apesar de, oficialmente, não endossar critérios adotados por indústrias farmacêuticas, o FDA (Food Drug Administration) dos Estados Unidos da América, faz referência a critérios adotados pela empresa Eli Lilly que estabelece os seguintes critérios (LeBlanc, 1999):Criterios de aceptación de la validación de limpiezaUn aspecto esencial en la validación de limpieza es determinar cuánto de limpieza es suficiente. A pesar de, oficialmente no endosar criterios adoptados por industrias farmacéuticas, la FDA de los Estados Unidos de Ámerica, hace referencia a criterios adoptados por al empresa Eli Llly que establece los siguientes criterios (LeBlanc, 1999):

- Qualquer agente ativo do produto após a limpeza deve estar presente em níveis máximos de 10 ppm ou 10mg/g do produto após a limpeza em relação ao produto subseqüente. OuCualquier agente activo del producto después de la limpieza debe estar presente en niveles máximos de 10 ppm o 10 mg/g del producto después de la limpieza en relación al producto siguiente, o

7

- Qualquer agente ativo do produto após a limpeza deve estar presente em níveis máximos de 1/1000 da dose mínima diária da substância ativa em relação à dose máxima diária do produto subseqüente, calculado de acordo com a equação 1, tomando o que for menor- Cualquier agente activo del producto después de la limpieza debe estar presente en niveles máximos de 1/1000 de la dosis mínima diaria de la sustancia activa en relación a la dosis máxima diaria del siguiente producto, calculado de acuerdo con la ecuación 1, tomando lo que sea menor.

Onde:L1= Limite no produto subseqüente em mg/mL (ppm)Z = Dose Mínima Diária do Produto a Ser LimpoW = Dose Máxima Diária do Produto Subseqüente

L1 = 1 . Z (1)1000 W

Donde:L1 = Límite en el siguiente producto en mg/mL (ppm)Z = Dosis mínima diaria del producto a limpiarW = Dosis máxima diaria del siguiente producto

Foram considerados dois produtos como subseqüentes: o analgésico ácido aceitlsalicílico (AAS) e o tuberculostático isoniazida.Se consideraron dos productos como,los siguientes: El analgésico ácido acetilsalicílico (AAS) y el tuberculostático isoniazida.

Considerando a dose diária mínima do produto a ser limpo (mebendazol) como 200mg (2 x 100mg) e a dose máxima dos produtos subseqüentes AAS e isoniazida, respectivamente, como 6000mg e 400mg, o limite L1, para ambos os casos foram, 0,000033mg/mg ou 33µg/g para o AAS e 0,0005mg/mg 500µg/g para a isoniazida.Considerando la dosis diaria mínima del producto a limpiar (mebendazol) como 200 mg (2 x 100 mg) y la dosis máxima de los productos siguientes AAS e isoniazida, respectivamente, como 6000 mg y 400 mg, el límite L, para ambos casos fueron de 0,000033 mg/mg o 33 µg/g para el AAS y 0,0005 mg/mg o 500 µg/g para isoniazida.

As duas situações apresentaram limites no produto subseqüente maiores que a referência de 10ppm sugerida pelo FDA o qual será utilizado como referência de limite do produto subseqüente neste trabalho.Las dos situaciones presentaron límites en el producto siguiente mayores que la referencia de 10 ppm sugerida por la FDA lo cual será utilizado como referencia del límite del producto siguiente en este trabajo.

8

No processo de validação de limpeza, outros limites tão importantes quanto o limite L 1 e dependentes um do outro, e que são fundamentais para a análise de cada ponto de amostragem pesquisado neste trabalho.En el proceso de validación de limpieza, otros límites tan importantes como el límite L1 y dependientes uno de otro, y que son fundamentales para el análisis de cada punto de muestreo investigado en este trabajo.

São os limites por área superficial (L2) e limites na amostra analisada (L3) definidos segundo as equações 2 e 3 (LeBlanc, 1999):Los límites por área superficial (L2) y los límites en la muestra analizada (L3) definidos según las ecuaciones 2 y 3 (LeBlanc, 1999):

L2 = L1 . TLPP . 1000 (2)ASE

Onde L1 é o limite no produto subseqüente calculado pela equação 1 (ou 10ppm, o que for menor), TLPP é o tamanho do lote do próximo produto fabricado e ASE a área superficial do equipamento.Donde L1 es el límite en el producto siguiente calculado por la ecuación 1 (o 10 ppm, lo que sea menor), TLPP es el tamaño del siguiente lote fabricado y ASE el área superficial del equipo.

L3 = L2 . AA (3)VA

Onde AA é a área amostrada (10cm2) e VA é o volumen de solvente onde a amostra é imersa (10mL) O limite por área superficial de cada equipamento estão apresentados na Tabela II tendo sido calculados utilizando a equação 2 e considerando o L1 como 10ppm.Donde AA es el área muestreada (10 cm²) y VA es el volumen del solvente donde la muestra se sumerge. (10 mL) El límite por área superficial de cada equipo se presenta en la tabla II siendo calculados utilizando la ecuación 2 y considerando L1 como 10 ppm.

Com o objetivo de calcular o limite aceitável na solução que continha os swabs, o limite por área superficial foi calculado considerando o somatório de todas as áreas dos equipamentos.Con el de calcular el límite de aceptación en la solución que contiene los hisopos, el límite por área superficial se cálculo considerando la suma de todas las áreas de los equipos.

9

L2 = L1 . TLPP . 1000 =10 µg . 292.250 g . 1000 = 9.11 µg/cm²∑ASE g 320.650 cm²

Para determinar o limite dos resíduos na amostra analisada L3 (solvente contendo o swab imerso) foi utilizada a equação 3, utilizando a quantidade de solvente em mL.Para determinar el límite de los residuos en la muestra analizada L3 (solvente contenido en el hisopo sumergido) se utilizó la ecuación 3, utilizando la cantidad de solvente en mL.

L3 = L2 . AA = 9.11 µg . 10 cm² = 9.11 µg/mLVA cm² 10 mL

Dessa forma, os critérios de aceitação da validação de limpeza que foram adotados neste trabalho são equipamentos visualmente limpos; 10µg de mebendazol para cada grama do produto subseqüente; limite por área superficial de 9,11µg/cm2, limite na amostra analisada de 9,11µg/mL, limite microbiológico de até 100UFC/mL de bactérias heterotróficas e ausencia de coliformes totais.De esa forma, los criterios de aceptación de la validación de limpieza que se adoptaron en este trabajo son equipos visualmente limpios; 10 µg de mebendazol por cada gramo del siguiente producto; límite por área superficial de 9.11 µg/cm², límite en la muestra analizada de 9.11 µg/mL, límite microbiológico de hasta 100 UFC/mL de bacterias heterotróficas y ausencia de coliformes totales.

Amostragem e procedimentos analíticosO método utilizado para a coleta das amostras foi o swab, devido à insolubilidade do princípio ativo em água e à complexidade dos equipamentos envueltos na produção de sólidos (compressora rotativa e envelopadeira).Muestreo y procedimientos analíticosEl método utilizado para la colección de las muestras fue el hisopo, debido a la insolubilidad del principio activo en agua y la complejidad de los equipos involucrados en la producción de sólidos (compresor rotativo y la Emblistadora)

Esta escolha também é justificada pela facilidade de se realizar um mapeamento da contaminação residual em cada equipamento.Esta selección también se justifica por la facilidad de realizar un mapeo de la contaminación residual en cada equipo.

10

Foram realizadas duas amostragens em cada equipamento, isto é, após o enceramento da produção de dois lotes do medicamento e execução dos procedimentos de limpeza.Se realizaron dos muestreos en cada equipo, esto es, después de terminar la producción de dos lotes del medicamentoe la realización de los procedimientos de limpieza.

Foram utilizados swabs com haste de plástico esterelizados por radiação gama da marca Rayswab, tubos de ensaio autoclavados, frascos âmbar e moldes de aço inox demarcando 10cm2 de área.Se utilizaron hisopos con asa de plástico esterilizados por radiación gama de la marca Rayswab, tubos de ensayo autoclavables, frascos ambar y marcos de acero inoxidable de 10 cm² de área.

O procedimento consistiu, inicialmente, da passagem de um dos lados do swab por toda área demarcada, 10cm2, e em seguida a outra face foi utilizada para cobrir a mesma área, porém, fazendo a coleta num giro de 90° em relação à primeira. Logo após, os swabs foram imersos em 10mL de uma solução de isopropanol e ácido clorídrico 0,1N a 10%, que estavam em frascos âmbar, para a determinação analítica.El procedimiento consistió, inicialmente, de pasar de uno de los lados del hisopo por toda el área enmarcada, 10 cm², y enseguida la otra cara se utilizó para cubrir la misma área, sin embargo, haciendo el muestreo en un giro de 90° en relación a la primera. Después, los hisopos se sumergieron en 10 mL de una solución de isopropanol y ácido clorhídrico 0.1N a 10%, en frascos ámbar, para la determinación analítica.

TABLA IILímite por área superficial de los equipos de proceso

Equipo TLPP (kg) Área Superficial Límite (L2) p/área

11

(cm²) superficial (µg/cm²)Mezclador en “V” 1000L 292,250 63,500 46,02

Amasadera 292,250 21,100 138,50Granulador oscilante 292,250 2,200 1328,40

Estufa 292,250 138,750 21,06Calibrador 292,250 2,200 1328,40

Mezclador en “V” 500 L 292,250 41,100 71,10Compresora rotativa 292,250 21,700 134,68

Emblistadora 245,400 30,100 81,53Total - 320.650 -

Também foi realizado o mesmo procedimento em pontos equivalentes para a verificação microbiológica, porém, os swabs, para esta finalidade, foram imersos em tubos de ensaio que continham 10mL de agua estéril.También se realizó el mismo procedimiento en puntos equivalentes para la verificación microbiológica, sin embargo, los hisopos para esta finalidad fueron sumergidos en tubos de ensayo que contenían 10 mL de agua estéril.

Antes da realização de qualquer coleta, foi efetuada a padronização dos swabs com a finalidade eliminar possíveis interferentes advindos das fibras de rayon ou da própria haste de polietilieno em contato com o solvente de extração.Antes de la realización de cualquier muestreo, se realizó la estandarización de los hisopos con la finalidad de eliminar posibles interferencias debido a las fibras de rayón o de la propia asa de polietileno en contacto con el solvente de extracción.

Cinco swabs foram imersos em 10mL de uma solução 1:10 de ácido clorídrico 0,1N e isopropanol durante 60 minutos. A absorbância média foi determinada pela média da absorbância de cinco swabs após leitura no comprimento de onda l = 290nm; o valor resultante foi diminuído de todas as absorbâncias encontradas nas amostragens dos equipamentos.Se sumergieron cinco hisopos en 10 mL de una solución 1:10 de ácido clorhídrico 0.1N e isopropanol durante 60 minutos. La absorbancia media fue determinada por la media de la absorbancia de lo cinco hisopos después de la lectura a la longitud de onda de 290nm; el valor resultante se restó de todas las absorbancias encontradas en los muestreos de los equipos.

Ainda, com relação ao procedimento de amostragem, foi determinado o fator de recuperação do swab distribuindo 1mg da substância em estudo, mebendazol, em uma área de 10cm2. A amostragem dessa área foi realizada e a concentração de princípio ativo quantificada no espectrofotômetro. A porcentagem recuperada foi posteriormente utilizada nos cálculos de concentração residual.Además, en relación al procedimiento de muestreo, se determinó el factor de recobro del hisopo distribuyendo 1 mg de la sustancia en estudio, mebendazol, en un área de 10 cm². Se realizó el muestreo de esa área y la concentración del principio activo cuantificada en el espectrofotómetro. El por ciento de recobro se utilizó posteriormente en los cálculos de la concentración residual.

Determinação dos resíduos de limpezaDois tipos de análises foram efetuadas: determinação de resíduos do ativo mebendazol após a limpeza dos equipamentos e análises microbiológicas.

12

Determinación de los residuos de limpiezaSe efectuaron dos tipos de análisis: Determinación de residuos del activo mebendazol después de la limpieza de los equipos y análisis microbiológicos.

Na determinação dos resíduos de mebendazol, após um intervalo de tempo de aproximadamente 1 hora, foi retirada uma alíquota dos frascos âmbar contendo a solução 1:10 de isopropanol e ácido clorídrico 0,1N, em que os swabs estavam imersos, sendo as leituras espectrofotométricas realizadas em comprimento de onda de 290nm, utilizando a mesma solução de 1:10 de isopropanol e ácido clorídrico 0,1N como branco. En la determinación de los residuos de mebendazol, después de un intervalo de tiempo aproximadamente 1 hora, se retiró una alícuota de los frascos ámbar conteniendo la solución 1:10 de isopropanol y ácido clorhídrico 0.1N en el que los hisopos estuvieron sumergidos, siendo las lecturas espectrofotométricas realizadas a la longitud de onda de 290 nm, utilizando la misma solución de 1:10 de isopropanol y ácido clorhídrico 0.1N como blanco.

Em seguida a absorbância encontrada em cada ponto de amostragem, foi substituída na equação da reta obtida no teste de linearidade da validação do método analítico para o mebendazol, para assim, obter o valor da concentração residual de cada ponto analisado em mg/mL.Enseguida la absorbancia encontrada en cada punto de muestreo, se sustituyó en la ecuación de la recta obtenida en la prueba de linealidad de la validación del método analítico para el mebendazol, para así obtener el valor de la concentración residual de cada punto analizado en mg/mL.

Para as análises microbiológicas, os tubos de ensaio foram foram incubados a 35 ± 2ºC por 24hs. Após ese tempo, foi adicionado 1mL da água em que os swabs estavam imersos em quatro placas de Petri debidamente identificadas. Em seguida foram acrescentados 10mL de meio Cromocult, meio de cultura que favorece crescimento de coliformes totais, nas duas primeiras placas e nas outras duas, 10mL de um meio que favorece o crescimento de bactérias heterotróficas, Trypsoy Agar e Extrato de Leveduras. As placas foram incubadas a 36 . 37ºC por 48 horas e a contagem foi realizada observando o crescimento de coliformes totais, bacterias heterotróficas e de leveduras.Para los análisis microbiológicos, los tubos de ensayo se incubaron a 35 + 2°C por 24 horas. Después de ese tiempo se adicionó un mL de agua en el que los hisopos estaban inmersos en cuatro placas Petri debidamente identificadas. Enseguida se agregaron 10 mL de medio Cromocult, medio de cultivo que fvorece el crecimiento de coliformes totales, en las dos primeras placas y en las otras dos, 10 mL de un medio que favorece el crecimiento de bacterias heterotróficas, Trypsoy Agar y Extracto de Levaduras. Las placas se incubaron a 36 – 37°C por 48 horas y conteo se realizó observando el crecimiento de coliformes totales, bacterias heterotróficas y de lavaduras.

RESULTADOSValidação da metodologia analítica

13

Os dados para construção da curva de linearidade do método analítico estão mostrados na Tabela I. Os valores da variável y estão expressos na forma da média ± desvio-padrão. Para a faixa de concentração estudada de 2,5 a 12,5mg/mL, as variáveis apresentaram respostas lineares com um coeficiente de correlação para um modelo linear de R2 = 0,9994 e equação característica y = 0,0462.X-0,0094 onde y representa as leituras das absorbâncias e X a concentração residual de mebendazol nas soluções das amostras analisadas expressas em mg/mL. Os resultados que permitiram a construção da curva de calibração estão agrupados na Tabela III e a respectiva curva média está representada na Figura 1.RESULTADOSValidación de la metodología analíticaLos datos para la construcción de la curva de linealidad del método analítico se muestran en la tabla I. Los valores de la variable y se expresan en la forma de la media + desviación estándar. Para el rango de concentración estudiada de 2.5 a 12.5 mg/mL, las variables presentaron respuestas lineales con un coeficiente de correlación para un modelo lineal de R² = 0.9994 y la ecuación característica y = 0.0462. X-0.0094 donde y representa las lecturas de las absorbancias y X la concentración residual de mebendazol en las soluciones de las muestras analizadas expresadas en mg/mL. Los resultados que permitirán la construcción de la curva de calibración están agrupados en la tabla III y la respectiva curva media se presenta en la figura 1.

TABLA IIIResultados de la linealidad del método analítico para el mebendazol

Concentración - µg/mL Curva I Curva II Curva III Media DP CV

2.5 0.110 0.106 0.108 0.108 0.0020 1.855.0 0.225 0.220 0.225 0.223 0.0029 1.297.5 0.338 0.330 0.338 0.335 0.0046 1.3810.0 0.453 0.438 0.450 0.447 0.0079 1.7812.5 0.585 0.570 0.568 0.574 0.0093 1.62

14

Os limites de quantificação (LQ) e detecção (LD) foram calculados com base na equação da reta obtida e apresentada acima e equações previstas no regulamento específico (Brasil, 2003c), a saber:Los límites de cuantificación (LQ) y detección (LD) se calcularon en base a la ecuación de la recta obtenida y presentada encima de las ecuaciones previstas en la regualción específica (Brasil, 2003c) a saber:

LQ = 10 . δ (3)S

Ld = 3.3 . δ (4)S

onde δ é desvio-padrão médio dos três níveis de concentração mais baixos da curva de linearidade e S é o coeficiente angular da equação característica.Donde s es la desviación estándar media de los tres niveles de concentración más bajos de la curva de linealidad y S es el coeficiente angular de la ecuación característica.

Os valores dos limites de quantificação e detecção, obtidos desta forma foram respectivamente, 1,156 e 0,381µg/mL.Los valores límites de cuantificación y detección obtenidos de esta forma fueron respectivamente 1,156 y 0.381 µg/mL.

Os limites obtidos demonstram que a metodologia é bastante sensível ao princípio ativo e pode servir como um excelente critério de aceitação para a validação de limpeza dos equipamentos do processo de fabricação.

15

Los límites obtenidos demuestran que la metodología es bastante sensible al principio activo y puede servir como un excelente criterio de aceptación para la validación de limpieza de los equipos del proceso de fabricación.

Com relação a especificidade do método, esta foi avaliada mediante a leitura da absorbância de soluções preparadas a partir de comprimidos placebos preparados com os excipientes do medicamento, seguindo o mesmo procedimento analítico. Para amostras em triplicata, todas as leituras obtidas apresentaram valor .zero. de absorbância, indicado à especificidade do método.Con relación a la especificidad del método, esta fue evaluada mediante la lectura de la absorbancia de soluciones preparadas a partir de placebos comprimidos preparados con los excipientes del medicamento, siguiendo el mismo procedimiento analítico. Para la muestras por triplicado, todas las lecturas obtenidas presentaron valor “cero# de absorbancia, indicando la especificidad del método.

Determinação dos resíduos de limpezaPara verificação do grau de limpeza dos equipamentos do processo, a equação acima foi escrita da forma X = 21,645.y + 0,2035, para determinação das concentrações associadas a cada uma das leituras das absorbâncias das soluções com os resíduos de mebendazol. Para aplicação da equação acima, no valor de y foram diminuídas o valor da absorbância resultante da padronização dos swabs. O valor resultante foi, em seguida, dividido pelo fator de recuperação de 0,7 determinado conforme descrito no item Amostragem e procedimentos analíticos (pág. 37) deste trabalho.Determinación de los residuos de limpiezaPara la verificación del grado de limpieza de los equipos de proceso, la ecuación de arriba se escribió de la forma X = 21,645 . y + 0.2035, para la determinación de las concentraciones asociadas a cada una de las lecturas de las absorbancias de las soluciones con los residuos de mebendazol. Para la aplicación de la ecuación de arriba, al valor de y se le restó el valor de absorbancia resultante de la estandarización de los hisopos. El valor resultante fue dividió por el factor de recobro de 0.7 determinado conforme a los descrito en Muestreo y procedimientos analíticos de este trabajo.

A padronização dos swabs foi realizada com 5 amostras e a média das absorbâncias foi calculada e está apresentada na Tabela IV. Como já relatado, o valor da absorbância média de 0,0142, foi subtraído de todas as absorbâncias encontradas nas amostragens dos equipamentos.La estandarización de los hisopos se realizó con 5 muestras y la media de las absorbancias se calculó y se presenta en la tabla IV. Como ya se mencionó, el valor de la absorbancia media de 0,0142 se resto de todas las absorbancias encontradas en los muestreos de los equipos.

16

TABLA IVEstandarización de los hisopos

Muestra Absorbancia01 0.017002 0.013003 0.011004 0.014005 0.0160

Media 0.0142

Todos os equipamentos envolvidos no processo foram aprovados no critério de .visualmente limpo., isto é, não se observou a olho nu, a presença de quaisquer resíduos do medicamento em todas as corridas. A Tabela V apresenta as leituras das absorbâncias e respectivas concentrações residuais em cada ponto de amostragem e a média geral em cada equipamento do processo, já considerando a subtração do fator de correção da padronização dos swabs bem como, o fator de recuperação dos mesmos.Todos los equipos involucrados en el proceso se aprobaron con el criterio de “visualmente limpio”, esto es, no se observa a simple vista, la presencia de cualquier residuo de medicamento en todas las corridas. La tabla V presenta lecturas de las absorbancias y respectivas concentraciones residuales en cada punto de muestreo y la media general en cada equipo del proceso, ya considerando la resta del factor de corrección de la estandarización de los hisopos, así como el factor de recobro de los mismos.

17

18

Analisando os dados da Tabela V observa-se que, no geral, tanto os pontos analisados isoladamente como a média de cada equipamento apresentam valores de concentração inferiores ao limite de 9,11µg/mL para a mostra analisada. Em alguns pontos isolados da compressora rotativa como da envelopadeira apresentaram valores acima do limite de 9,11µg/mL mas que não comprometem a concentração média geral do equipamentoque se manteve abaixo deste limite.Analizando los datos de la tabla V se observa que, en lo general, tanto los punto analizados aisladamente como la media de cada equipo presentan valores de concentración inferiores al límite de 9.11 µg/mL para la muestra analizada. En algunos puntos aislados de la compresora rotativa como de la Emblistadora presentan valores arriba del límite de 9.11 µg/mL más que no comprometen la concentración de la media general del equipo que se mantiene debajo de este límite.

A partir da concentração média residual de cada equipamento obtido na Tabela V e considerando o volume da amostra analisada de 10mL e a área amostrada de 10cm2

obteve-se as concentrações residuais de mebendazol por área superficial as quais estãomostradas na Tabela VI. Analisando os valores desta tabela, podemos observar que as concentrações residuais por área superficial de cada equipamento são inferiores ao limite L2 por área superficial o que mais uma vez mostra que a limpeza atende aos criterios de aceitação fixados. Ainda na Tabela VI, de posse da área superficial de cada equipamento, calcula-se o total do resíduo de mebendazol em cada equipamento assim como o somatório do resíduo em todos os equipamentos.A partir de la concentración de la media residual de cada equipo obtenido en la tabla V y considerando el volumen de la muestra analizada de 10 mL y el área muestreada de 10 cm² se obtienen las concentraciones residuales de mebendazol por área superficial las cuales se muestran en la tabla VI. Analizando los valores de esta tabla, podemos observar que las concentraciones residuales por área superficial de cada equipo son inferiores al límite L2 por área superficial o que más de una vez muestra que la limpieza atiende alos criterios de aceptación establecidos. En la tabla VI se encuentra el área superficial de cada equipo, se calculó el total de residuo de mebendazol en cada equipo así como la sumatoria de los residuos de todos los equipos.

19

TABLA VIConcentración residual total en µg por equipo

EquipoMedia de la

concentración µg/mL

Límite (L2)

residual por

equipo µg/cm²

Concentración residual por

equipo µg/cm²

Área superficial

(cm²)Total

µg/equipo

Mezclador en V 500 L 4.078 46.02 4.078 41.100 167603.95

Amasadera 3.429 138.50 3.429 21.100 72343.57Granulador Oscilante 5.063 1328.40 5.063 2.200 11138.17

Estufa 5.810 21.06 5.810 138.750 806075.76Calibrador 5.312 1328.40 5.312 2.200 11685.78Mezclador en V 1000L 4.464 71.10 4.464 63.500 283461.3

Compresora rotativa 7.771 134.68 7.771 21.700 168621.85

Emblistadora 7.728 81.53 7.728 30.100 219062.01Total - - - - 1739992.4

O somatório dos resíduos de mebendazol em todos os equipamentos da linha de produção atingiu 1.739.992,4µg ou 1.739,99mg. Este valor permite estimar a quantidade, do fármaco a ser transferida para o próximo produto (Romanach, 1999), dividindo o resíduo total encontrado acima (em mg) pelo menor tamaño de lote produzido de outro produto (em Kg). Considerando que vários produtos são produzidos nos mesmos equipamentos e que o menor tamanho de lote produzido na unidade é 200kg, tem-se, portanto: 1739,99mg/200kg = 8,70mg/kg, mostrando que, aproximadamente, 8,70mg de mebendazol será transferido para cada 1kg do próximo produto produzido. Este número é inferior ao limite de 10ppm (µg/g) no produto subseqüente. Considerando o produto subseqüente como sendo o ácido acetilsalicílico (AAS) cujo tamaño de lote padrão como sendo 292,25kg e peso médio dos comprimidos de 148mg, foi quantificada a contaminação residual em um comprimido de AAS por mebendazol, da seguinte forma:La sumatoria de los residuos de mebendazol en todos los equipos de la línea de producción es de 1739992.4 µg o 173999 mg. Este valor permite estimar la cantidad del fármaco a transferir al siguiente producto (Romanach, 1999) dividiendo el residuo total encontrado arriba (en mg) entre el menor tamaño de lote producido de otro producto (en kg). Considerando que varios productos son producidos en los mismos equipos y que el menor tamaño de lote producido en la unidad es de 200 kg, se tiene por lo tanto: 17399.99 mg / 200 kg = 8.70 mg/ kg, mostrando que, aproximadamente 8.70 mg de mebendazol se transferirá por cada 1 kg del siguiente producto producido. Este número es inferior al límite de 10 ppm (µg/g) en el producto siguiente. Considerando que el producto siguiente es el ácido acetilsalicilico (AAS) cuyo tamaño de lote es de 292.25 kg y el peso medio de los comprimidos es de 148 mg, se cuantificó la contaminación residual en un comprimido de AAS por mebendazol de la siguiente manera:

20

8.70 mg de mebendazol….. 1 kg de ASS X1….. 292.25 kg de ASS

X1 = 2542.58 mg de mebendazol

2542.58 mg de mebendazol ….. 292250 g de AAS X2….. 0.148g de AAS

X2 = 0.0013 mg de mebendazol

O valor obtido indica que aproximadamente 0,0013mg (1,30µg) de mebendazol pode estar presente em um comprimido de AAS. Em relação à atividade farmacológica que este resíduo poderia proporcionar em um homem de 70Kg, cuja volemia é de aproximadamente 5,5L, foi calculada a concentração plasmática do mebendazol, considerando, que este resíduo seria totalmente absorvido e chegue inalterado na corrente sangüínea, sem levar em conta os outros líquidos corporais.El valor obtenido indica que aproximadamente 0.0013 mg (1.30 µg) de mebendazol puede estar presente en un comprimido de AAS. En relación a la actividad farmacológica que este residuo pudiera proporcionar en un hombre de 70 kg, cuyo volumen de sangre es de aproximadamente 5.5 L, se calculó la concentración plasmática del mebendazol, considerando, que este residuo sería totalmente absorbido y llegue inalterado al torrente sanguíneo, sin tomar en cuenta los otros líquidos corporales.

1.30 µg de mebendazol…..5500 mL de sangre X3…..1 mL de sangre

X3 = 0.000236 µg/mL

Como a dose diária de AAS varia entre 4 a 6 comprimidos, a concentração plasmática de mebendazol residual, considerando a dose máxima, seria 0,00142 µg/mL (6 x 0.000236µg/mL), o que não atinge a concentração mínima capaz de desenvolver qualquer atividade terapêutica, que é de 50 µg/mL (Goodman & Gilman, 1996).Como la dosis diaria de AAS varía entre 4 a 6 comprimidos, la concentración plasmática de mebendazol residual, considerando la dosis máxima, sería de 0.00142µg/mL (6 x

21

0.000236 µg/mL), lo que no alcanza la concentración mínima capaz de desarrollar cualquier actividad terapéutica, que es de 50 µg/mL (Goodman & Gilman, 1996).

Determinação dos resíduos de limpeza- avaliação microbiológica

Apesar das farmacopéias e agências reguladoras não exigirem a condução de testes para comprovação de ausência de microorganismos em formas farmacéuticas sólidas (Martinez, 2002), o isolamento e a identificação de bactérias em três grupos: coliformes totais, Escherichia coli e bactérias heterotróficas em geral e que foram considerados neste trabalho como forma de se avaliar a eficácia da limpeza dos equipamentos em relação a capacidade de proliferação de microorganismos nestes ambientes. A Tabela VII apresenta o resultado da identificação dos três grupos em todos os pontos de amostragem. Analisando estes dados percebe-se que não houve crescimento algum praticamente em todos os pontos de todos os equipamentos.

Determinación de los residuos de limpieza- Evaluación microbiológica

A pesar de que las farmacopeas y agencias regulatorias no exigen la realización de las pruebas para la comprobación de ausencia de microorganismos en formas farmacéuticas sólidas (Martínez, 2002), el aislamiento y la identificación de bacterias en tres grupo: coliformes totales, Escherichia coli y bacterias heterotróficas en general y que se consideraron en este trabajo como forma de evaluar la eficacia de la limpieza de los equipos en relación a la capacidad de proliferación de microorganismos en estos ambientes. La tabla VII presenta el resultado de la identificación de los tres grupos en todos los puntos de muestreo. Analizando estos datos se percibe que no hubo crecimiento alguno prácticamente en todos los puntos de todos los equipos.

Em alguns pontos isolados percebe-se que houve a formação de colônias de bactérias heterotróficas e coliformes porém dentro dos limites aceitáveis de 100UFC/mL.En algunos puntos aislados se percibe que hubo formación de colonias de bacterias heterotróficas y coliformes pero dentro de los límites aceptables.

22

23

CONCLUSÕESO presente trabalho possibilitou o estabelecimento de uma metodologia para a validação de limpeza de equipamentos utilizados na fabricação de formas farmacêuticas sólidas. CONCLUSIONESEl presente trabajo posibilitó el establecimiento de una metodología para la validación de limpieza de los equipos utilizados en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas.

Através de método analítico por espectrofotometria, pôde-se quantificar os níveis residuais do medicamento mebendazol após a limpeza dos equipamentos do processo, obtendo-se valores não superiores a 9,11µg/mL na amostras analisadas, 9,11µg/ cm2 de resíduo de mebendazol por unidade de área dos equipamentos, e 10µg/g (ppm) de mebendazol do produto subseqüente além de atenderem ao critério de equipamentos visualmente limpos. Pôde-se verificar também que os níveis residuais de mebendazol, ainda presentes nos equipamentos ou transferidos para o produto subseqüente, estiveram em concentrações inferiores a menor concentração do fármaco capaz de provocar qualquer ação terapêutica. A metodologia utilizada para validação da limpeza, mostrou-se simples, rápida e eficaz podendo ser aplicada para outras formas farmacêuticas.

A través del método analítico por espectrofotometría, se puede cuantificar los niveles residuales del medicamento mebendazol después de la limpieza de los equipos de proceso, obteniéndose valores no superiores a 9.11 µg/mL en las muestras analizadas, 9.11 µg/cm² de residuo de mebendazol por unidad de área de los equipos y 10 µg/g (ppm) de mebendazol del producto siguiente además de atender el criterio de equipos visualmente limpios. Se puede verificar también que los niveles residuales de mebendazol aún presentes en los equipos o transferidos al siguiente producto, estuvieron en concentraciones inferiores a la concentración menor del fármaco capaz de provocar cualquier acción terapéutica. La metodología utilizada para la validación de limpieza, mostró ser simple, rápida y eficaz, pudiendo ser aplicada para otras formas farmacéuticas.

REFERÊNCIAS

1. Agalloco, J., .Points to Consider. in the Validation of Equipment Cleaning Procedures, Journal of Parenteral Science & Technology, 46 (5), pp. 163~168, 1992.

2. Alencar, J. R..B., Ramos, S. V. V., Machado, L. B., Oliveira, A. T. C., Monteiro, D. B, Medeiros, F. P. M., Rolim Neto, P. J., Validação de Limpeza de Zidovudina: Estratégia Aplicada ao Processo de Fabricação de Medicamentos anti-retrovirais, Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 40(1), pp. 1-8, 2004.

3. Alencar, J. R..B., Jimenez, R. C. C., Santos, R., Ramos, S. V. V., Oliveira, M. A. O., Oliveira, A. T. C., Lima, L. G., Rolim Neto, P. J., Validação de Limpeza de Equipamentos Multipropósito Para Formas Farmacêuticas Líquidas: Estudo de Caso da Zidovudina Xarope, submetido à Acta Farmacéutica Bonaerense, ainda não publicado, 2005ª

4. Alencar, J. R..B., Clementino, M. R. A., Rolim Neto, P. J., Validação de Limpeza de Equipamentos numa Indústria de Medicamentos: Estratégia para Escolha do .Pior Caso., submetido à Revista Brasileira de Farmácia, em setembro de 2005, ainda não publicado, 2005b

24

5. Brasil (2003a), Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Resolução RDC Nº210 de 04.08.2003, Regulamento Técnico das Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos, Diário Oficial da União de 14.08.2003.

6. Brasil (2003b), Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Resolução RDC Nº150 de 17.06.2003, Farmacopéia Brasileira, 4ª Ed, Parte II, Diário Oficial da União de 20.06.2003

7. Brasil, Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Resolução RE Nº 899 de 29.05.2003, Guia para Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos, Diário Oficial da União de 02.06.2003, pág. 56-59, 2003b.

8. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica., 9ª edição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1996.

9. Hwang, R-C., Kowalski, D. L., Truelove, J. E., Definição do Processo e Análise dos Dados para Validação de Limpeza, Pharmaceutical Technology, Ed. Brasileira, 2 (5), pp 4-8, 1998.

10. Lafepe (2004), Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A, Memento Terapêutico,. 2ª Edição, Ed. CEPE, Recife-PE , Brasil, 250p.

11. LeBlanc, D. A., Definição de critérios de Aceitação Cientificamente Justificados na Validação de Protocolos Farmacêuticos Pharmaceutical Technology Brasil, Fevereiro, pp 34-38, 1999.

12. Martinez, J. E., Carga biológica microbiana em formas farmacêuticas sólidas orais, Pharmaceutical Technology Brasil, Fevereiro, Vol.6, No.3, pp 32-41, 2002.13. Mazonakis, N. E ., Karathanassi, P. H., Panagiotopoulos, D. P., Hamosfakidi, P. G., Melissos, D. A., Cleaning validation in the toiletries industrry, Analytica Chimica Acta , 467, pp 261~266, 2002.

14. Mirza, T., Lunn, M. J., Keeley, F. J., George, R. C., Bodenmiller, J . R., Cleaning level acceptance criteria and a high pressure liquid chromatography procedure for the assay of Meclizine Hydrochloride residue in swabs collected from pharmaceutical manufacturing equipment surfaces, Journal of Phamaceutical nad Biomedical Analysis, 19, pp. 747~756, 1999.

15. Romãnach, R. J.; Garsia, S. F.; Villanueva, O. and Perez, F.; Esforço conjunto na Limpeza de Equipamentos de uma Fábrica de Ingredientes Ativos Farmacêuticos, Pharmaceutical Technology, Ed. Brasileira, Fevereiro, pp 30-36, 1999.

16. Segretario, J., Cook, S. C., Umbles, C. L., Walker, J. T., Wooddeshick, R. W., Rubino, J. T., Shea, J. A., Validation of Cleaning Procedures for Highly Potent Drugs. II. Bisnafide, Pharmaceutical Develpment and Technology, 3(4), pp. 471~476, 1998.

17. Shea, J. A., Shamrock, W. F., Abboud, C. A., Wooddeshick, R. W., Nguyen, L . S., Rubino, J. T., Segretario, J, Validation of Cleaning Procedures for Highly Potent Drugs. I. Losoxantrone, Pharmaceutical Develpment and Technology, 1(1), pp. 69~75, 1996.

18. USA, United States Pharmacopeial Convention, U.S.P 24 , 1999.

19. Westman, L. And Karisson, G., Methods for Detecting Residues of Cleaning Agents During Cleaning Validation, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, Vol 54, No.5, pp. 365~372, 2000.

Endereço para correspondênciaJoão Rui Barbosa de AlencarFone: 55-81-3267.1161, FAX: 55-81-34413375,e-mail: ruialencar@yahoo.com.br

25