Влияние пренатальныхэндокринных факторов на репродуктивную функцию женщины и состояние плода

Резников А.Г.Академик НАМН Украины, член-корреспондент НАН Украины, профессор Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П.Комиссаренко НАМН Украины, г. Киев

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Именно в раннем онтогенезе недифференцированные клетки нервной системы особенно чувствительны к факторам эндогенного микроокружения

Функциональная тератология нейроэндокринной системы

гормоны

цитокины

медиаторы

метаболиты

лекарства

алкогольникотин

Функциональный тератогенез характеризуется следующими особенностями

• функциональные нарушения возникают на фоне отсутствия анатомических аномалий развития

• они обнаруживаются в постнатальном периоде, чаще после полового созревания

• функциональная патология является долговременной или пожизненной

• функциональные нарушения являются результатом патологического программирования индивидуального развития по типу импринтинга

Влияние стресса на репродуктивную функцию женщин

стресс

• АКТГ , опиоиды

• нарушение репродуктивной

функции

• Тормозится пульсация ЛГ, подавляется преовуляторный

подъем секреции ЛГ и ФСГ

• торможение секреции гонадотропинов

• нарушение овуляции

• НЛФ

• невынашивание беременности

Влияние стресса на процесс беременности, плод и потомство

стрессзадержка внутриутробного

развития

преждевременные роды

• сердечно сосудистой системы

• ожирение • сахарный диабет

рождение плода с низкой массой тела

Riecher-Rossler A., Steiner M. Perinatal Stress, Mood and Anxiety Disorders. 2005;

достоверно чаще встречаются заболевания

• снижение когнитивных функций

• другие психофизиологические расстройства во взрослой жизни

угроза прерывания беременности

ПОЛОВАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ МОЗГА

У людей и животных основные секс-диморфные характеристики нейроэндокринной регуляции поведения и функции половых желез

изначально программируются генетически по женскому типу

Однако они могут изменяться на противоположный в результате действия андрогенов:

ФЕМИНИЗАЦИЯ МУЖСКОГО

ПОТОМСТВА

ДЕФИЦИТ АНДРОГЕНОВ ИЗБЫТОК АНДРОГЕНОВ

МАСКУЛИНИЗАЦИЯ ЖЕНСКОГО ПОТОМСТВА

АНДРОГЕНЗАВИСИМАЯ ПАТОЛОГИЯ

ПРЕПАРАТЫ, НАЗНАЧАЕМЫЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ, И КРИТЕРИИ ИХ ВЫБОРА С ЦЕЛЬЮ МИНИМИЗАЦИИ ВЛИЯНИЙ НА НЕЙРОЭНДОКРИННУЮ СИСТЕМУ МАТЕРИ И ПЛОДА

НАЗНАЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ПОЛЬЗА/РИСК

ВЫБОР

ЗДОРОВЬЕ МАТЕРИ

Препараты, необходимые для сохранения беременности

Препараты, назначаемые при экстрагенитальной патологии

препараты, обладающие максимальным профилем

БЕЗОПАСНОСТИ

ЗДОРОВЬЕ БУДУЩЕГО РЕБЕНКА

Дискуссионные вопросы применения препаратов прогестерона во время беременности

СУЩЕСТВУЕТ ЛИ ТЕРМИН «НАТУРАЛЬНЫЙ ПРОГЕСТЕРОН»?

• Естественный прогестерон, производный холестерина, сделан из дикого мексиканского ямса или сои - точная молекулярная копия собственного прогестерона организма.

• Важно сделать различие между естественным прогестероном, который вырабатывается в организме, и синтетическими аналогами прогестерона, классифицированными как прогестины, такие как Provera, Duphaston и Primulut. Есть большая разница между двумя в их эффекте на организм...

НЕ ИСТОЧНИК СЫРЬЯ ОПРЕДЕЛЯЕТ ТЕРМИН НАТУРАЛЬНОСТИ (ПРАКТИЧЕСКИ ВСЕ ГОРМОНЫ ПРОИЗВОДЯТСЯ ИЗ СОИ ИЛИ ЯМСА)

NATURAL – ЕСТЕСТВЕННЫЙ, ИДЕНТИЧНЫЙ ЭНДОГЕННОМУ, НЕ ЯВЛЯЮЩИЙСЯ ЧУЖЕРОДНОЙ МОЛЕКУЛОЙ ДЛЯ ОРГАНИЗМА

Молекулы, максимально приближенные к веществам и гормонам, вырабатываемых организмом во время беременности

формула идентична эндогенному прогестерону,

который синтезируетсяжелтым телом

Все остальные гестагены – не вырабатываются в

организме во время беременности, являясь чужеродными для организма беременной

Гормональные и фармакологические эффекты

Зависят ли основные фармакологические эффекты от химической формулы препарата?

А если они отличаются всего лишь наличием другой связи или лишним атомом?

любые изменения в химической формуле

кардинальноизменяют свойства молекулы

и фармакологические эффекты

НЕСУТ ЛИ МЕТАБОЛИТЫ ПРОГЕСТЕРОНА ПОЛЕЗНУЮ ФУНКЦИЮ?

ЭФФЕКТЫ УТРОЖЕСТАНА ОБУСЛОВЛЕНЫ ДЕЙСТВИЕМ ПРОГЕСТЕРОНА И ЕГО

МЕТАБОЛИТОВ

ТОКОЛИТИЧЕСКИЙ

ЛЕГКИЙ ДИУРЕТИЧЕСКИ

ЙНЕЙРО-

ПРОТЕКТОРНЫЙ

-Блокирование рецепторов окситоцина и ускоренное их разрушение

-препятствие преждевременному сглаживанию шейки матки

НЕЙРО-ПРОТЕКТОРНЫ

Й

НЕЙРО-ПРОТЕКТОРНЫ

Й

ИММУНОМОДУЛЯТОРНЫЙ

1 BRUNO DE LIGNIERES,Genuine progesterone and its properties. Практикующий врач, № 3,2004 EB da Fonseca et al. Am J Obstet Gynecol 2003; 188,419-424 Perusquia M et al. Life Sciences 2001; 68: 2933-29 Thornton et al. Lancet 1999; 353: 1327-29, R.Erny et al. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 525-9 Chanrachakul et al. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 458-63 Schindler AE et al. Classification and pharmacology of progestins Maturitas 2003; 46S1: S7 – S16,Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric 2005; 8(Suppl I): 3-63 Barentsen R et al. Progestogens: pharmacological characteristics and clinically relevant differences. Eur Menopause J 1996; 3(4): 266-271

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЭНДОГЕННОГО ПРОГЕСТЕРОНА И РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ПРЕПАРАТОВ ПРОГЕСТЕРОНА1

®

НЕСКОЛЬКО СОТЕН ИССЛЕДОВАНИЙ, ПОДВЕРЖДАЮЩИХ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ ПРОГЕСТЕРОНА

ПРОГЕСТЕРОН СОЗДАЕТ ЕСТЕСТВЕННЫЙ АНКСИОЛИТИЧЕСКИЙ И НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ

выкидыш

НЕЙРО-ПРОТЕКТОРНЫ

Йэффект

стресс

МЕХАНИЗМЫ ТОКОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОГЕСТЕРОНА

МАТКАуменьшение синтеза ПГ,

изменение проводимости ионов К+ (гиперполяризация мембраны),закрытие кальциевых каналов,

антагонизм с эстрогенами и окситоцином

ПРОГЕСТЕРОН И ЕГО МЕТАБОЛИТЫ

ЦНС: седативный, анксиолитический

эффекты

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ,

СОХРАНЯЮЩИЕ БЕРЕМЕННОСТЬ

СИНТЕЗ ПРОГЕСТЕРОНА ЖЕЛТЫМ ТЕЛОМ И ТРОФОБЛАСТОМ

ЭКСПРЕССИЯ ПРОГЕСТЕРОНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ НА ПОВЕРХНОСТИ ЛИМФОЦИТОВ И ДЕЦИДУАЛЬНЫХ КЛЕТОК

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРОГЕСТЕРОНА С РЕЦЕПТОРАМИ ЛИМФОЦИТОВ

СИНТЕЗ ПИБФ (прогестерон-индуцированный блокирующий фактор) ЛИМФОЦИТАМИ И ДЕЦИДУАЛЬНЫМИ

КЛЕТКАМИ

ПРОГЕСТЕРОН –ключевой фактор подавления иммунологического ответа при беременности

достаточное количество прогестерона =достаточное количество ПИБФ

П

YYY

П

ПП

П

ПП

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОГЕСТИНЫ – ИМИТАТОРЫ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

ПРОГЕСТЕРОНА

Был ли известен ПИБФ его иммуномодулирующая функция до появления синтетических прогестинов?

Почему УТРОЖЕСТАН является препаратом выборапри невынашивании беременности?

Требования к препаратам во время беременности:

Эффективность

Безопасность1

2

Безопасность для матери и плода

Минимальное системное действие при возможности воздействия непосредственно на органы-мишени

ПРЕИМУЩЕСТВА ВАГИНАЛЬНОГО ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ (УТРОЖЕСТАН):

• адресная доставка к органам-мишеням

• стабильный гормональный фон

• отсутствие первичного прохождения через печень

ВАГИНАЛЬНЫЙ ПУТЬ ОБЕСПЕЧИВАЕТ БЫСТРОТУ НАСТУПЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО

ЭФФЕКТА

УТРОЖЕСТАН БЫСТРО ДОСТАВЛЯЕТ ПРОГЕСТЕРОН В МАТКУ ЧТО ОБУСЛОВЛИВАЕТ БЫСТРОТУ НАСТУПЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

Какие препараты прогестерона используются репродуктологами за рубежом

БОЛЕЕ 80% СОСТАВЛЯЕТ ФОРМА ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНЕИЯ

Progesterone support in IVF Patient 2009www.ivf – worldwide.com

ПРОГЕСТЕРОНИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ

NB! Каждый день отсрочки между 22-28 неделями гестации увеличивает выживаемость новорожденных

ВЫБОРОЧНЫЕ ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ СРЕДИ ЖЕНЩИН С ДРУГИМИ ФАКТОРАМИ РИСКА ПР, ПРИНИМАЮЩИХ ПРОГЕСТЕРОН ИЛИ ПЛАЦЕБО

Alan Thevenet N. Tita, MD, PhD; Dwight J. Rouse, MD Progesterone for preterm birthprevention: an evolving intervention 2009 www.AJOG.org , p.219

Преждевременные Роды ОР(95% ДИ)

Перинатальная смерт ОР(95% ДИ)

Неонатальнаясмерт ОР(95% ДИ)

РДС ОР(95% ДИ)

УКОРОЧЕНИЕ ШЕЙКИ МАТКИ

СОЧЕТАННЫЕ ПРИЧИНЫ

УГРОЗА ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

С – статистически значимое снижение риска

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ НАЗНАЧЕНИЕ ВСЕГО 100 мг УТРОЖЕСТАНАСОКРАТИЛО ПРАКТИЧЕСКИ В 7 РАЗ ЧАСТОТУ НАСТУПЛЕНИЯ ПР В

СРОКЕ С 24 ДО 34 НЕД

1Da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003 Feb;188(2):419-24.

Част

ота

ПР

2,8%

18,6%

Плацебо(Утрожестан вагинально 100мг на ночь )

ВЫВОД: У женщин преждевременными

родами в анамнезе ежедневное интравагинальное применение прогестерона(Утрожестана) в дозе 100 мг с 24 по 34 неделю беременности достоверно снижает частоту встречаемости спонтанных преждевременных родов практически в 7 раз.

Назначение микронизированного прогестерона Утрожестана практически в 2 раза снижает риск ПР у

женщин с короткой шейкой матки *

Част

ота П

Р

19,2%

34,4%

Плацебо(Утрожест

ан 200мг на

ночь )

Дизайн исследования:двойное , слепое, плацебоконтролируемое, мультицентровоеДлительность:3 годаМетоды: Длину шейки матки измеряли с помощью трансвагинального УЗИ (в диапазоне 20—25 нед)

*.Eduardo B. Fonseca Progesterone and the Risk of Preterm Birth among Women with a Short Cervix,2007 T h e new England journal o f medicine

ВЫВОД: У женщин с короткой шейкой

матки ежедневное интравагинальное применение прогестерона(Утрожестана) в дозе 200 мг с 24 по 34 неделю беременности достоверно снижает частоту встречаемости спонтанных преждевременных родов практически в 2 раза.

Назначение Утрожестана для профилактики и лечения ПР обеспечивает снижение перинатальных потерь (1)

профилактическое назначение у женщин с высоким риском ПР (1,2)

профилактическое назначение у женщин с высоким риском ПР (1,2)

назначение Утрожестана в комбинации

с β2- адреномиметиками

назначение Утрожестана в комбинации

с β2- адреномиметиками

достоверное снижение частоты ПР на фоне высокого профиля безопасности терапии

уменьшение дозы и длительности терапии β2- адреномиметиками (3,4,5)

1 Da Fonseca EB Progesterone and the Risk of Preterm Birth among Women with a Short Cervix,2007 T h e new England journal o f medicine 2. 3Da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003 Feb;3Erny Renée et al. Am J Obstet Gynecol 1986;154:525-9.Oral administration of micronized natural progesterone in late human pregnancy. 3 G.Noblot, P.Audra L'administration de progestérone micronisée au cours du traitement de la menace d'accouchement prématuré. . Rev fr Gynécol Obstét 1991;86,12:751-756. Eur. J.Obstetr.Gynecol.Reprod.Biology ,40(19914.инструкция по применению прпарата Утрожестан, рег.свид.№ UA 2651/01/01

повышение

эффективности и безопасности токолитической терапии для матери и плода

повышение

эффективности и безопасности токолитической терапии для матери и плода

ЗА ПЕРИОД ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТА НЕ НАБЛЮДАЛОСЬ НИ

ОДНОГО СЛУЧАЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО

ВЛИЯНИЯ НА ПЛОД (4)

ни в одном из исследований, включенных в мета-анализ, не было показано отрицательного влияния терапии на мать или плод

(анализ 9 рандомизированных исследований) (3)

ПРИМЕНЕНИЕ НАТУРАЛЬНОГО ПРОГЕСТЕРОНА

НЕ ПОДВЕРГАЕТ ОПАСНОСТИ ЗДОРОВЬЕ

МАТЕРИ И РЕБЕНКА (1,2)

1.Check J.H., Reukin A. The risk of fetal anomalies as a result of progesterone therapy during pregnancy/Fertiul Steril.-1986-v45-p575-577) 2.Sereau C, German G. at al. Theraputic use of progesterone during the last two trimester of pregnancy. In Bargin C. et al. Progesterones

and progestins, p247-258. NewYork.Raven Press,1983.3. Coomarasamet al. Progesterone for the prevention of preterm birth: a critical evaluation of evidence. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2006 4.Инструкция по применению препарата

Утрожестан обладает высоким профилем безопасности для плода

УТРОЖЕСТАН ОБЛАДАЕТ ВСЕМИ СВОЙСТВАМИ ЭНДОГЕННОГО (МАТЕРИНСКОГО) ПРОГЕСТЕРОНА

ПРОГЕСТЕРОН СОЗДАН ПРИРОДОЙ ДЛЯ СОХРАНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ВСЕ ЭФФЕКТЫ ЭНДОГЕННОГО ПРОГЕСТЕРОНА ВАЖНЫ ДЛЯ ЕСТЕСТВЕННОГО СОХРАНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ПРОГЕСТЕРОН НАИБОЛЕЕ БЕЗОПАСНЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ СОХРАНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ПОЛЬЗА И ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ ОПАСНОСТЬ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОГЕСТИНОВ

ГЕСТАГЕННЫЙ

ТОКОЛИТИЧЕСКИЙ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ...

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАТОГЕНИЯ

ПО

ЛЕ

ЗН

ЫЕ

Э

ФФ

ЕК

ТЫ

Главный аргумент в пользу применения прогестерона:

БЕЗОПАСНОСТЬ МАТЕРИ И ПЛОДА!

Спасибо за внимание!