09.02.2018 1 versjon 1.2

UTREDNING,BEHANDLINGOGOPPFØLGINGAVANCAASSOSIERTEVASKULITTERAVWENCHEKOLDINGSNESOVERLEGEDR.MEDREVMATOLOGISKSEKSJONNEVRO-,HUDOGREVMATOLOGISKAVDELINGUNIVERSITETSSYKEHUSETNORDNORGEHFFebruar2018

2 versjon1.2

Innhold

Innhold..............................................................................................................................................2

FLYTSKJEMAFORBEHANDLINGAVAAV................................................................................5

KLINIKK/DEFINISJONER:...........................................................................................................5

VASKULITT.................................................................................................................................................................5

GRANULOMATOSEMEDPOLYANGIITT(GPA):..........................................................................................8

EOSINOFILGRANULOMATOSEMEDPOLYANGIITT(EGPA)..............................................................10

MIKROSKOPISKPOLYANGIITT(MPA).........................................................................................................11

UTREDNING....................................................................................................................................12

VURDERINGAVSYKDOMSAKTIVITETOGORGANSKADE...............................................15

BVAS:...........................................................................................................................................................15

”NEW/WORSE”.......................................................................................................................................................15

”NONE”........................................................................................................................................................................15

”PERSISTENTDISEASE”......................................................................................................................................15

RESISTENTSYKDOM............................................................................................................................................16

RESIDIV......................................................................................................................................................................17

ALVORLIGRESIDIV...............................................................................................................................................17

LETTRESIDIV..........................................................................................................................................................17

VDI-ORGANSKADE................................................................................................................................18

BEHANDLING-GENERELT.........................................................................................................19

PLASMAFERESE(PE)..............................................................................................................................19

CORTICOSTEROIDER.............................................................................................................................19

INDUKSJON,alternativ1. RITUXIMAB(RTX)..........................................................................22

BLOD-/URINPRØVERETTEROPPSTARTRTX..........................................................................................23

SPESIELLEKOMPLIKASJONERVEDRTX.....................................................................................................23

INDUKSJON,alternativ2: CYCLOFOSFAMID(CYC).................................................................25

DOSEENDRINGavCYCrelaterttilalder/nyrefunksjon......................................................................26

BLOD-/URINPRØVERETTEROPPSTARTCYC..........................................................................................27

INDUKSJONalternativ3: METHOTREKSAT(MTX)...............................................................28

BLOD-OGURINPRØVERETTEROPPSTARTMTX,..................................................................................28

INDUKSJONalternativ4: MYCOFENOLATMOFETIL(MMF).................................................28

BEHANDLINGAVRESISTENTSYKDOM............................................................................................29

3 versjon1.2

TILLEGGSBEHANDLING/PROFYLAKSE..........................................................................................30

INFEKSJONSPROFYLAKSE.................................................................................................................................30

KVALMEPROFYLAKSEvedCYC.......................................................................................................................30

PROFYLAKSEmotHEMMORHAGISKCYSTITTvedCYC.......................................................................30

ULCUSPROFYLAKSE.............................................................................................................................................31

SOPP-PROFYLAKSE...............................................................................................................................................31

OSTEOPORSEPROFYLAKSE..............................................................................................................................31

PROFYLAKSEmotINFERTILITETvedCYC.................................................................................................31

LOKALBEHANDLINGavNESEvedGPA,......................................................................................................31

VEDLIKEHOLDSBEHANDLING/OPPFØLGING....................................................................32

GENERELT.................................................................................................................................................32

VARIGHETAVVEDLIKEHOLDSBEHANDLING..........................................................................................32

PREDNISOLON..........................................................................................................................................33

RITUXIMABvedlikehold......................................................................................................................33

METOTREKSATvedlikehold..............................................................................................................33

AZATHIOPRINvedlikehold..................................................................................................................34

MYCOFENOLATMOFETILvedlikehold.............................................................................................34

TRIMETOPRIM-SULFA(TMS)...........................................................................................................................34

OPPFØLGENDEKONTROLLER..................................................................................................35

KLINISKSTATUShosspesialist.......................................................................................................................35

LABORATORIEPRØVER.......................................................................................................................................35

REGISTRERINGAVBIVIRKNINGEROGKOMPLIKASJONER...............................................................36

LIVSKVALITET/MESTRING...............................................................................................................................36

RESIDIV-BEHANDLING.............................................................................................................37

ALVORLIGRESIDIV.................................................................................................................................37

LETTRESIDIV...........................................................................................................................................38

NYERE/ANNENBEHANDLINGVEDAAV................................................................................39

EGPA............................................................................................................................................................................39

GPA...............................................................................................................................................................................39

GPAogMPA:KOMPLEMENTHEMMING:C5areseptorblokker,Avacopan..................................39

ALTERNATIVEREGIMERVEDBEHANDLINGSRESISTENS...............................................40

REFERANSER..................................................................................................................................41

4 versjon1.2

FORKORTELSERANA AntinuclearantibodyANCA AntineutrofiltcytoplasmaantistoffAAV ANCAassosiertevaskulitterAZA AzathioprinBSR BritishSocietyforRheumatologyBVAS BirminghamVasculitisActivityScoreC3,C4 Complementfactor3og4CHCC ChapelHillConcensusConferenceCYC CyclofosfamidECMO EkstrakorporalmembranoksygeneringeGFR estimatedglomerularfiltrationrateEGPA EosinofilGranulomatosemedPolyangiittEUVAS EuropeanVasculitisSocietyGBM GlomerularbasemantmembraneGnRH Gonadotropin-releasinghormoneGPA GranulomatosemedpolyagiittHRCT HighresolutioncomputedtomographyMMF MycofenolatmofetilMPA MikroskopiskpolyangiittMPO MyeloperoxidaseMR MagneticresonanceMTX MethotreksatPR3 Proteinase3RAVE RituximabforANCA-associatedvasculitisRITUXVAS RituximabversusCyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitisRTX RituximabSLE SystemiskLupusErythematosusTB TuberkuloseTMS Trimethoprim-sulfamethoxazolUNN UniversitetssykehusetNordNorgeVDI VasculitisDamageIndex

5 versjon1.2

FLYTSKJEMAFORBEHANDLINGAVAAV

Seogså:BSRandBHPRguidelineforthemanagementofadultswithANCA-associatedvasculits1http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/suppl/2014/04/11/ket445.DC1/ket445-Full_Guidelines.pdfOgfra2016:EULAR/ERA-EDTArecommendationsforthemanagementofANCA-associatedvasculitis2 http://ard.bmj.com/content/early/2016/06/23/annrheumdis-2016-209133?papetoc

Pasmedsystemiskevaskulitterkreverlivslangoppfølgingavklinkeremederfaringibehandlingavvaskulitter.PasienteneskalfølgesidetnasjonalekvalitetsregisterNorVas.

KLINIKK/DEFINISJONER:Definisjoner her er gitt i følge Chapel Hill Consensus Definition 2012 3:

VASKULITTDefinisjonInflammasjoniveggavblodkar.

SMÅKARSVASKULITT,(AAVtilhørergruppensmåkarsvaskulitter)DefinisjonVaskulittsomihovedsakaffiserersmåintraparenchymalearterier,arterioler,kapillærerogvenuler.Mellomstorearterierogvenerkanogsåaffiseres

AAV:Definisjon Nekrotiserendevaskulitt,medfåelleringenimmunnedslag,somhovedsakeligaffiserersmåkar(dvskapillærer,venuler,arteriolerogsmåarterier)assosiertmedMPO-ANCAellerPR3-ANCA.IkkeallepasienterharANCA(ANCAnegative).

6 versjon1.2

OBS:deflestestudierergjortpåGPAogMPA,slikatutsagnunderikkenødvendigvisgjelderforEGPAMortalitet2-pukletdødskurve,4

• øktdødelighetførsteårpgaaktivsykdomoginfeksjon• Igjenøktmortalitetetterca8årpgahjerte-karsykdom,infeksjonogmalignitet.

Standardisertmortalitetsratio(SMR)eriløpetavsiste10-15årredusertfraca4til2,6Prediktorerforredusertoverlevelse: 5–7

• Høyalder• Initialhjerteaffeksjon• Initialalvorlignyreaffeksjon• Gastro-intestinalaffeksjon• Etablertorganskadevedbehandlingsstart

MorbiditetMorbiditetenerbetydeligbådepgasykdomsrelatertskadeogmedikamentskade8Langtidmedhøydosecorticosteroider(Prednisolon>20mgdaglig)girmyeskade6,9Corticosteroiderutover6mndrøkerogsåinfeksjonsrisiko10Residivøkerorganskade11Faktorersompåvirkerresidivfrekvens: 11–16

• GPAharmerresidivennandreAAV• PR3ANCApositivepasienterharmerresidiv• NegativANCAvedovergangtilvedlikeholdsbehandling,girmindreresidiv17• StigningiANCAtitererdårligmarkørforresidiv,

o ANCAstigningharbestprediktivverdihospasientersomdebuterermedalvorlignyreaffeksjonellerlungeblødningogsombehandlesmedrituximab18

o VedstigningiANCAbørmandogværeobspåmuligresidiv,medoppfølgingderetter

• Initialhjerteaffeksjongirøktrisikoforresidiv• Kreatinin>200μmol/Lveddebutgirfærreresidiv(jomerredusertnyrefunksjonved

debut,jofærreresidiv)

• Forlavintensitetiinduksjonsbehandlingo Jomindrecyclofosfamid,jomerresidiv,vistforGPA–MPA.o JokorteretidpåPrednisolonbehandling,jomerresidiv,ogsåbekreftetiny

metaanalyseavstudieretterintroduksjonavrituximab(abstract896ACR2017)

7 versjon1.2

§ Tidligerestudiesomvisteatkorteretidpåhøydoseprednisolon(pred>20mg/dgl)gamerresidiv,synesikkeåblibekreftetiny,foreløpigupublisertstudiefraNordNorge.

• Korteretidmedvedlikeholdsbehandlinggirmerresidiv19(Azathioprin+Prednisoloni2årvs4år)

• Reduksjonavvedlikeholdsbehandlingo økenderesidivsesvednedtrappendeimmunsuppresjon

8 versjon1.2

GRANULOMATOSEMEDPOLYANGIITT(GPA):Definisjon Nekrotiserendegranulomatøsinflammasjonsomvanligvisaffisererøvreognedreluftveier,ognekrotiserendevaskulittsomaffisererhovedsakligsmåtilmiddelsstorekar(dvskapillærer,venuler,arterioler,arterierogvener).Nekrotiserendeglomerulonefrittervanlig.KliniskekarakteristikaSykdommenkarakteriseresavvaskulittoggranulomdannelse.Kliniskfinnesbådebegrenset,ihovedsakgranulomatøsform,ogsystemiskform.Debutalder:gjennomsnitt50år,menvariasjonfrabarntil>80årOrganaffeksjon: 11,16

øvreluftveierognyrer 80%lunge 60-75%hud/øye/nervesystem 35%(forhvertorgansystem)Hjerte 10-20%,Mage-tarmkanal 5-10%

Begrensetformkanartesegforskjellig,medkunaffeksjonavetenkeltorgan(somsubglottiskstenoseellerretrobulbærgranulommedproptose,enkeltgranulomiforeksempelnyreellerlunge),ellerbegrensettilaffeksjonavøvreluftveier,utenatpasientenersystemisksyk.

• Ca50%avpasientenemedbegrensetGPAerANCAnegative.• VedbegrensetGPAsesmyeresidivoglokalskadeutvkling20.

SystemiskformVedsystemiskformsesallmennsymptomer,oftehudvaskulitt,episkleritt,lungeaffeksjon,evtmedalveolittoglungeblødning,ognyreaffeksjonmedrasktprogredierendenyresvikt.

• Husk,vedGPAkanalleorganeraffiseres.ResidivGPAharhøyestresidivfrekvensavdesystemiskevaskulitter,oftekommerresidivetinnen2år,menmankanseresidivetter10åriremisjon.

Risikofaktorerforresidiv11,13,16,21,22

• GenereltharPR3ANCApositivepasientermerresidivennMPOANCApositive,eller

ANCAnegativepasienter.MeninnenGPAgruppenerdenneforskjellenikketydelig23

• Initialhjerteaffeksjon

• GranulomatøssykdomversussystemiskvaskulittiskGPA

9 versjon1.2

• Høyalder

• Lavintensitetiinduksjonsbehandling

o Jomindrecyclofosfamid,jomerresidiv

o JokorteretidpåPrednisolon,jomerresidiv

• Bærereavgulestafylokokkerineseharmerresidiviøvreluftveier

Færreresidivsesved:

• BehandlingmedTMS–gjelderresidiviøvreluftveier24,25.

• Jomeralvorlignyreaffeksjon,jomindreresidiv12

10 versjon1.2

EOSINOFILGRANULOMATOSEMEDPOLYANGIITT(EGPA)DefinisjonEosinofil-rikognekrotiserendegranulomatøsinflammasjonsomofteaffisererluftveier,ognekrotiserendevaskulittsomoftestaffiserersmåtilmellomstorekar,ogerassosiertmedastmaogeosinofili.ANCAerofterepositivnårdetforeliggerglomerulonefritt.

Kliniskekarakteristika26–28

Debutalderca50år,kjønnsfordelinglik.30-40%erANCApositiv,oftestMPO-ANCA.ANCApositivepasienterharmerresidivennANCAnegative.Eosinofiliiblod:Gjennomsnitt7,6x109/L,menverdier>30ses.Organaffeksjon:

Lunger 91%Periferenerver 55%Nese-bihuler 48%(oftenesepolypper)Hud: 40%Hjerte 27%Mage-tarmkanal 23%Nyre 22%

Spesielletrekk:

• lungeinfiltraterermerflyktigeennvedGPAogMPA• mononevritismultiplexervanligogkreverraskbehandlingforåunngålangvarig

nevropatisksmerterogparesersomkomplikasjon

• Hjerteaffeksjonbidrartiløktmortalitetiakuttstadiet

11 versjon1.2

MIKROSKOPISKPOLYANGIITT(MPA)DefinisjonNekrotiserendevaskulitt,medfåelleringenimmunnedslag,somhovedsakeligaffiserersmåkar(dvskapillærer,venuler,ellerarterioler).Nekrotiserendearterittsomaffiserersmåogmellomstorearterierkanværetilstede.Nekrotiserendeglomerulonefrittersværtvanlig.Pulmonalkapilarittsesofte.Granulomatøsbetennelseerikketilstede.Kliniskekarakteristika29–32Pasientenerisnitt10åreldreennGPA,gjennomsnittsalderveddebuter60år.Organaffeksjon:(noevarierendetalliulikestudier)Nyre 79-100%Hud 20-60%Periferenerver 9-58%Mage-tarmkanal 18-31%Lunge 25-60%,oftealvorligmedalveolittsomgirlungeblødningENT 36-37%MPAharhøyeremortalitetennGPAogEGPA

• Høyalderogalvorlignyreaffeksjonbidrartiløktmortalitet• Raskreduksjonavprednisolonbidrartiløktresidivfrekvens33

12 versjon1.2

UTREDNING.

GrundigANAMNESEogFULLKLINISKUNDERSØKELSEernødvendig34BrukBVAS(BirminghamVasculitisActivityscore)foråspørreomaktuellesymptomerhttp://www.vasculitis.org/Huskogsåålytteetterstenoselyder,palpereperiferepulser,seetterhudvaskulittiankelregion.LABORATORIEUNDERSØKELSER-MÅL:

• Stillerettdiagnose,utelukkeandrediagnoser,førstogfremstinfeksjon,• kartleggeutbredelse/organaffeksjonenvedAAV

• Diagnostiskeoverveielser:o vaskulitterendifferensialdiagnoseiutredningavsystemsykdom,

multiorgansykdomogvedfeberavukjentårsako aktuelleandredifferensialdiagnoser:

§ infeksjon§ malignitet§ andresystemsykdommer,inkl.Catastrophicantifosfolipidsyndrom§ atrialtmyxom§ cholesterol-emboli§ medikamentreaksjon

BLODPRØVERTasforåavklaregradavinflammasjonogorganaffeksjon.Medtankepådifferensialdiagnosertasogså:immunologisketesteroginfeksjonsprøver.

• Hb,lkc,trc,eosogmaskinelldifferensialtelling• SR,CRP• urinstix,urinmikroskopiogkvantiteringavevt.proteinuri,Albumin–kreatininratio.• kreatinin,urinstoff,eGFR• ALAT,ALP,albumin,glucose,-Na,K,Ca(bl.a.mtpSoluMedrol)• ANCA(PR3-ogMPO-ANCA),anti-GBM,kryoglobuliner,• ANA,C3,C4,antifosfolipidantistoff• IgG,IgA,IgM,immunelektroforese• AntistoffmotParvovirus,HepatittBogC,TB-quantiferon,evtHIVtest• Lipidstatus

13 versjon1.2

14 versjon1.2

RADIOLOGISKEUNDERSØKELSER

• CTthorax(utenkontrast)• CTbihuler• MRorbitavedøyeaffeksjon• NærmereundersøkelseavannenaktuellorganaffeksjonvedCT,MR,evtPETeller

angiografiANDREORGANUNDERSØKELSER

• Obligatorisk:o Revmatologiskvurderingo EKGo EkkorkardiografivedEGPA(evtMRcor)

§ Ekkokardiografiellersvedsymptomerog/ellerforhøyettroponino ØNH-statuso Beintetthetsmåling(pgaplanlagtlangvarigsteroidbehandling)

• Vedsymptomerellerfunnsomantyderorganaffeksjon:o Øye-statuso Lungefunksjonstester/bronchoskopio Vurderingavnefrologo EMG,nevrografio Evtandreorganundersøkelser

VEVSUNDERSØKELSE

• Biopsiframinstettaffisertorgan:o nese/bihulero nyreo lungeo muskelo perifernerveo evtannetaffisertorgan

BAKTERIOLOGISKUNDERSØKELSE

• Bact.us.nese• urinbact.us.• vedhoste:ekspectoratbactus,vurderTBdyrkning• Vedfeber:blodkulturer

15 versjon1.2

VURDERINGAVSYKDOMSAKTIVITETOGORGANSKADE

Bruk:

• BVAS(BirminghamVasculitisActivityScore2003) • VDI(VasculitisDamageIndex)

BVASogVDIervalidertesykdomsskår,seTheEuropeanVasculitisSociety,EUVAS,sinhjemmeside,http://www.vasculitis.org/klikkpå”Diseasescoring”hvordetfinnesnærmerebeskrivelseavBVASogVDI.OnlinekalkulatorforBVAS,finnesher:http://golem.ndorms.ox.ac.uk/calculators/bvas.html

BVAS:Skårkunsymptomerogfunnsomskyldesaktivvaskulitt.BVASerikkeetsymptomskåroveraltpasientenangir,menetskåravdetsomlegemenerskyldesaktivpågåendevaskulitt(BVASgirmax63poeng)Ekskluderandreårsaker:

• Infeksjoner,hypertensjon,allergi,etc• Varigskadeavtidligereaktivvaskulittelleravbehandling,skalskåresiVDIikkeiBVAS

”NEW/WORSE”• Brukesdersomdetfinnesbehandlingsindikasjonforminstenavdeavkryssede

tilstander

• Førstegangsskåring,veddebut:o skåraltsomskyldesvaskulittsom”new/worse”selvomdetharvarti>3mdr

”NONE”avkryssinginnebærerenellerflereavfølgende:

• ingenpatologiiorgansystemet• symptomer/funnharvarti>3mndr(skåresiVDI).

o Men,dersomdumeneratsymptomet/funnetmåbehandles,skaldetskåresiBVAS.

• Etsymptom/funnsomharværttilstedeiløpetavdesiste3mndr,mensomikkeertilstedevedundersøkelsen,skåres”none”

”PERSISTENTDISEASE”girmax33poengiBVAS,ogkreveravkryssingnedersttilhøyreipapirskjemaelleriseparatboksiGTI/NorVasregister.

16 versjon1.2

Persisterendesykdominnebærer:

• allpatologisomfinneserkroniskogskyldeslavgradigpågåendevaskulitt• ogharværttilstedeidesiste3mndr,• ogderskalikkeværenoenfunnellersymptomersomernyeellerforverrede• Eksempel:paseriinklusjonsbehandling,menennåikkekommetiremisjon

FørendeligBVASskåringkandetværenødvendigåavventeutvikling/avklaring,f.eks

• Svarpåspesialundersøkelser• utviklingavsymptomer,foreksempelforåkunneskilleinfeksjonfraaktivvaskulittiøvreluftveier.Lagetnotat(kanskrivesitekstfeltet”Annet”iGTI/NorVasskjema),ogkorrigerskåringvednestekontroll.

REMISJONDetfinnesingenkonsensusinternasjonaltfordefinisjonavremisjon,mendeflesteangir:

• komplettremisjon: § BVAS=0ogPrednisolon≤7,5mg35,

• dennedefinisjonenanbefaleseller(BSRguidelines)

o Ondrugremission:§ Prednisolone<10mg&BVAS≤1for≥6months.

o Drug-freeremission§ ≥6monthsoffalltreatment1

eller(RAVEstudy)o BVAS=0andnoPrednisolonefor4weeks36

• vedvarende(”sustained”)remisjon: § BVAS=0i≥6mndr

• partiellremisjon: § BedringiBVASmedminst50%,menBVAS>0

RESISTENTSYKDOM1 Ingenbedringellerforverringiløpetavførste4uker.

o eller2 Manglenderespons,dvs≤50%reduksjoniBVASetter4-6uker

og/ellermanglendepåbedringiminsténmajoraffeksjon(uiBVAS)iløpetav4-6ukero eller

3 Kroniskpersisterendesykdommedmin1majoraffeksjon(uiBVAS)eller3minoraffeksjonetter8ukersbehandling37

o eller

17 versjon1.2

4 ForverringellernymanifestasjonvedpågåendebehandlingmedPredn≥20mg/dag

Vedresistentsykdom,vurderalltidfølgendespørsmål:

• Erdenprimærediagnoserett?• Erbehandlingenoptimal,dvs:Harmannåddmåldoseribehandlingen?• Skyldesdetaktuelleenaktivsykdomellerkandetværeskadeutvikling?• Kandetaktuelleskyldesinfeksjon,annenkomorbiditetellermalignitet?

RESIDIVVurdereskunetteratpaserkommetiremisjon.Vanligviskreves

• Allmensymptomer:2avfølgende(kanmanglemedbegrenset,lokalisertsykdom)o Febero Nattesvetteo Vekttapo Sykdomsfølelse

• FørhøyetCRP

ALVORLIGRESIDIV• Nyellergjentattsykdomsaktivitet(etteroppnåddiremisjon)ietlivsviktigorgan,som

truerorganfunksjonogsomkreverintensivbehandling

• Andreårsakertilorganaffeksjon,spesieltinfeksjonskalværeutelukket.• OrganmanifestasjonmarkertmeduiBVAS,betyr”majoritem”ogdefinereralvorlig

residiv

• Ogsåannenalvorligmanifestasjonsomlegenbedømmertilåkrevefullinduksjonsbehandling,vilregistreressomalvorligresidiv.

• EksemplerpåandretilstanderenndesomermerketuiBVAS:o Klinisk,radiologiskellerbronkoskopisktegnpålungeblødningellerstore

granulomm/ukavitet(biopsikanværenødvendigforuavklartefortetninger).o Truetsyn/plutseligsynstap,signifikantproptosesomvedøkendeorbita

granulom.o Signifikantsubglottiskellerendobronkialstenose.o NymultifokallesjonpåcerebralMRsomgirmistankeomcerebral

vaskulitt/meningitto Gastro-intestinalblødningellerperforasjon.

LETTRESIDIV• Tegnpåresidivellernyvaskulitt(etteroppnåddremisjon)iikke-livsviktigorgan,• ogsomkreverforbigåendeintensiveringavbehandling.

18 versjon1.2

o Eksempel,forutsattatdetskyldesaktivvaskulitt:§ Neseblødningmedskorperogsmerte,§ Nyreduserthørsel,§ Aktivtnasalulcerasjonellerprolifererendenasalmassev/endoskopi.§ Oraleulcera§ Utslett§ Myalgi, artralgi, artritt (må skilles fra kroniske symptomer f.es ved

fibromyalgiellerartrose)§ Episklerittellerskleritt.§ Lungesymptomerutenellermedminimaleradiologiskeforandringer

(hoste,dyspnoe)

VDI-ORGANSKADESkillmellomaktivvaskulittogskade(BVASversusVDI)

• BVASo Allskåringgjelderaktivvaskulitt

• VDIskårer”permanentskade”(dersomskåreténgang,vilpoengetalltidbeholdes)o VDIskåreralle”Non-healingscars”,somharoppståttetterdebutavsykdomo Skadenellersymptometskalhaståttimin.3mndr

§ Eksl:hjerteinfarkt,operasjoneroglignende(menskåresetter3mndr)o Manskåreralleskadersomoppståretterdebutavsykdom,ikkebarevaskulitt-

relatertskade.o Skårforandringersomharvarti3mndrselvomdederettergårtilbake(eks:

hudulcera)

EksempelpåsymptomersomskalskåresiVDIogikkeiBVAS:

1) Skorperogtetthetinese,-

Hvisdetrepresentererskadetslimhinne,ogikkeaktivvaskulitt

2) Nevropatiskesymptomer,somrepresenterernerveskadeogikkenyaktivvaskulitt

giroftelangvarigesymptomer,somskyldesdeninitialeskade

19 versjon1.2

BEHANDLING-GENERELT

Manskillermellominduksjonsbehandlingforåfåpasienteniremisjon(utentegnpåaktivsykdom)ogetterfølgendevedlikeholdsbehandling.Induksjonsbehandlingenermerintensivennvedlikeholdsbehandlingensomskalbevareremisjonoghindreresidiv.38

Induksjonsbehandling VedlikeholdsbehandlingMål Komplettremisjon(BVAS=0) BevarekomplettremisjonVarighet 3-6mndr Min2år,nystudietilsiermin.4år

opptil5årellerlengrevedGPAog/ellerPR3-ANCApos,spesieltetterresidiv.

Målforbehandling:komplettremisjon(BVAS=0)innen3mndr,ogvedvareri≥6mndr.

PLASMAFERESE(PE)gissomtilleggtilstandardinduksjonsbehandlingtilalvorligsykpasient,definertsom

• alvorlignyreaffeksjon:kreat>500μmol/Log/eller

• lungeblødningo detmanglerdokumentasjonforatPEernyttigvedlungeblødning,men

internasjonalstudie(PEXVAS)søkerbl.a.ågisvarpådet,resultaterforventesi201839

Plasmaferesegissom60ml/kgx7over2uker40–42STANDARDINDUKSJONSBEHANDLINGBeståravcorticosteroider+immunsuppresjon,entenvedcyclofosfamid,rituximabellermethotrexat+uliketyper”støttebehandling”

CORTICOSTEROIDERAllepasienterskalhacorticosteroider.,menkortesttidmedhøydose.

• Detersettøktresidivfrekvensvedraskreduksjonavprednisolon15Detteerbekreftetinymeta-analysesominkludereRTX-studier:StudieprotokollersomavslutterPrednisoloninnen1år,harmerresidivenndesomikkeharstoppdatoforprednisolon(abstract896ACR2017)

• Langvarighøydosepredn.girøktinfeksjonsrisiko(ekspredn>20mgi>2,5mndr).11

20 versjon1.2

• Mestepartenavmedikamentrelatertskadeutviklingersteroid-relatert(osteoporose,diabetes,vektøkning,hypertensjon,cataract,glaucom,ulcuspepticum–

o pasientmåinformeresomdette.

• TidligerefunnistudiefraNordNorgeomatkorttid(<2,75mndr)påPrednisolon>20mg,girmerresidiv,erikkebekreftetinyetterfølgendeAAV-studieover15åriNordNorge.

• Pgaøktfareforskadeogkomplikasjonervedhøyedosersteroider,erdetnåinternasjonaltetklartmålåreduseretidpåhøyedoserPrednisolon.DettemedføreratviendrerUNNprotokollforsteroidbehandling,ogsåforånåmålomPrednisolondosepåmax7.5mgetter12uker,seunder.

Nyhet:DetpågårstudieriUK(2sentraiLondon)somgirkun2ukersbehandlingmedkortikosteroideriinduksjonsregimet.Sålangtserdetuttilågilikegodremisjonsomvedordinærbehandling.Imidlertiderikkeantalletogobservasjonstidensålangatmankansinoeomdetendrerrisikoforresidiv.(AbstractfraANCAWorkshop,Tokyo2017).

Behandlingsprotokoll:StartmedMetylprednisolon500-1000mgi.v.i3påfølgendedagerFortsettmednedtrappendePrednisolonfra0,5-1mg/kg/dg.Nedtrappingavprednisolon.DetfinnesulikeregimerfornedtrappingavPrednisolonBSR2014:15mgetter12uker1.EULAR2007(conductingstudies)vedremisjon/etter12ukerskalprednisolondosenværemax7.5mg35EULAR2016:7,5-10mgetter12uker,menipraksisharmanførstoppnådddosenetter19uker2

GammelUNNprotokollforPrednisolonbehandling(dagligdose):

SystemisksykdomStartdose>30mg,max1mg/kg,(max60mg):

Begrenset/moderatsykdomStartdose≤30mg:

reduserhver2.ukemed:10mg-til30mg,

5mg-til20mg

2,5mg-til10mg,

1,25mg-til0-5mgv/6mndr

2,5mg-til10mg

1,25mg-til0-5mgv/6mndr

21 versjon1.2

NYEEUVASSTUDIERmedhøy-oglavdoserteregimerogNyUNNprotokollDoser=dagligedoser

Høydose Lavdose

Uke Ny

UNN

EUVAS EUVAS Ny

UNNVektjustertdose

(mg/kg)*

Aktuelldose,mg

(eks60kg’sperson)

Vektjustert

dose(mg/kg)*

Aktuelldose,mg

(eks60kg’sperson)

0 60 1,0(max60mg) 60 0,5 30 30

2 40 0,75 40 0,4 25 25

4 30 0,5 30 0,35 20 20

6 20 0,375 22,5 0,3 17,5 15

8 15 0.25 15 0,25 15 10

10 10 12,5 12,5 7,5

12 7,5 10 10 5

14 5 Reduksjoninnen6mndrtil5 Reduksjoninnen6mndrtil5 5

fortsett5mgi2-3,5år,derettervurdereslangsomseponeringavPrednisolon

*Avrunddosenedtilnærmeste5mgveddoser>20mg,ognedtil2,5mgveddoser<20mg

OVERSIKTOVERULIKEALTERNATIVERFORIMMUNSUPPRESJON(studieravGPA/MPA)

VEDINDUKSJONS-OGVEDLIKEHOLDSBEHANDLING(detaljertbehandlingsopplegg,seunder)

Induksjonsbehandling Vedlikeholdsbehandling

• VeddebuterRTXogCYClikeverdige• VedresidiverRTXbestArgumenterforåforetrekkedetenealternativ

framfordetandreeroppført

• RTXerbedreennAZA

• MTXogAZAerlikeverdige• MMFerdårligereennAZA

Alternativ1 Alternativ2 Alternativ1

Alternativ2a Alternativ2b

Rituximab(RTX)Alleresidiv

Ungekvinner/bevare

fertilitet

PR3-ANCApositiv

Tidligerecancer

Annenkontraindikasjon

forCYC

Cyclofosfamid(CYC)MPA,medalvorlig

nyreaffeksjon(?)

Rituximab(RTX)skalikke

kombineres

medannet

DMARD

Azathioprin(AZA)foretrekkes

framforMTX

v/nyreaffeksjon

m/kreatinin

≥130μmol/L

Methotrexat(MTX)

Alternativ3 Alternativ4 Alternativ4 Alternativ5

Methotrexat(MTX)Mild/begrensetsykdom

utentruetorganfunksjon

MMFMild/begrensetsykdom

utentruetorganfunksjon

Mycofenolatmofetil(MMF)v/kontraindikasjonforAZAog

MTX

Leflunomid(LEF)

22 versjon1.2

INDUKSJON,alternativ1. RITUXIMAB(RTX)36,43,44DatafraRAVE-studien13,36indikereratRTXerbedreennCYCforinduksjonavremisjonhospasientersomerPR3-ANCApositive45,ogRTXgirmindreresidivhosPR3-psitivepasienter.DoseoghyppighetavdoseringerikkeendeligavklartforRTX.Vedderandomisertestudier,harmanbruktsåkalt”lymfomprotokoll”vedinduksjon(375mg/m2overflategitténgangprukei4uker).DeflestesentrabrukerdogRA-protokoll(1000mgi.v.x2,gittmed2ukersintervall)somanseslikeverdig46.Endelsentraharprøvdutlaveredosermed,sålangt,vellykketresultat(seunder”AndreRTXregimer”).

• StartmedMetylprednisolon500-1000mgx1dagligi3dager.(infusjoniløpetav30min)• FortsettmednedtrappendePrednisolonsombeskrevettidligere.NormalPROSEDYRE:

• Rituximabo 1000mgi.v.x2,gittmed2ukersintervallo 30-60min.førinfusjonavrituximabgis:

§ 1gparacetamol§ 10mgcetrizinp.o.§ 125mgmethylprednisolon(Solu-Medrol®)

i100mlNaCl9mg/mli.v.over15min.

o AndreRTXinduksjonsregimer§ 375mg/m2overflatex1prukei4uker(lymfomprotokoll,brukti

randomisertestudier(RAVEogRITUXVAS)§ 375mg/m2overflategittkunengang,viståværelikegodsomdosert4

gangervedAAV,menikkevedSLE47VEDTRUETORGANFUNKSJON:

• IntensivpasienterkanbehandlesmedRTX+Prednalene(utenCYC),:o gi3SoluMedrolpulser,Plasmaferese,høydoseGammaglobulinogRTX,

ogsåitilfellermedrespiratorbehandling/ECMO(ref:DavidJayne,Cambridge)

• VurderågitilleggavCYC15mg/kgi.vpulshver2.uke,2-5ganger• DAH(diffusealveolarhemorrhage)48

o NyretrospektivstudiegirikkestøttetilPEvedlungeblødning.o RTXerbedreennCYCmht.åindusereremisjonvedDAH;overlevelse:RTX=CYC

23 versjon1.2

BLOD-/URINPRØVERETTEROPPSTARTRTXPrøvertasforåoppdagebivirkningerogkomplikasjonertilbehandlingogetterhvertforåoppdagetidligetegnpåresidiv.OBS:føroppstart,tablodprøversomunder”Utredning”.HuskspesieltIgG,IGA,IgM.

• Blodprøverhver2.ukei3mndro Hb,lkc,trc,maskinelldiff.o CRPo Urinstixogmikroskopio Kreatinin,Urinprotein,Albumin-kreatininratioo ALAT,ALP,albumin

• Hver3.mnd.i2år,seneremin.hver6.mnd:o Hb,lkc,trc,maskinelldiff.o CRPo Urinstixogmikroskopio Kreatinin,Urinprotein,Albumin-kreatininratioo ALAT,ALP,albumino ANCA(PR3-ogMPO-),IgG,IgA,IgMo B-celler

§ T-/B-/NK-lymfocyttertasførbehandlingmedRTX.§ KvantiteringavB-celler(CD19/CD20-celler)anbefales

• etter3og6mndr,evtogsåviderehver6.mndunder/etterRTXbehandling(detkanværenyttigåvitenårB-cellerertilbake)

• vedinfeksjonsproblem(residiverende/langvarig/alvorliginfeksjon)

SPESIELLEKOMPLIKASJONERVEDRTXHypogammaglobulinemi,risikoøkerved:49–51

§ LavIgGvedstartavRTX§ HøykumulativdoseCYCforutforRTX

Øktinfeksjonsrisiko:52,53Risikofaktorer

§ HøykumulativdoseCYCforutforRTX§ StortfalliIgGetterførstebehandlingssyklus.§ Tidligerealvorliglunge-ellernyreaffeksjon

o OBSAlvorligelungeinfeksjonersesspesieltvedstrukturellelungeforandringer§ Sannsynligvisskalmanværespesieltobsvedhypogammaglobulinemi,IgG<50%av

nedrenormalgrense

24 versjon1.2

TiltakTiltakvedhypogammaglobulinemi+/-infeksjon

§ UtsettnesteRTXi2-4ukersomenførstesjekkomhypogammaervedvarende,§ Reduserdosetil500mgdersom1000mgharværtgitttidligere,§ vurderseponering.

Tiltakvedhypogammaglobulinemioginfeksjon

§ Behandleinfeksjonpåvanligmåte§ Gisubstitusjonmedhøydosegammaglobulini.v.(Kiovig®/Octagam®)0,4g/kg(25-35

g)hver3.-4.ukeo behandlingsmålforIVIG:IgG8-10g/Lførnestedose

§ Overgangtilpasientadministrerts.c.infusjonavimmunglobulin(Gammanorm®/Hizentra®)x1-2/uke,nårdeterklartatdetblirlangtidsbehandling(dvs.IgGfallerrasktnårmanøkerintervallforIVIG).

§ (ErfaringfraUNNtilsieratsværtfåpasienterkanstoppemedimmunglobulin-tilskudd,hvorfornoenvilvurderesubcutaninfusjonfrastartenav).

Dersominfeksjonog/ellerIgG<3g/L,ogaktivsykdom:

§ Behandleinfeksjon§ FortsettRTXidose500mgoggisubstitusjonmedhøydosegammaglobulin

(Kiovig®/Octagam®)0,4g/kg(25-35g)hver3.-4.uke,medovergangtils.c.infusjonsomover,nårpasienteneriremisjon.

§ HøydoseIVIGharenvissimmundempendeeffektsoms.c.infusjonikkeharIndikasjonforsubstitusjonsbehandlingmedimmunglobulin

1. Residiverendeinfeksjonertrossantibiotikavedhypogammaglobulinemi2. IgG<3g/L,selvutenresidiverendeinfeksjon(ingenkonsensuspådette)

Neutropeni:54mankanseneutropenitidlig,innen2ukerfraRTXdose,ogseint,2-5mndrettergittRTX(lateonsetneutropeni)Tiltak:

§ Ingeninfeksjon:Seantilstanden,dengåroverutenbehandlingiløpetav2-3uker.§ Dersominfeksjon,mådennebehandlespåvanligmåte

RTXbehandlingkangjentasutenatneutropeninødvendigvisoppstårigjen.

25 versjon1.2

INDUKSJON,alternativ2: CYCLOFOSFAMID(CYC)DaCYCbleintrodusertsombehandlingvedGPA,bledetgittsomtabletterp.obådeiinduksjons-ogvedlikeholdsbehandling.Langtidsoppfølgingvisteklartøktforekomstavmalignitet,spesieltblærecancer(33ggrøktrisko)55IforsøkpåågibehandlingsomgamindrekumulativdosemedCYC,blepulsbehandlinginnførtmangesteder.DoseogadministrasjonavCYCharderforvariertfrasentertilsenter.22,56Veddagligtablett-behandlingblirdenkumulativedoseca2gangerdetmanfårvedpulsbehandling.Deterogsåfunnetmerleukopeniogmerinfeksjonerveddagligp.o.CYC.Derimoterdetmindreresidivvedp.o.CYCenni.v.pulspålangsikt.OgsådetterelaterestilhøyerekumulativCYCdoseveddagligtablettbehandling.

Behandlingsprotokoll:StartmedMetylprednisolon500-1000mgx1dagligi3dager.(infusjoniløpetav30min)FortsettmednedtrappendePrednisolonsombeskrevettidligere.VedrelativtresistentsykdomkanPrednisolon50mgx3fordeltover24timervurderesvedpåfølgendei.v.CYC-pulser1.valg: I.v.pulsbehandlingmedCYC,dosering,seunder.2.valg: Dagligp.o.CYC,dosering

2mg/kg(max200mg/dg)i3mndr(dersomikkeremisjonetter3mndr,fortsetttilremisjonmed2mg/kg/dg).Etter3mndr/remisjonfortsettevtmedredusertdose,1,5mg/kg/dg,i3mndr.

1.valg: CYCi.vpulsetterUNN-protokoll:

Pulsnr Ukenr Puls-intervall

Dosemax:1200mg

Administrasjon

InduksjonPuls1-8

0,2,4,6,8,10,12,14

2uker 15mg/kg(0,6g/m2)

i.v.iløpetav30min

Puls9-12kansløyfesdersompaserikompletremisjonved3mndr.Gårettoverpåvedlikeholdsbehandling

Fortsattinduksjon/StabiliseringavremisjonPuls9-12

17,20,23,26

3uker

15mg/kg(0,6g/m2)

intravenøstiløpetav30min

26 versjon1.2

DoseringsfrekvensavCYCpuls:UNNprotokollversusEUVASprotokollUNNprotokoll: 8pulsermed2ukersintervall.EUVAsprotokoll 3pulsermed2ukersintervall,ogsåpulsermed3ukersintervall.Begrunnelsenforflerepulsermed2ukersintervalleratlangtidsoppfølgingavEUVASstudierviserøktresidivvedmindreintensimmunsuppresjoninitialt.LaverekumulativCYCdoseiinduksjon,girmerresidiv,ogsåvistiUNN-studier.11,22MERKNADERvedrpulsbehandling:

• VedalvorligAAV,vurderågipulserhyppigere,evthalvdoseukentlig:GinesteCYCpulsetter10-12dager,forutsattLkc>4,0ogkurvenforLkcikkeerfallende

o følgderforutviklingavleukocyttermtpåfinnenadir(lavesteverdi)førnydose.o ikkeginydosepåfallendekurveforleukocytternårverdienernærnedre

normalgrense(manmåværeforbinadirførnestedosegis).

• CYCperoralpulseretalternativforpasientersomharproblemmedåkommetilsykehus:

o Gisammetotaldoseitablettersomvedi.v.puls,mendosenfordelesover3påfølgendedager

DOSEENDRINGavCYCrelaterttilalder/nyrefunksjon(refEUVASstudier)

CYCi.v.puls(mg/kg)(Max1200mg)

CYCdagligp.o.(mg/kg/dg)(Max200mg/dg)

(avrundnedtilnærmeste25mg)

Alder(år)

Kreat≤300(μmol/L)ellereGFR>30(ml/min/1,73m2)

Kreat>300eGFR:≤30

Kreat≤300eGFR>30

Kreat>300eGFR:≤30

<60 15 12,5 2 1,5

60–70 12,5 10,0 1,5 1,25

>70 10,0 7,5 1,25 1,0

BEINMARGSHEMNING

• CYCpulsbehandlingutsettestil o lkc≥4,0x109/L o neutrofilegran.c≥2,0x109/L o trc>140x109/Lo Dersomcytopeniresidiverer,reduserCYpulsdosemed33%

• Lavenadirverdier,reduserCYCdose:o Lkcnadir1-2x109/Lellerneutrofilnadir0,5-1,0x109/L->reduserCYCmed40%o Lkcnadir2-3x109/Lellerneutrofilnadir1,0-1,5x109/L->reduserCYCmed20%

27 versjon1.2

ALVORLIGINFEKSJON

• UtsettCY-pulstilinfeksjonenersanert

BLOD-/URINPRØVERETTEROPPSTARTCYCHensiktenerkontrollmtpbivirkningerogkomplikasjonertilbehandling,ogpåsiktforåoppdagetidligetegnpåresidivPrøverførhverCYCpuls

o Hb,lkc,trc,maskinelldiff.o CRPo Urinstixogmikroskopio Kreatinin,Urinprotein,Albumin-kreatinratioo ALAT,ALP,albumin

• vedførste3pulsertasogsåHb,lkc,trcetter7-10dagerforåfåkontrollpånårnadir(lavesteverdi)inntreffer.

Hver3.mndi2år,senerehver6.mnd:o Hb,lkc,trc,maskinelldiff.o CRP,SRo Urinstixogmikroskopio Kreatinin,Urinprotein,Albumin-kreatinratioo ALAT,ALP,albumin,glucose(evtHbA1c)o ANCA(PR3-ogMPO-),IgG,IgA,IgM,

• OBSøktrisikoforhudcancerogblærecanceretterCYC:o GiinformasjonombeskyttelsemotUV-strålero Taurincytologihver6.mnd

§ Vedpatologi,kontrollurincytologio Henvistilcystoskopived

§ fortsattpatologii2påfølgendeurincytologi,§ nonglomerulærhematuri(utelukkinfeksjonogurolithiasis)

28 versjon1.2

INDUKSJONalternativ3: METHOTREKSAT(MTX)MTXkanvurderesvedbegrensetaffeksjon,utentruendeorganaffeksjon57,58. MenlangtidsoppfølgingviseratresidivfrekvenserhøyereennvedinduksjonmedCYC,ogtotaltsettfikkdeMTX-behandledepasientermerimmunsuppresjon.èMTXsynesderforikkeåværedetoptimaleinduksjonsregime

PROSEDYRE:

• VurderstartmedMetylprednisolon500-1000mgx1dagligi3dager.(infusjoniløpetav30min).

• FortsettmednedtrappendePrednisolonsombeskrevettidligere.• Methotreksatp.oellers.c.

§ MTXs.c.eråforetrekke,forbedreogmerstabilblodverdio 0,3mg/kg/uke(20-25mg),trappesoppovermax.4uker

§ Huskkontrollavleverprøver§ Informeromalveolittsommuligkomplikasjon

• Folsyre1mgdgl

BLOD-OGURINPRØVERETTEROPPSTARTMTX,• somvedRTX,menutenB-celler

INDUKSJONalternativ4: MYCOFENOLATMOFETIL(MMF)

ForeløpigeresultaterfrastudiesomsammenlignerCYCmedMMFsominduksjonsbehandling

vedikke-livstruenderesidivvedAAV,foreligger(Rheumatology2017:56;suppl3:iii16:abstract

SY6_5,vedANCAWorkshopTokyo2017)ogviseratMMFerdårligeremhtåindusereremisjon,

johøyereBVASer.Detvarikke-signifikantmerresidiviMMFgruppeneniCYCgruppen.

MMFkankunanbefalessominduksjonsbehandlingvedmindrealvorligsykdomoghvorbedre

alternativerikkekanbrukes.

29 versjon1.2

BEHANDLINGAVRESISTENTSYKDOM

Resistentsykdomdefineressom:ingenbedring,ellerforverring,iløpetavførste3mndr.avinduksjon,ellersomforverringellernymanifestasjonvedpågåendebehandlingmedPredn≥20mg/dag.PasmedresistentsykdombørbehandlespåUniversitetssykehus.

• Metylprednisolon1gi.v.dgli3dager,ellerprednisolon1mg/kgi1uke+

• DersomdetbrukesCYCpuls:o SkifttilRituximab(anbefaltfraBSR)o AlternativtkanmanintensivereCYCbehandling(obsbeinmargspåvirkning)

§ gihøyeredoseCYCpuls,ellerpulsetter10-12dagereller§ CYCp.o.2mg/kg(obsgirhøykumulativdose)

• DersomdetbrukesRTXo Vurderågi2-5pulserCYCitillegg

• DersomdetbrukesMTXo SkifttilRTX

• IVIGsomtilleggvurderes,spesieltvedlaveimmunglobuliner

30 versjon1.2

TILLEGGSBEHANDLING/PROFYLAKSEINFEKSJONSPROFYLAKSE

• Trimetoprim-Sulfametoxazol(TMS)(160+800mgx2,=2tabl.x2)o FullbehandlingsdoseredusererresidivfrekvensiøvreluftveiervedGPA24.

§ TMSseponeresvedMTXbehandlingpgainteraksjonerogøkttoksisitet,§ annenantibiotikakanvurderes.

• Pneumocystisjirovecipneumonio Profylaksehossterktimmunsupprimertpasient(underbehandlingmed

cyclofosfamidog/ellerrituxmabog4ukeretterseponering),Ettavfølgendealternativer:

§ TMS1tbldaglig

• ellerispesielletilfeller:o 2tblhver2.dagvedMTX(ikkepåMTX-dag)–ifølgeBSRo 1tablhverannendagvedsterktredusertnyrefunksjon

(konferernefrolog)§ Dapsone100mgx1dgl§ Pentamidininhalasjon300mgx1prmnd§ Atovaquone1500mgx1dgl

• Vaksinero Influensa-vaksineårligo Pneumokokk-vaksinetidligstmulig,

§ min2ukerførRTX,omikkefullvaksinert,utsettviderevaksineringi4mndretterRTXdose

o Vurderandrevaksiner(dreptevaksiner)forpasientersomreisermyeutiverden

o Varicella/Herpeszostervaksineerlevende(svekket)ogskalikkegistilimmunsupprimerte.

KVALMEPROFYLAKSEvedCYC• Ondansetron(Zofran®)ellertropisetron(Navoban®)

o Førstedosegisi.v.likeførCYC,deretterfulldøgndosep.o.i3-5dager

PROFYLAKSEmotHEMMORHAGISKCYSTITTvedCYC• Mesna

o (Urometixan®)i.v.vedtid0,4og8timeetterCYpulsi.v.,hverdoseerda20%avCYCdose.

31 versjon1.2

o Uromitexanp.o.(drikkesisaft,straksampulleneråpnet,ellertassomtablett):2timerførCYC,og2og6timeretterCYC.Hverp.o.-doseer40%avCYCdose.

• Hydreringo Etterhveri.v.CYCpulsgismin.1000mlNaCl0,9%,elGlucose5%i.v.over2t.o ogpasoppfordrestilådrikkemin1000mlekstravæskeo Vedhverp.o.pulsCYCoppfordrespastilådrikke1000mlekstravæskehverav

de3dager(+Mesnasomkangissomtabletter)

ULCUSPROFYLAKSE• Ranitidin150mgvespgisiinduksjonsfasen• Evtmerintensivertbehandlingiformavstørredoseranitidineller

protonpumpehemmer

SOPP-PROFYLAKSE• ikkerutinemessig.• Vedsymptomergisnystatinmikstur

OSTEOPORSEPROFYLAKSE• CaciumogvitD(Calcigranforte®),• EvtBisfosfonatettervanligeretningslinjer

PROFYLAKSEmotINFERTILITETvedCYC• Kvinner: GnRHanaloger(Zoladex®,Eligard®)vurderes(brukeslite)• Menn: frysnedsædførbehandlingmedCYC

LOKALBEHANDLINGavNESEvedGPA,gjelderpasientermednese-bihuleaffeksjonsomplagesmedtetthetogskorper

• Saltvannskyllingx1-2dgl• Iperioder:corticosteroid-nesespray• Mupirocin2%salvex1-2etterskylling(Bactroban®kansøkespåregistreringsfritak)• Oljespraykanforsøkesvedmyeskorper• Terra-CotrilPolymyxinB®øredråpertilbrukogsåinesen,ernyttighosnoenpasienter

32 versjon1.2

VEDLIKEHOLDSBEHANDLING/OPPFØLGING

GENERELT(basertihovedsakpåstudierutførtpåGPA-MPA)§ Rituximabimonoterapi(evt+Prednisolon)harvistgoderesultater,medsignifikant

færreresidivennvedAZA63.§ Methotreksat(MTX)ogazathioprin(AZA)ansessomlikeverdige,59§ VedalvorlignyreaffeksjonbørAZAforetrekkesframforMTX§ Mycofenolatmofetil(MMF)(CellCept®)girmerresidivennAZA,64,menkanbrukesnår

MTXogAZAerkontraindisert,spesieltvednyreaffeksjon65.§ Leflunomididose20-30mgdagligeralternativvedkontraindikasjonforMTX,AZAog

MMF,mengiroftemerbivirkninger66,67.

VARIGHETAVVEDLIKEHOLDSBEHANDLINGInntil2017varkonsensusinternasjonaltatmanburdevurdereseponeringavvedlikeholdsbehandlingetter2år.DogvarmangeklinikereenigeomatPR3-positivepasienterogMPO-positiveGPA-pasienterharøktresidivfareogherkunnedetværeaktueltmedvedlikeholdsbehandlingopptil5årellerlenger12,13,45Ennystudie,”REMAIN”publiserti2017,visersignifikantfærreresidivhospasientersomfikk4årsvedlikeholdsbehandling(AZAogpredn)versuspasientersomseponerteetter2år.DettegjaldtogsåforsubgrupperGPAogMPA,PR3-ogMPO-ANCA19.Konklusjon:Denenesterandomisertestudienpåvarighetavvedlikeholdsbehandlingkonkluderemedat4årerbedreenn2årmtpresidiv.DettegjelderbådeMPAogGPA

• Manbørstartemedåtrappened/seponereprednisolon,menførstetteratpasientenharvært2-3,5årikomplettremisjon(hereringenklarkonsensus,3,5åri”REMAIN”).

• Etter4årpåvedlikeholdsbehandlingkanmanstartenedtrappingavøvrigimmunsuppresjon,dettegjelderAZAogMTX.

• Residiv-pasientersomerPR3-ANCApositivemåvurderesforlengrevedlikeholdsbehandling.

• DetforeliggerikkestudiersomsiernoeomvarighetavRTXvedlikehold.Foreløpigangisminimum2år,medkontrollavimmunglobuliner.DetererfaringmedatPR3-positivepasienterharværtbehandletmedRTXiover5år.

33 versjon1.2

PREDNISOLON • Lavdosertprednisolon(5-7,5mg/dag)sometterhvertseponeres.Setidligerebeskrivelse.

Meta-analyseravstudierharvistatprtokollermedseponeringavPrednisoloninnen1årharmerresidivennstudiersomikkeharsluttdatoforresidiv(15,abstract896ACR2017)

• Detpågårimidlertid,studierhvorsteroiderkunbrukes2ukerunderinduksjon.Hvordandettepåvirkerrisikoforresidiv,gjenståråse.

RITUXIMABvedlikeholdDetfinnesulikebehandlingsprotokoller:

• RTX500mgi.v.hver6.mnd,-Anbefales,basertpårandomisertstudie(MAINRITSAN)

o vedførstedoseringiremisjonbledetgitt2doserá500mgmed2ukersintervall,deretter500mghver6.mnd.

o DennedoseringvistesignifikantfærreresidivennAZAvedlikehold63

• RTX1000mgi.vhver6.mndo harværtdenmestvanligeprosedyre,inntilresultatavMAINRITSAN

• RTX1000mgi.v.x2med2ukersintervallgitténgangårlig• RTX1000mgi.v.hver4.mnd(Ritazarem,EUVAS)69studiepågår• PR3-ANCApositivsomharfåttRTXsominduksjon:• RTXdoseresnårB-cellerertilbakeogidetANCAblirpositivellerstiger

àdettekanbetyatRTXdoseressjeldnereennhver6.mndo Foreløpigeresultatavfranskrandomisertstudie(MAINRITSAN2)konkludere

medatdetteikkeerbedreennfastregime((Rheumatology2017:56;suppl3:iii151:abstractP2_136,vedANCAWorkshopTokyo2017)

DersompasientiremisjonutviklerhypogammaglobulinemiienslikgradatdeteruaktueltåfortsettemedRTXsomvedlikehold,følgpasienten,ikkegiannenDMARD.

METOTREKSATvedlikehold • 0,3mg/kgukentlig.(+Folsyre1mgdagligunntattMTXdagen)• Startmed0,2mg/kg1ukeettersisteCYCpuls,• øktil0,3mg/kgiløpetav2-3uker.• NoenpaskantrengelitthøyereMXTdose• Foråsikregodabsorpsjon,vili.m.administrasjonværeåforetrekke(ommuligfor

pasient)

34 versjon1.2

AZATHIOPRINvedlikehold

§ 2-2,5mg/kg/dag70§ start1ukeettersisteCYCpuls,§ øktilmaxdoseiløpetavmax3uker

MYCOFENOLATMOFETILvedlikehold• 1gx2

o startmed0,5gx2,øktil0,5g+1giukenr2,deretterfraukenr3:1gx2 o Evtøkdosentil1,5gx2

TRIMETOPRIM-SULFA(TMS)På1980-talletkomdeførsterapporteromTMS(fulldose)sombehandlingvedGPA71,ogendelpasienteropplevermindresymptomerfraøvreluftveierunderbehandlingmedTMS.TMServistågifærreresidiviøvreluftveier24,mensammenlignetmedMTXivedlikeholdsbehandlingerTMSdårligere72.

35 versjon1.2

OPPFØLGENDEKONTROLLER

KLINISKSTATUShosspesialistmedevalueringavbehandlingseffektogkomplikasjoner

• Min.x1pr.mndiinduksjonsfase,• såhver3.mndtilstabilogvedvarenderemisjon,• deretterminimumhver6.mnd.

Følgendeundersøkelseranbefales:

• VanligorganstatusmedBT• BVAS2003foråevalueresykdomsaktivitet,• VDIforåevaluereorganskade• Registrerinterkurrenteinfeksjoner• Laboratorieprøver(seunder)• Tilleggsundersøkelseravaffiserteorganmåvurderes

UTVIDETSTATUSMEDSPESIALUNDERSØKELSERAVDEAFFISERTEORGANER

• foråavklarebehandlingseffekt,• ogbesvarespørsmålet:fortsattsykdomsaktivitetellerremisjon?

• 3mndretterbehandlingsstarto itilleggv/6mndrdersomikkefullremisjonv/3mdr

• ettermin.2og4årsvedlikeholdsbehandlingforåvurderestatusogplanleggereduksjon/seponeringavbehandling,

o CTbihulerogCTthorax(utenkontrast)eraktuelthosdefleste.o andreundersøkelseravhengigavorganaffeksjonveddebuto ellersetterkliniskskjønn

LABORATORIEPRØVERtashosfastlegeogvedfastekontrollerioppfølginghosspesialistfølgvanligeretningslinjerformedikamentet

• ukentligførste6ukeretteroppstartnyttmedikament:o Hb,lkc,trc,diff,ALAT,ALP,alb,kreat,CRPogurin

• hver3.mndi2år,deretterhver6.mnd:o Hb,lkc,trc,diff,ALAT,ALP,alb,kreat,CRP,SR,ANCA,o Urinstix,micro(urin-proteinogalbumin-kreatininratiovednyreaffeksjon)

• Tillegghver6.mndo Immunglobuliner.o Lipidstatus(kantasårlig,menerfaringsmessigglemmesofteda).

36 versjon1.2

o Urincytologi(1prøve)hospasientersomharværtbehandletmedCYC§ Dersompatologiskurincytologii2prøver,ellernonglomerulær

hematuriècystoscopi

REGISTRERINGAVBIVIRKNINGEROGKOMPLIKASJONER• kvalme,hårtap,menstruasjonsforstyrrelser,dyspepsi• hematuri• interkurrenteinfeksjoner,Huskåspørreetterinfeksjoner!• taadekvatemikrobiologiskeprøver.• Registrerevtandrespontantangittebivirkninger/komplikasjoner.

LIVSKVALITET/MESTRINGPasbørfølgesiNorVas(NorskVaskulittregisterogBiobank)someretnasjonaltkvalitetsregister,hvorogsålivskvalitetregistreres.Pasbørfåtilbudominformasjons/mestringskurs(informasjonskursarrangeresårligvedUNN)

37 versjon1.2

RESIDIV-BEHANDLING

• Vedmistankeomresidiv,gjørutredningsomveddebutforåavklareomdeterresidiv

oghvoralvorligdeter.

• Ikkestartbehandlingkunpåendringfraneg.tilpos.,ellerstigningiANCA,menpåkliniskresidiv.VedendringiANCAgjennomførtetterekliniskekontroller.

o HosRTX-behandledePR3-positivepasienter,spesielthvordetharværtnyre-elleralvorliglungeaffeksjon,kanmuligensANCAtiter/målbareB-cellerbrukesforåbestemmenestedoseRTX,mendettegjeldervedlikeholdsbehandlingogikkeresidiv-behandling.Deterikkekonsensuspådette,ogforeløpigeresultaterfraførsterandomisertestudie(MAINRITSAN2)tilsieratmanikkeskalgjøredet.

• Deterspesieltviktigåskilleresidivfrainfeksjonogmalignitet• Forresidivkrevesvanligvis

o allmensymptomer:2avfølgende(kanmanglevedbegrenset/lokalisertsykdom)§ Feber§ Nattesvette§ Vekttap§ Sykdomsfølelse

o FørhøyetCRP

• Gjennomførnødvendigeundersøkelserforåavklareutbredelseogalvorlighetavresidiv• Detskalikkesynses!

ALVORLIGRESIDIV• Nyellergjentattsykdomsaktivitet(etteroppnåddiremisjon)ietlivsviktigorgan,som

truerorganfunksjonogsomkreverintensivbehandling.

• Andreårsakertilorganaffeksjon,spesieltinfeksjonskalværeutelukket.• OrganmanifestasjonsomoppfattessomalvorligermerketmeduiBVAS.(sedefinisjon

ALVORLIGRESIDIV).Behandling:

• NyinduksjonsbehandlingmedRituximab,beståendeavo SoluMedrol,o Rituximab,o nedtrappendePrednisolon,

• Vedalvorlignyreaffeksjon(kreat>500),ogevtvedlungebødning,gisitilleggo Plasmaferese

38 versjon1.2

LETTRESIDIV• Tegnpåresidivellernyvaskulitt(etteroppnåddremisjon)iikke-livsviktigorgan,• ogsomkreverforbigåendeintensiveringavbehandling.

o Eksempel,forutsattatdetskyldesaktivvaskulitt,sedefinisjonLETTRESIDIV:

Behandling:

• Optimaliseraktuellvedlikeholdsbehandling• Corticosteroider:

o Prednisolonøkestilmax20mg/dagimax2ukero AlternativtMethylprednisolon500-1000mgi.vdgli1-3dager

• Dersomikkerespons,oppfattesdettilåvære”Alvorligresidiv”ogbehandlessombeskrevetover

Nyhet:Denoverbeskrevnebehandlingiformavøkningavsteroid-doseharhittilværtansettsomtilstrekkelig.ImidlertidforeliggerdetenoppfølgingfraRAVEstudiensomantyderatslikbehandlingikkeernok.Manserrasktnyttogoftealvorligresidivetterslikbehandling.Detstillesderforspørsmålomletteresidivbørbehandlesannerledes(f.eksmedrituximab).73

39 versjon1.2

NYERE/ANNENBEHANDLINGVEDAAV

EGPALettereformeravEGPA,utenrisikofaktorerdefinertiFiveFactorScore7:

HevdesåkunnebehandlesmedKunKortikosteroider74.Dettekanimidlertidgimyeskadeutviklingogmangevilderforgivanliginduksjonsombeskrevetover.RITUXIMABkanogsåbenyttesvedEGPA75.

ANIT-IL5VEDEGPA,MEPOLIZUMAB-Monoklonaltantistoff76

• Studiepåresidiverende/refraktærEGPA,1årsbehandling• Mepolizumab300mgs.c.hver4.ukepåtoppavannenbehandling,og• nedtrappendeprednisolon• Remisjon:

o 53%iremisjonpåMepolizumab,-effektavtarvedseponeringo 19%vedplacebo

OMALIZUMAB(antiIgE)erforsøktogfunnetåkunnereduseresteroidbehovetvedEGPA,mensikkerhetiforholdtilmuligsykdomsoppblusserikkeavklart77,78.

GPAABATACEPT:tilleggtilannenbehandlingvedikke-alvorligresidiverendeGPA79

• Moderateffekt• Avventernystørrestudie

GPAogMPA:KOMPLEMENTHEMMING:C5areseptorblokker,Avacopan• gisp.o.x2daglig,

• kanerstatteprednisoloniinduksjonsregime,12ukersRCT(CLEAR-study)8081• Venterpåresultateravnystørrestudie

BELIMUMAB

• TilleggtilAZAivedlikeholdsbehandlingavikke-alvorligresidiverendeGPAogMPA• 1årsbehandling,placebokontrollertRCT(abstract893vedACR2017)

• Ingentilleggseffekt

Alder>65år,GI-affeksjon,Nyreaffeksjonmedkreatinin≥150mmul/LKardialesymptomerFraværavøvreluftveisaffeksjon

40 versjon1.2

ALTERNATIVEREGIMERVEDBEHANDLINGSRESISTENS

BehandlingavresistentsykdomskalforegåpåUniversitetssykehus.Dettetgjelderspesieltde

undernevntealternativeregimer.

Høydosegammaglobulin82,832g/kgover2-5dagersomførstedosevedlikehold:0,4g/kghvermånedSpesieltaktueltvedmanglendekomplettremisjonogvedvarendelavsykdomsaktivitet(sjekkimmunglobulinerførst,obsIgAmangelogmuliganafylakse)Infliximabevtidoseopptil10mg/kghver4.uke+annenimmunsuppresjonmenRTXerbedreenninfliximab84 Alemtuzumab(Campath®) antiCD52behandling85.Myebivirkninger.Deoxyspergualin(guspeimus®)86HemmerCD4T-celler Ulikekombinasjonsregimer,somTacrolimusikombinasjonmedCellCeptVedsværehudvaskulitter;prøvCiclosporinsomtilleggOBS:Etanerceptitilleggtilkonvensjonellterapigiringenøkteffekt,menøktmengdecancer87–89ogskalderforikkebrukes.

41 versjon1.2

REFERANSER

1. NtatsakiE,CarruthersD,ChakravartyK,etal.BSRandBHPRguidelineforthemanagementofadultswithANCA-associatedvasculitis.Rheumatology(Oxford).2014;53(12):2306-2309.

2. YatesM,WattsRA,BajemaIM,etal.EULAR/ERA-EDTArecommendationsforthemanagementofANCA-associatedvasculitis.AnnRheumDis.2016:1-12.

3. JennetteJC,FalkRJ,BaconPa,etal.2012revisedInternationalChapelHillConsensusConferenceNomenclatureofVasculitides.ArthritisRheum.2013;65(1):1-11.

4. LuqmaniR,SuppiahR,EdwardsCJ,etal.MortalityinWegener’sgranulomatosis:abimodalpattern.Rheumatology(Oxford).2011;50(4):697-702.

5. FlossmannO,BerdenA,deGrootK,etal.Long-termpatientsurvivalinANCA-associatedvasculitis.AnnRheumDis.2011;70(3):488-494.

6. KoldingsnesW,NossentH.PredictorsofsurvivalandorgandamageinWegener’sgranulomatosis.Rheumatology(Oxford).2002;41(5):572-581.

7. GuillevinL,PagnouxC,SerorR,etal.TheFive-FactorScorerevisited:assessmentofprognosesofsystemicnecrotizingvasculitidesbasedontheFrenchVasculitisStudyGroup(FVSG)cohort.Medicine(Baltimore).2011;90(1):19-27.

8. HoffmanGS,KerrGS,LeavittRY,etal.Wegenergranulomatosis:ananalysisof158patients.AnnInternMed.1992;116(6):488-498..

9. PagnouxC,HoganSL,ChinH,etal.Predictorsoftreatmentresistanceandrelapseinantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedsmall-vesselvasculitis:comparisonoftwoindependentcohorts.ArthritisRheum.2008;58(9):2908-2918.

10. McGregorJG,HoganSL,HuY,JennetteCE,FalkRJ,NachmanPH.Glucocorticoidsandrelapseandinfectionratesinanti-neutrophilcytoplasmicantibodydisease.ClinJAmSocNephrol.2012;7(2):240-247.

11. KoldingsnesW,NossentJC.BaselinefeaturesandinitialtreatmentaspredictorsofremissionandrelapseinWegener’sgranulomatosis.JRheumatol.2003;30(1):80-88.

12. WalshM,FlossmannO,BerdenA,etal.Riskfactorsforrelapseofantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.ArthritisRheum.2012;64(2):542-548..

13. SpecksU,MerkelPa,SeoP,etal.Efficacyofremission-inductionregimensforANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed.2013;369(5):417-427.

14. TomassonG,GraysonPC,MahrAD,LavalleyM,MerkelPA.ValueofANCAmeasurementsduringremissiontopredictarelapseofANCA-associatedvasculitis--ameta-analysis.Rheumatology(Oxford).2012;51(1):100-109.

15. WalshM,MerkelPa,MahrA,JayneD.Theefectofdurationofglucocorticoidtherapyonrelapserateinanti-neutrophilcytoplasmantibodyassociatedvasculitis:Ameta-analysis.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(8):1166-1173.

16. DespujolCP,PouchotJ,PagnouxC.PredictorsatdiagnosisofafirstWegener’s

42 versjon1.2

granulomatosisrelapseafterobtainingcompleteremission.Rheumatol.2010;49(July):2181-2190.

17. MorganMD,SzetoM,WalshM,etal.Negativeanti-neutrophilcytoplasmantibodyatswitchtomaintenancetherapyisassociatedwithareducedriskofrelapse.ArthritisResTher.2017;19:129.

18. FussnerLA,HummelAM,SchroederDR,etal.FactorsDeterminingtheClinicalUtilityofSerialMeasurementsofAntineutrophilCytoplasmicAntibodiesTargetingProteinase3.ArthritisRheumatol(Hoboken,NJ).2016;68(7):1700-1710.

19. KarrasA,PagnouxC,HaubitzM,etal.RandomisedcontrolledtrialofprolongedtreatmentintheremissionphaseofANCA-associatedvasculitis.AnnRheumDis.2017;76:1662-1668.

20. HolleJU,GrossWL,Holl-UlrichK,etal.Prospectivelong-termfollow-upofpatientswithlocalisedWegener’sgranulomatosis:doesitoccuraspersistentdiseasestage?AnnRheumDis.2010;69(11):1934-1939.

21. StegemanCA,TervaertJW,SluiterWJ,MansonWL,deJongPE,KallenbergCG.AssociationofchronicnasalcarriageofStaphylococcusaureusandhigherrelapseratesinWegenergranulomatosis.AnnInternMed.1994;120(1):12-17.

22. HarperL,MorganMD,WalshM,etal.PulseversusdailyoralcyclophosphamideforinductionofremissioninANCA-associatedvasculitis:long-termfollow-up.AnnRheumDis.2012;71(6):955-960.

23. MiloslavskyEM,LuN,UnizonyS,etal.Myeloperoxidase-ANCA-PositiveandANCA-NegativePatientsWithGranulomatosisWithPolyangiitis:DistinctPatientSubsets.ArthritisRheumatol.2016;68(12):2945-2952.

24. StegemanCA,TervaertJW,deJongPE,KallenbergCG.Trimethoprim-sulfamethoxazole(co-trimoxazole)forthepreventionofrelapsesofWegener’sgranulomatosis.DutchCo-TrimoxazoleWegenerStudyGroup.NEnglJMed.1996;335(1):16-20.

25. ZycinskaK,WardynKA,ZielonkaTM,KrupaR,LukasW,Z.Co-trimoxazoleandpreventionofrelapsesofPR3-ANCApositivevasculitiswithpulmonaryinvolvement.EurJMedRes.2009;14Suppl4:265-267..

26. DunoguéB,PagnouxC,GuillevinL.Churg-strausssyndrome:clinicalsymptoms,complementaryinvestigations,prognosisandoutcome,andtreatment.SeminRespirCritCareMed.2011;32(3):298-309.

27. PagnouxC,GuillevinL.Churg-Strausssyndrome:evidencefordiseasesubtypes?CurrOpinRheumatol.2010;22(1):21-28.

28. ComarmondC,PagnouxC,KhellafM,etal.Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis(Churg-Strauss):clinicalcharacteristicsandlong-termfollowupofthe383patientsenrolledintheFrenchVasculitisStudyGroupcohort.ArthritisRheum.2013;65(1):270-281.

29. GuillevinL,Durand-GasselinB,CevallosR,etal.Microscopicpolyangiitis.Clinicaland

43 versjon1.2

LaboratoryFindingsinEighty-FivePatients.ArthritisRheum.1999;42(3):421-430.30. Borao-Cengotita-BengoaM,Corral-GudinoL,DelPino-MontesJ,Lerma-MárquezJL.Long-

termfollow-upofmicroscopicpolyangiitis,17-yearexperienceatasinglecenter.EurJInternMed.2010;21(6):542-547.

31. Corral-GudinoL,Borao-Cengotita-BengoaM,DelPino-MontesJ,Lerma-MárquezJL.Overallsurvival,renalsurvivalandrelapseinpatientswithmicroscopicpolyangiitis:asystematicreviewofcurrentevidence.Rheumatology(Oxford).2011;50(8):1414-1423.

32. JennetteJC,NachmanPH.ANCAglomerulonephritisandvasculitis.ClinJAmSocNephrol.2017;12(10):1680-1691.

33. WadaT,HaraA,ArimuraY,SadaK-E,MakinoH.RiskfactorsassociatedwithrelapseinJapanesepatientswithmicroscopicpolyangiitis.JRheumatol.2012;39(3):545-551.

34. LangfordC.Clinicalfeaturesanddiagnosisofsmall-vesselvasculitis.CleveClinJMed.2012;79Suppl3:S3-7.

35. HellmichB,FlossmannO,GrossWL,etal.EULARrecommendationsforconductingclinicalstudiesand/orclinicaltrialsinsystemicvasculitis:focusonanti-neutrophilcytoplasmantibody-associatedvasculitis.AnnRheumDis.2007;66:605-617.

36. StoneJH,MerkelPa,SpieraR,etal.RituximabversuscyclophosphamideforANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed.2010;363(3):221-232..

37. HellmichB,FlossmannO,GrossWL,etal.EULARrecommendationsforconductingclinicalstudiesand/orclinicaltrialsinsystemicvasculitis:focusonanti-neutrophilcytoplasmantibody-associatedvasculitis.AnnRheumDis.2007;66(5):605-617.

38. MukhtyarC,GuillevinL,CidMC,etal.EULARrecommendationsforthemanagementofprimarysmallandmediumvesselvasculitis.AnnRheumDis.2009;68(3):310-317.

39. WalshM,MerkelPa,PehCA,etal.Plasmaexchangeandglucocorticoiddosinginthetreatmentofanti-neutrophilcytoplasmantibodyassociatedvasculitis(PEXIVAS):protocolforarandomizedcontrolledtrial.Trials.2013;14:73.

40. JayneDRW,GaskinG,RasmussenN,etal.Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh-dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis.JAmSocNephrol.2007;18(7):2180-2188.

41. WalshM,CatapanoF,SzpirtW,etal.Plasmaexchangeforrenalvasculitisandidiopathicrapidlyprogressiveglomerulonephritis:ameta-analysis.AmJkidneyDis.2011;57(4):566-574.

42. GregersenJW,KristensenT,KragSRP,BirnH,IvarsenP.EarlyplasmaexchangeimprovesoutcomeinPR3-ANCA-positiverenalvasculitis.ClinExpRheumatol.2012;30(1Suppl70):S39-47.

43. JonesRB,TervaertJWC,HauserT,etal.RituximabversuscyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed.2010;363(3):211-220.

44. GuerryM-JCJ,BroganP,BruceIN,etal.Recommendationsfortheuseofrituximabinanti-neutrophilcytoplasmantibody-associatedvasculitis.Rheumatology(Oxford).

44 versjon1.2

2012;51(4):634-643.45. UnizonyS,VillarrealM,MiloslavskyEM,etal.Clinicaloutcomesoftreatmentofanti-

neutrophilcytoplasmicantibody(ANCA)-associatedvasculitisbasedonANCAtype.AnnRheumDis.2015;75(6):1166-1169.

46. McGregorJG,HoganSL,KotzenES,etal.Rituximabasanimmunosuppressantinantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.NephrolDialTransplant.2015;30(suppl1):i123-i131.

47. Turner-StokesT,SandhuE,PepperRJ,etal.InductiontreatmentofANCA-associatedvasculitiswithasingledoseofrituximab.Rheumatology(Oxford).2014;53(8):1395-1403.

48. Cartin-CebaR,Diaz-CaballeroL,Al-QadiMO,etal.DiffuseAlveolarHemorrhageSecondarytoAntineutrophilCytoplasmicAntibody-AssociatedVasculitis:PredictorsofRespiratoryFailureandClinicalOutcomes.ArthritisRheumatol.2016;68(6):1467-1476.

49. VenhoffN,EffelsbergNM,SalzerU,etal.ImpactofrituximabonimmunoglobulinconcentrationsandBcellnumbersaftercyclophosphamidetreatmentinpatientswithANCA-associatedvasculitides.PLoSOne.2012;7(5):e37626.

50. BesadaE,KoldingsnesW,NossentJC.Serumimmunoglobulinlevelsandriskfactorsforhypogammaglobulinaemiaduringlong-termmaintenancetherapywithrituximabinpatientswithgranulomatosiswithpolyangiitis.Rheumatology(Oxford).2014;53(10):1818-1824.

51. RobertsDM,JonesRB,SmithRM,etal.Rituximab-associatedhypogammaglobulinemia:Incidence,predictorsandoutcomesinpatientswithmulti-systemautoimmunedisease.JAutoimmun.2015;57:7-12.

52. BesadaE,KoldingsnesW,NossentJC.Long-termefficacyandsafetyofpre-emptivemaintenancetherapywithrituximabingranulomatosiswithpolyangiitis:resultsfromasinglecentre.Rheumatology(Oxford).2013;52(11):2041-2047.

53. RobertsDM,JonesRB,SmithRM,etal.ImmunoglobulinGreplacementforthetreatmentofinfectivecomplicationsofrituximab-associatedhypogammaglobulinemiainautoimmunedisease:Acaseseries.JAutoimmun.2015;57:24-29.

54. BesadaE,KoldingsnesW,NossentJ.Characteristicsoflateonsetneutropeniainrheumatologicpatientstreatedwithrituximab:acasereviewanalysisfromasinglecenter.QJM.2012;105(6):545-550.

55. Talar-WilliamsC,HijaziYM,WaltherMM,etal.Cyclophosphamide-inducedcystitisandbladdercancerinpatientswithWegenergranulomatosis.AnnInternMed.1996;124(5):477-484.

56. deGrootK,HarperL,JayneDRW,etal.Pulseversusdailyoralcyclophosphamideforinductionofremissioninantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis:arandomizedtrial.AnnInternMed.2009;150(10):670-680.

57. GrootKDe,RasmussenN,BaconPA,etal.RandomizedTrialofCyclophosphamideVersus

45 versjon1.2

MethotrexateforInductionofRemissioninEarlySystemicAntineutrophilCytoplasmicAntibody–AssociatedVasculitis.ArthritisRheum.2005;52(8):2461-2469.

58. FaurschouM,WestmanK,RasmussenN,etal.BriefReport:long-termoutcomeofarandomizedclinicaltrialcomparingmethotrexatetocyclophosphamideforremissioninductioninearlysystemicantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.ArthritisRheum.2012;64(10):3472-3477.

59. PagnouxC,MahrA,HamidouMA,etal.AzathioprineormethotrexatemaintenanceforANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed.2008;359(26):2790-2803.

60. Cartin-CebaR,GolbinJM,KeoghKA,etal.Rituximabforremissioninductionandmaintenanceinrefractorygranulomatosiswithpolyangiitis(Wegener’s):ten-yearexperienceatasinglecenter.ArthritisRheum.2012;64(11):3770-3778.

61. SmithRM,JonesRB,GuerryM-J,etal.Rituximabforremissionmaintenanceinrelapsingantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.ArthritisRheum.2012;64(11):3760-3769.

62. Roubaud-BaudronC,PagnouxC,Méaux-RuaultN,etal.Rituximabmaintenancetherapyforgranulomatosiswithpolyangiitisandmicroscopicpolyangiitis.JRheumatol.2012;39(1):125-130.

63. GuillevinL,PagnouxC,KarrasA,etal.RituximabversusAzathioprineforMaintenanceinANCA-AssociatedVasculitis.NEnglJMed.2014;371(19):1771-1780.

64. HiemstraTF,WalshM,MahrA,etal.MycophenolateMofetilvsAzathioprineforRemissionMaintenanceinAntineutrophilCytoplasmicAntibody–AssociatedVasculitis.JAMA.2011;304(21):2381-2388.

65. SilvaF,SpecksU,KalraS,etal.Mycophenolatemofetilforinductionandmaintenanceofremissioninmicroscopicpolyangiitiswithmildtomoderaterenalinvolvement--aprospective,open-labelpilottrial.ClinJAmSocNephrol.2010;5(3):445-453.

66. MetzlerC,FinkC,LamprechtP,GrossWL,Reinhold-KellerE.MaintenanceofremissionwithleflunomideinWegener’sgranulomatosis.Rheumatology(Oxford).2004;43(3):315-320.

67. MetzlerC,MiehleN,MangerK,etal.ElevatedrelapserateunderoralmethotrexateversusleflunomideformaintenanceofremissioninWegener’sgranulomatosis.Rheumatology(Oxford).2007;46(7):1087-1091.

68. WalshM,MerkelPA,MahrA,JayneD.Effectsofdurationofglucocorticoidtherapyonrelapserateinantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis:Ameta-analysis.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(8):1166-1173.

69. JonesRB.RituximabintheTreatmentofAnti-NeutrophilCytoplasmAntibody-AssociatedVasculitis.NephronClinPr.2014;128:243-249.

70. JayneD,RasmussenN,AndrassyK,etal.Arandomizedtrialofmaintenancetherapyforvasculitisassociatedwithantineutrophilcytoplasmicautoantibodies.NEnglJMed.2003;349(1):36-44.

46 versjon1.2

71. DeRemeeRA,McDonaldTJ,WeilandLH.Wegener’sgranulomatosis:observationsontreatmentwithantimicrobialagents.MayoClinProc.1985;60(1):27-32.

72. deGrootK,Reinhold-KellerE,TatsisE,etal.Therapyforthemaintenanceofremissioninsixty-fivepatientswithgeneralizedWegener’sgranulomatosis.Methotrexateversustrimethoprim/sulfamethoxazole.ArthritisRheum.1996;39(12):2052-2061.

73. MiloslavskyEM,SpecksU,MerkelPa.,etal.OutcomesofNonsevereRelapsesinAntineutrophilCytoplasmicAntibody-AssociatedVasculitisTreatedWithGlucocorticoids.ArthritisRheumatol.2015;67(6):1629-1636.

74. GrecoA,RizzoMI,DeVirgilioA,etal.Churg-Strausssyndrome.AutoimmunRev.December2014.

75. MohammadAJ,HotA,ArndtF,etal.Rituximabforthetreatmentofeosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis(Churg-Strauss).AnnRheumDis.2014;50:1-6.

76. WechslerME,AkuthoaP,JayneD,etal.MepolizumaborPlaceboforEosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis.NEnglJMed.2017;376:1921-1932.

77. DetorakiA,DiCapuaL,VarricchiG,GenoveseA,MaroneG,SpadaroG.Omalizumabinpatientswitheosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis:a36-monthfollow-upstudy.Jasthma.2016;53(2):201-206.

78. JachietM,SamsonM,CottinV,etal.Anti-IgEmonoclonalantibody(omalizumab)inrefractoryandrelapsingeosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis(Churg-Strauss):Datafrom17patients.ArthritisRheumatol.March2016.

79. LangfordCA,MonachPA,SpecksU,etal.Anopen-labeltrialofabatacept(CTLA4-IG)innon-severerelapsinggranulomatosiswithpolyangiitis(Wegener’s).AnnRheumDis.2014;73(7):1376-1379.

80. JayneDRW,BruchfeldAN,HarperL,etal.RandomizedTrialofC5aReceptorInhibitorAvacopaninANCA-AssociatedVasculitis.JAmSocNephrol.2017;28:2756-2767.

81. XiaoH,DairaghiDJ,PowersJP,etal.C5areceptor(CD88)blockadeprotectsagainstMPO-ANCAGN.JAmSocNephrol.2014;25(2):225-231.

82. PmF,AmT,BassettK,VmM.IntravenousimmunoglobulinasadjuvanttherapyforWegener’sgranulomatosis(Review).cochraneCollab.2009;(3).

83. JayneDR,ChapelH,AduD,etal.IntravenousimmunoglobulinforANCA-associatedsystemicvasculitiswithpersistentdiseaseactivity.QJM.2000;93(7):433-439.

84. deMenthonM,CohenP,PagnouxC,etal.InfliximaborrituximabforrefractoryWegener’sgranulomatosis:long-termfollowup.Aprospectiverandomisedmulticentrestudyon17patients.ClinExpRheumatol.2011;29(1Suppl64):S63-71.

85. WalshM,Chaudhrya,JayneD.Long-termfollow-upofrelapsing/refractoryanti-neutrophilcytoplasmantibodyassociatedvasculitistreatedwiththelymphocytedepletingantibodyalemtuzumab(CAMPATH-1H).AnnRheumDis.2008;67(9):1322-1327.

86. FlossmannO,JayneDRW.Long-termtreatmentofrelapsingWegener’sgranulomatosis

47 versjon1.2

with15-deoxyspergualin.Rheumatology(Oxford).2010;49(3):556-562.87. StoneJH,TheWGETresearchGroup.EtanerceptplusStandardTherapyforWegener’s

Granulomatosis.NEnglJMed.2005;352(4):351-361.88. StoneJH,HolbrookJT,MarriottMa,etal.Solidmalignanciesamongpatientsinthe

Wegener’sGranulomatosisEtanerceptTrial.ArthritisRheum.2006;54(5):1608-1618.89. SilvaF,SeoP,SchroederDR,etal.SolidmalignanaciesamongpatientswithWegener´s

granulomatosistreatedwithEtanercept:long-termfollow-upofmulticenterlongitudinalcohort.ArthritisRheum.2011;(apr05).

Hovedsøkemotor:PubMed

Følgendedatabaserersøktutenåfinneretningslinjerforbehandlingogoppfølgingav

AAV

NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence(UK)NICEpathwaysVasculitis(anti-neutrophilcytoplasmicantibody-associated)-rituximab(withcorticosteroids)[ID567](indevelopment)Vårdhandboken(se)BestPracticeInformationSheetsClinicalevidenceSocialstyrelsen(se)Centerforkliniskeretningslinjer(dk)KunnskapssenteretHelsedirektoratetHelsebiblioteketsretningslinjedatabaseDeterogsåsøktogfunnetnoeinformasjoni:GuidelinesInternationalNetwork(GIN)trengerpasswordInductionandmaintenencetherapyinANCA-associatedsystemicvasculitisANCAserologyinthediagnosisandmanagementofANCA-associatedrenalvasculitisUptodate:OverviewofthemanagementofthevasculitidesinadultsClinicalspectrumofantineutrophilcytoplasmicantibodiesClinicalmanifestationsanddiagnosisofgranulomatosiswithpolyangiitis(Wegener's)andmicroscopicpolyangiitisInitialimmunosuppressivetherapyingranulomatosiswithpolyangiitis(Wegener's)andmicroscopicpolyangiitisMaintenanceimmunosuppressivetherapyingranulomatosiswithpolyangiitis(Wegener’s)andmicroscopicpolyangiitis

48 versjon1.2

BestPractice(BMJGroup)Systemicvasculitishttp://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/520.html(2012)GPAhttp://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/327.html(2012)BSRandBHPRguidelinesforthemanagementofadultswithANCAassociatedvasculitis(2014)http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/suppl/2014/04/11/ket445.DC1/ket445-Full_Guidelines.pdfEularRecommendationsfortheManagementofPrimarySmallandMediumVesselVasculitis.(2009)http://www.vasculitis.org/Default.aspx?code=03TheCochraneLibraryInterventionsforrenalvasculitisinadults2009