Universitatea din Craiova Facultatea de Mecanică

TEZĂ DE ABILITARE

Aplicații ale Ingineriei Mecanice în dezvoltarea de sisteme medicale

REZUMAT

Conf. Univ. Dr. Ing. Lucian Gheorghe GRUIONU

25.09.2017

2

Cuprins

A.INTRODUCERE..................................................................................................................................................3B.APLICAȚIIALEINGINERIEIÎNDEZVOLTAREADESISTEMEMEDICALE.............................................................51. Modelaresianalizăprinmetodaelementelorfinitecuaplicațiiînbiomecanică.................5

1.1. Aplicații numerice pentru simularea comportamentului mecanic al articulațieigenunchiului.......................................................................................................................................5

1.2. Studiinumericeprivindcomportamentulmecanicalprotezelordegenunchișideșold..71.3. Simulareanumericăafenomenuluideremodelareosoasă..............................................91.4. Evaluareaperformanţeihemodinamiceşidedistribuireaoxigenului în ţesuturipentru

reţelelemicrovasculareconstruitepriningineriaţesuturilor...........................................................102. Sistemedeimagisticăhibridăcunavigațieelectromagneticăpentruprocedurimedicale123. Sistemdenavigațiepentruendomicroscopieconfocalălaserpentruîmbunătățireabiopsiei

leziunilorpulmonareperiferice............................................................................................................14C.DIRECȚIIVIITOAREDEDEZVOLTAREPRIVINDACTIVITATEADIDACTICĂȘICEADECERCETAREȘTIINȚIFICĂ

....................................................................................................................................................................................184. Direcțiidedezvoltarepeplanacademic.............................................................................195. Direcțiidedezvoltarepeplanulcercetăriiștiințifice..........................................................21

3

A.INTRODUCERE

Această teză de abilitare prezintă detaliat activitatea mea didactică și științifică, începând cu perioada de cercetare doctorală și continuând activitățile și rezultatele principalelor contracte de cercetare pe care le-am condus. În general activitatea didactică este orientată către ariile relativ noi ale ingineriei mecanice precum proiectarea și simularea asistată de calculator, iar activitatea de cercetare este direcționată în principal către aplicații ale ingineriei mecanice în medicină.

Teza este structurată pe trei secțiuni: o secțiune A introductivă prezentând un rezumat al acestei lucrări, secțiunea B în care este detaliată activitatea de cercetare, și o secțiune C în care sunt prezentate direcțiile viitoare de dezvoltare personală în plan academic pe care le urmăresc, în special vizând viitoarele proiecte de cercetare științifică în care doresc să mă implic.

Secțiunea B prezintă studiile de cercetare cu aplicații în biomecanică, care au început în perioada doctorală și au continuat în cadrul stagiilor de cercetare din SUA și a contractelor câștigate prin competiție pe care le-am condus la întoarcerea în țară. Aceste studii abordează subiecte din ortopedie precum modelarea și simularea numerică a articulațiilor normale și protezate, analiza mișcării umane normale și cu deficiențe, precum și aplicații ale mecanicii fluidelor în studiul curgerii sanguine prin vase normale și tumorale. În primul stagiu de cercetare de un an de zile din cadrul Universității Johns Hopkins, Baltimore, SUA, din Laboratorul Urobotics, am participat activ și la proiectarea și realizarea de roboți și dispozitive pentru biopsie sub ghidaj radiologic sau rezonanță magnetică.

În continuare în această secțiune prezint studiile de cercetare pe care le-am desfășurat în ultimii ani într-un domeniu relativ nou în Romania, și pe care le-am inițiat în urma unei perioade de cercetare în cadrul institutului Imaging Science and Information Systems Center al Universității Georgetown, Washington, SUA. Acestea abordează domeniul investigațiilor și al procedurilor medicale cu orientare și navigație electromagnetică, și au fost finanțate printr-o serie de granturi pe care le-am câștigat și care au condus la realizarea a mai multor prototipuri, două patente și altor cinci aplicații de patent. Fiind pasionat de domeniul sistemelor de navigație din medicină, în anul 2010 am realizat un spin-off bazat pe rezultatele acestor studii care a condus două granturi cu finanțare națională având atât o activitate de cercetare cât și clinică. Tot în cadrul acestei arii de cercetare, am condus ca și director in perioada 2014-2017, un proiect internațional cu un consorțiu format din parteneri de prestigiu din Norvegia și Romania.

În activitatea de cercetare intensă pe care am desfășurat-o în ultimii 20 de ani și care a abordat și alte subiecte precum aplicații ale proiectării asistate sau metodelor numerice în robotică sau medicină, am ocupat următoarele poziții: director al unui contract de cercetare internațional, director în 5 contracte naționale și responsabil de partener în 4 contracte naționale în valoare totală de peste 2 milioane de euro, precum și membru în echipă în 4 contracte internaționale și 5 contracte naționale, toate câștigate prin competiție. Ca urmare a acestor finanțări am creat două noi laboratoare de prototipare, inginerie mecanică și biomedicală în cadrul Universității din Craiova, la care am contribuit cu dotare în echipamente și licențe software cu o valoare totală de peste un milioan și jumatate de euro.

Rezultatelor activității de cercetare sunt prezentate în 26 de articole științifice indexate ISI precum și alte 77 de lucrări prezentate la conferințe sau publicate în jurnale indexate în bazele de date internaționale precum PubMed, ScienceDirect, SCOPUS, etc. Deasemenea dețin împreună cu colaboratorii un patent internațional, un patent național și am aplicat pentru alte 5 cereri de patent.

Participarea mea in cadrul echipelor de cercetare din două universități de top din lume, Johns Hopkins University și Georgetown University, USA, precum și actualele colaborări în contracte de cercetare cu Harvard Medical School, USA, SINTEF din Norvegia, St. Olavs University Hospital și Medical Faculty, Norwegian University of Science and Technology din Norvegia, demonstrează deasemenea calitatea activității mele de cercetare pe care am încercat să o mențin la un ridicat nivel național și internațional.

Sunt membru activ in două societăți științifice internaționale de prestigiu, IEEE și European Society of Biomechanics, expert evaluator al Agenției Române de Asigurare a Calității în Învățământul

4

Superior (ARACIS) și reviewer la jurnalele "International Journal of Computer Assisted Radiology and Surgery " si "International Journal of Advanced Robotic Systems".

În continuare, pe plan didactic urmăresc dezvoltarea unor cursuri universitare în special de master care să includă metodele, tehnologiile și experiența pe care am capatat-o prin activitățile complexe, interdisciplinare din cadrul contractelor de cercetare pe care le-am condus sau la care am participat. În planul cercetării științifice, doresc să mențin și să dezvolt domeniul actual în care sunt implicat, cel al aplicațiilor ingineriei în dezvoltarea de noi sisteme și instrumente medicale, atât prin participarea mea directă ca și cercetator cât și ca viitor îndrumător al unei echipe de doctoranzi.

5

B.APLICAȚIIALEINGINERIEIÎNDEZVOLTAREADESISTEMEMEDICALE.

1. Modelare si analiză prin metoda elementelor finite cu aplicații înbiomecanică. 1.1. Aplicații numerice pentru simularea comportamentului mecanic al articulației

genunchiului.

In primul capitol al acestei teze de abilitare am prezentat succint rezultatele cercetărilor obţinute in cadrul studiilor doctorale finalizate în anul 2004, urmate de activitatea din cadrul unor granturi pe care le-am condus și care consider că sunt contribuţia mea în domeniul ingineriei mecanice aplicată în biomecanică. Am dezvoltat astfel o serie de modele numerice proprii pentru principalele componente ale unor articulaţii, am realizat studii avansate pentru variate cazuri clinice sau din activitatea sportivă precum și contribuții la proiectarea unor simulatoare și elemente de protezare.

Obiectivul principal al cercetărilor doctorale a fost acela de a construi o serie de modele numerice cu elemente finite capabile de a simula fenomenele biomecanice care apar în articulaţia tibio-femurală în timpul activităţilor fizice.

O primă contribuţie personală în cadrul tezei a constituit-o stabilirea unor relaţii constitutive pentru ţesuturile moi. În cazul ligamentelor, ecuaţia constitutivă pe care am propus-o are caracter fenomenologic prin faptul că am luat în considerare comportamentul general al ţesutului. Neliniaritatea şi deformaţiile relativ mari susţinute de către ţesut le-am modelat printr-o caracteristică hiperelastică, derivată din ecuaţia energiei de deformaţie. Dependenţa de viteza de deformaţie am modelat-o prin introducerea unei caracteristici vâscoelastice, inclusă în ecuaţia constitutivă sub forma unei serii Prony. Pentru ţesutul cartilaginos, am propus o reprezentare constitutivă diferenţiată pe două straturi: cel superficial cu o formulare cu caracter fenomenologic, de tip hiperelastic (Mooney-Rivlin) şi cel de bază, cu o formulare cu caracter micro-structural de tip hiperelastic cu izotropie transversă.

Etapă iniţială în analiza cu elemente finite, determinarea geometriei prezintă dificultăţi deosebite în cazul modelelor biologice: suprafeţele au un grad ridicat de complexitate, metodele de obţinere a dimensiunilor prezintă dificultăţi de ordin metodologic, medical şi etic. Importanţa unei geometrii reale a modelului, cu aproximări de grad cât mai redus, este fundamentală pentru validarea clinică a rezultatelor. Am încercat, în cadrul acestor cercetări, să evit reprezentările fizice idealizate realizate până în prezent în biomecanică, prin utilizarea unui proceduri de modelare tridimensională, utilizând secţiunile seriate, care a condus la realizarea unui model fidel din punct de vedere anatomic.

Modelul tridimensional computaţional al articulaţiei genunchiului pe care l-am dezvoltat se caracterizează prin precizie geometrică ridicată şi posibilitatea reutilizării în domenii variate de cercetare. Mişcările articulaţiei reprezintă condiţiile la limită şi iniţiale pentru modelele cu elemente finite. Parametrii mişcării i-am determinat atât pe cale experimentală cât şi prin adaptarea unor date cinematice, publicate, la modelul geometric dezvoltat.

Modelul computaţional tridimensional completat cu setul de date cinematice îl consider o a doua contribuţie în domeniul biomecanic, cu importanţă în înţelegerea funcţionalităţii acestei articulaţii. Din rezultatele analizelor prin metoda elementelor finite, am dedus că ecuaţiile constitutive dezvoltate, conferă un comportament apropiat de realitate modelului numeric.

În cazul ligamentelor, cercetările pe care le-am efectuat au condus la rezultate din care se deduc o serie de concluzii importante, printre care:

- distribuţia de deformaţii variază de-a lungul fibrelor, cu un gradient mare în apropierea zonei de inserţie în ţesutul osos;

- solicitarea ligamentelor este neuniformă, cu variaţii mari pe durata mişcării, cu maxime pentru ligamentul lateral;

6

- componenta vâsco-elastică determină o intrare treptată sub sarcină a ligamentului, pentru viteze mari de deformaţie, justificată de transferul de lichid din şi înspre ţesut, având ca şi rezultat o creştere a valorilor tensiunilor înregistrate pentru acelaşi tip de solicitare cu un model de material fără această componentă.

Aceste rezultate ale analizelor numerice ale ligamentelor le consider de asemenea o contribuţie în domeniul biomedical, importantă pentru activitatea de refacere chirurgicală, prin grefare sau implanturi artificiale, a ţesutului ligamentos compromis.

Cercetările în cazul problemelor de contact şi impact, simulate la nivelul suprafeţelor articulare (platoul tibial-condilii femurali), au furnizat de asemenea o serie de rezultate din care am dedus concluzii importante. Dintre acestea enumăr:

- datorită coeficientului de frecare deosebit de redus, procentul deformaţiilor tangenţiale din deformaţia rezultantă este relativ scăzut ≅12%, pentru o mişcare generală, pentru care, alunecarea reprezintă o componentă importantă.

- distribuţia fibrelor de colagen diferită pentru cele doua straturi conduce la deformaţii tangenţiale mai mici ca valoare în stratul superficial faţă de cel adânc, fenomen opus cazului unui strat omogen şi izotrop, pentru care deformaţiile tangenţiale scad în adâncime. Se produce astfel un fenomen de alunecare între straturi, până la punctul în care, fibrele de colagen din stratul inferior îşi schimbă direcţia şi se opun mişcării de alunecare. Distribuţia petelor de contact corespunde zonelor de eroziune observate pe implanturile artificiale, care conduc la distrugerea prematură a acestora.

Aceste rezultate ale analizelor numerice ale ţesutului cartilaginos constituie o contribuţie importantă în domeniul bioingineriei, prin explicarea fenomenelor mecanice complexe care apar la contactul suprafeţelor articulare şi a căror cunoaştere este esenţială în artroplastia genunchiului

Ceea ce consider că este cel mai important de evidenţiat la finalul acestui program de cercetare este importanţa utilizării metodei elementelor finite în simulările comportamentului mecanic al sistemelor biologice, cu rezultate a căror aplicabilitate depăşeşte domeniul medicinii. Astfel mă refer la domeniul bio-ingineriei, care cuprinde, printre altele, activităţile de cercetare şi proiectare a implanturilor sau a materialelor specifice, domeniul industrial prin analizele de siguranţă la impact din sectorul auto sau aviatic şi proiectarea echipamentului sportiv.

Întreaga metodologie prin care am elaborat aceste modele şi simulări numerice, începând cu partea de geometrie, continuând cu cinematica, cinetostatica, ecuaţiile constitutive şi finalizând cu analizele cu elemente finite, constituie o contribuţie proprie prin stabilirea unui cadru orientativ pentru cercetarea viitoare a sistemelor biomecanice. Modelele numerice pe care le-am dezvoltat pot fi completate, urmând aceeaşi metodologie de cercetare, pentru restul elementelor scheleto-musculare ale articulaţiei, membrului inferior sau chiar întreg corpului uman, până la un nivel de complexitate limitat doar de tehnica de calcul necesară rezolvării analizei.

Cercetările prezentate în această teză s-au continuat, pe o durată de doi ani, în cadrul grantului pentru tinerii cercetatori finanţat de CNCSIS, număr de contract 33547/2003, al cărui director am fost şi care a avut titlul “Model biomecanic virtual pentru investigarea, studiul cinematic şi optimizarea protezelor utilizate în corectarea deficienţelor locomotorii”.

Urmatoarele publicatii au rezultat in urma cercetarilor doctorale:

1. Rinderu, P., C. Bratianu, L.G. Gruionu. A 3D finite element model of the cruciate ligaments in normal and special solicitations. in The 14-th Conference of the European Society of Biomechanics. 2004. Hertogenbosch, Netherlands.

2. Bratianu, C., P. Rinderu, L.G. Gruionu. A 3D Finite Element Model of a Knee for Joint Contact Stress Analysis during Sport during Sport Activities. Key Engineering Materials, vol. 261-263, pag. 513-517, 2004, ISSN: 1013-9826, (indexat în ISI, factor impact 0.497).

3. Bratianu, C., L.G. Gruionu, P. Rinderu. Modelarea si simularea numerica a contactului suprafetelor articulatiei tibio-femurale. in Proceedings of The 7-th International Conference on Mecatronics and Precision Engineering. 2004. Bucuresti, ISBN: 973-86886-1-2.

4. Bratianu, C., L.G. Gruionu. A Knee 3D computational model for stress analysis. in Performance Based Engineering for 21 Century. 2004. Iasi, ISBN: 973-667-063-5.

7

5. Rinderu E.T., Gruionu L.G., Rinderu P.L., Bratianu C., „A Finite Element Model Of The Cruciate Ligaments”, European Congress Of Sports Medicine, Hasselt, Belgium, 2003.

Urmatoarele granturi pe care le-am condus ca și director sau responsabil de partener, au continuat

aceste cercetări: 1. 2007-2009 – director al grantului “Perfecţionarea artroplastiei de revizie a articulaţiei şoldului în urma evaluării biomecanice utilizând modele computaţionale parametrizate, adaptabile la pacient”, finanţat de CNCSIS, nr. Contract 29C/08.05.2007 (fonduri anuale: 54.500RON,80.000RON). 2. 2006-2008 - responsabil partener pentru Universitatea din Craiova in cadrul proiectului CEEX "Îmbunătăţirea pe termen lung a calităţii vieţii pacienţilor cu artroplastii, prin creşterea duratei de funcţionalitate a endoprotezelor", finantat de Ministerul Educatiei si Cercetarii, nr. contract 131/2006 (fonduri anuale: 41.500RON, 200.000RON, 235.050RON). 3. 2006-2008 - responsabil partener pentru Universitatea din Craiova in cadrul proiectului CEEX "Managementul individualizat al recuperarii mobilitatii pacientilor cu patologie neurologica si ortopedica prin prisma unor metodologii de cercetare interdisciplinare", finantat de Ministerul Educatiei si Cercetarii, nr. contract 107/2006 (fonduri UCV anuale: 35.000RON, 334.000RON, 266.600RON). 4. 2004–2006 - director al grantului „Metoda computationala pentru evaluarea capacitatii hemodinamice si de distributie a oxigenului in retelele microvasculare construite pentru ingineria tesuturilor", finanţat de Academia Română, Contract nr 125/2.09.2005 (fonduri anuale: 2.000RON, 3.000RON). 5. 2004 - 2006 - director al grantului „Studii prin metoda elementelor finite privind influenţa formei şi a materialului asupra performaţelor în utilizare a endoprotezele de genunchi”, finanţat de CNCSIS, Contract nr. 27661/14.03.2005 (fonduri anuale: 7.000RON,6.000RON). 6. 2002-2004 - director al grantului „Model biomecanic virtual pentru investigarea, studiul cinematic şi optimizarea protezelor utilizate în corectarea deficienţelor locomotorii”, finanţat de CNCSIS, nr. contract 33547-2003, cod 298 AT (fonduri anuale: 2.700RON, 4.500RON) . În continuare sunt prezentate sumar principalele rezultate ale cercetărilor din cadrul acestor granturi.

1.2. Studii numerice privind comportamentul mecanic al protezelor de genunchi și de șold

În cadrul următorului grant CEEX pe care l-am condus ca responsabil de partener pentru Universitatea din Craiova, "Îmbunătăţirea pe termen lung a calităţii vieţii pacienţilor cu artroplastii, prin creşterea duratei de funcţionalitate a endoprotezelor", finantat de Ministerul Educatiei si Cercetarii, nr. contract 131/2006) am realizat o serie de studii privind protezarea articulației genunchiului și șoldului în scopul determinării cauzelor malpoziției elementelor de protezare și a efectului în timp a acesteia.

Primul obiectiv al acestui studiu a fost acela de a investiga efectul malpoziţionării în valgus şi varus a componentei tibiale asupra tensiunii dezvoltate în polietilenă, precum şi în osul subjacent. Pentru aceasta, s-au dezvoltat o serie de modele numerice originale ale elementelor anatomice (tibia, fibula, femur, cartilaje, ligamente) ale genunchiului (Figura 1, a, b) capabile de a simula fenomenele biomecanice care apar în articulaţia normală şi protezată în timpul activităţilor fizice, în scopul evaluării factorilor ce influenţează durata de funcţionare a protezelor totale de genunchi.

Alinierea protetică este unul dintre cei mai importanți factori, atât din punct de vedere al funcționării corecte a neo-articulației, cât și în ceea ce privește durata de supraviețuire a artroplastiei de genunchi. Modificări semnificative în alinierea componentelor protetice afectează distribuţia solicitărilor în articulaţia genunchiului. Aceste modificări pot afecta de asemenea distribuţia tensiunilor la suprafaţa de contact, în ţesuturile moi ale articulaţiei genunchiului, precum și la nivelul osului subjacent care se remodelează sub acțiunea acestor forțe.

Cercetările efectuate de echipa pe care am condus-o au urmărit obţinerea unor rezultate concrete, utile activităţii medicale clinice, prin studiul fenomenelor de remodelare osoasă şi uzura a polietilenei, care conduc la distrugerea în timp a ansamblului os-implant. Modelul numeric al articulaţiei,

8

împreună cu cinematica calculată pentru mers au fost utilizate în simulări prin metoda elementelor finite a funcţionării protezei totale de genunchi Scorpio produsa de Stryker si folosita pentru artroplastia articulaţiilor pacientilor studiati in cadrul acestui grant.

a b

c d Figura 1. Distribuţia tensiunilor (MPa) în articulaţia protezată corect (a, b), proiectul CAD al

simulatorului articular (c) si simulatorul realizat fizic (d).

Pentru a studia modificarile biomecanice care apar in diverse cazuri patologice si pentru a

stabili eficienta diverselor tipuri de osteotomii, prezentand diverse sisteme de fixare si protezare, in cadrul acestui proiect a fost proiectat si realizat de catre echipa pe care am condus-o un simulator complex, adaptabil pentru simularea miscarilor articulatiei genunchiului si a soldului (Figura 1 c, d). Astfel, simulatorul permite o miscare ne-constransa de flexie-extensie intre femur si tibia, avand articulatiile soldului si gleznei atasate cadrului de sustinere, respectiv placii de baza. O caracteristica importanta a acestui simulator este ca nu controleaza direct cinematica genunchiului. Fortele care actioneaza asupra articulatiei sunt date de simularea actiunii muschiului quadriceps si fortele externe care sunt aplicate la nivelul articulatiilor soldului si gleznei.

Testele utilizând simulatorul pot fi realizate pe articulatie normala sau protezata, pe cadavru sau articulatie artificiala.

Controlul simulatorului: Datorita fortelor relativ mari si actionarii rapide necesare simularii activitatilor in timp real, cu greutati corporale realiste, au fost alese actionari servo-pneumatice. Fiecare din cele 5 axe de miscare prezintă un senzor de forta pentru feedback si poate fi operat cu control pe solicitare. Viteza de operare a sistemului este de maxim 2Hz, programabila cu ajutorul computerului atasat simulatorului. Simulatorul prezinta traductori forta/moment dupa cele trei axe care vor permite monitorizarea continua sau periodica. Acesti parametri sunt esentiali pentru evaluarea uzurii

9

implantului, a modificarilor intervenite in frecarea suprafetelor, etc. Simulatorul poate functiona fara supraveghere timp de 24 ore pe zi (important pentru activitatea de testare-omologare a implanturilor) permitand 172000 de cicluri pe zi la frecventa maxima de 2Hz.

Rezultatele obtinute in urma incercarilor facute au aratat ca simulatorul conceput in cadrul acestui proiect poate realiza o mare varietate de moduri de incarcare ale articulatiei protezate, dovedindu-se deosebit de util pentru studiul comportamentului mecanic,in regim static si dinamic al protezelor totale de sold.

1.3. Simularea numerică a fenomenului de remodelare osoasă. În cadrul următorului grant pe care l-am condus, „Studii prin metoda elementelor finite privind

influenţa formei şi a materialului asupra performaţelor în utilizare a endoprotezele de genunchi”, finanţat de CNCSIS, Contract nr. 27661/14.03.2005 am abordat fenomenul complex al remodelării osoase pe care am urmărit să îl simulez numeric.

Interfața os-implant se deteriorează în timp ducând la pierderea componentelor protetice în artroplastia totală de genunchi ca urmare a fenomenului de resorbție osoasă și a supra-concentrărilor de sarcină rezultate, și depinde de calitatea țesutului osos înconjurător, caracteristicile mecanice și biologice ale implantului și tehnica de implantare. Înțelegerea procesului de creștere osoasă este esențială pentru un design de succes al protezelor de genunchi. Obiectivul acestui studiu a fost acela de a dezvolta un model computațional capabil de simulare a procesului de formare a țesutului osos la interfața cu implantul, sub condiții de solicitare comparative cu mersul normal.

a b c

d e f Figura 2. Sectiuni succesive ce prezinta distributia de densitate prin osul tibial in urma simularii,

inainte (a,b,c) si la (d,e,f) 10 luni dupa artroplastie si remodelare osoasa.

Pentru predicția calitativă este necesar ca solicitările mecanice interne din structura osului să fie

determinate cu acuratețe în termeni de tensiuni și deformații echivalente, pentru care metoda elementelor finite s-a dovedit a fi o unealtă deosebit de utilă. Prin combinarea descrierii matematice a fenomenului de remodelare osoasă cu metoda elementelor finite, am făcut posibilă predicția cantitativă a formării și resorbției țesutului osos în structuri reale, rezultatele pe care le-am obținut fiind prezentat la al 5-lea Congres Mondial de Biomecanică din 2006 de la Munchen. Aceste modele se bazează pe principiul că remodelarea osoasă este indusă de un semnal local de tip mecanic care activează celulele regulatoare (osteoblaste și osteoclaste). Deci se presupune ca osul are senzori, care pot determina stimulii mecanici și în funcție de valoarea acestora poate cauza adaptări locale ale osului.

10

Pentru a obține o simulare realistică a procesului de remodelare osoasă am urmat două etape în acest studiu: am dezvoltat un model tri-dimensional computațional de articulației genunchiului înainte și după operația de protezare, și în etapa a doua am stabilit o serie de condiții de solicitare a articulației, cât mai aproape de realitate, luând în considerare schimbările biomecanice rezultate în urma protezării (Figura 2). Acest algoritm de cercetare s-a aplicat pe un pacient care a susținut o operație de refacere totală a articulației în urma unei artrite a genunchiului, de stadiul III conform clasificării Alback.

Remodelarea osoasa simulata s-a bazat pe teoria remodelarii osoase adaptive ca urmare a deformatiilor relative. Procedura de remodelare a presupus un proces iterativ ca urmare a conditiilor neliniare de la interfata os-implant. Pentru fenomenul de remodelare osoasa s-a considerat numai osul trabecular, intern, cel cortical s-a considerat neafectat de fenomen, pentru a pastra forma exterioara a osului. S-a considerat un prag de 75% din energia de deformatie pentru care nu se produce nicio transformare fiziologia la nivelul osului. Modificarea osoasa ca urmare a fenomenului de adaptare consta in variatia densitatii functie de timp pentru fiecare element finit, si este declansata atunci cand se depaseste o valoare medie a tensorului deformatiilor echivalente in timpul ciclului de mers.

In acest studiu am considerat ca fenomenul de adaptare care modifica modulul de elasticitate este in relatie directa cu tensorul von Mises al deformatiilor echivalente. Deci componentele individuale ale tensorului sunt considerati stimuli, si o diferenta intre valoarea actuala a deformatiilor si valoarea de referinta va conduce la adaptare a modulului de elasticitate in acea locatie.

Predictia morfologiei osului tibial cu artroplastie, cu privire la modelul distributiei densitatii, optimizata conform regulilor de modelare prezentate articole sunt similare realității. Modelul cu elemente finite utilizat este tridimensional, și impreuna cu cazurile de solicitare, este identic cu osul tibial al pacientului studiat. Desi tipul de stimul si regula de remodelare osoasa au fost pur teoretice, si posibilitatea ca alti stimuli ai fenomenului si alte reguli sa fie deasemenea importante, rezultatele obtinute in acest studiu sunt foarte importante.

O prezentare a algoritmilor si rezultatelor obtinute le-am publicat in: 1. Gruionu, L. G., Rinderu, P. L., "Numerical simulation of bone ingrowth after total knee

arthroplasty". 5th World Congress of Biomechanics, Munich, Journal of Biomechanics, v39, s1, p412, 2006.(IF 2.364) ISSN: 0021-9290.

2. Georgeanu V., Atasiei T., Gruionu L., „Periprosthetic Bone Remodelling in Total Knee Arthroplasty”, MAEDICA – a Journal of Clinical Medicine 2014; 9(1): 56-61.

1.4. Evaluarea performanţei hemodinamice şi de distribuire a oxigenului în ţesuturi pentru reţelele microvasculare construite prin ingineria ţesuturilor

Obiectivul principal al acestui grant de 2 ani pe care l-am condus, „Metoda computationala

pentru evaluarea capacitatii hemodinamice si de distributie a oxigenului in retelele microvasculare construite pentru ingineria tesuturilor", finanţat de Academia Română, Contract nr 125/2.09.2005, a fost acela de evaluare a performanţei hemodinamice şi de distribuire a oxigenului în ţesuturi de către reţelele microvasculare. Modelele experimentale utilizate în acest grant au fost construite în cadrul Programului Interdisciplinar de Ingineria Țesuturilor al Universităţii din Arizona, SUA. Obiectivul grantului s-a realizat prin dezvoltarea unei metode computaţionale unitare pentru reconstruirea şi evaluarea reţelelor microvasculare. Ipoteza generală testată este că hemodinamica şi difuzia oxigenului în reţelele microvasculare pot fi determinate cu modele computaţionale detaliate bazate pe date experimentale.

Conform propunerii de proiect, un prim obiectiv specific, realizat în primul an de cercetare a fost acela de dezvoltare a unui modul software cu scopul de a realiza automat modelul geometric computaţional bi şi tridimensional al reţelei microvasculare obţinută experimental.

Într-o primă fază s-au obţinut datele experimentale de către laboratorul de la Universitatea din Arizona. Întreaga activitate experimentală a presupus colaborarea cu membrii Laboratorului de Inginerie Biomedicala de la Universitatea din Arizona, incluzând colaboratorul Dr. James Hoying.

11

Întreaga activitate experimentală din USA (materiale, reactivi, aparatura, animale de laborator) a fost finanţată de către colaboratorii din USA.

În prima etapă s-a realizat obiectivul propus, și anume acela de a dezvolta un modul de software pentru modelarea automată geometrică și computaţională, bi şi tridimensională al reţelelor micro-vasculare obţinute experimental (Figura 3). Toate datele experimentale necesare acestei faze a proiectului s-au obținut în cadrul Laboratoarelor de Inginerie Biomedicală ale Universităţii din Arizona, SUA şi pe baza lor s-a dezvoltat modulul software preconizat. Această primă etapă a contractului de cercetare a rezolvat problema modelării geometrice a reţelelor micro-vasculare, greu de rezolvat prin metodele obişnuite utilizate pentru modele biologice de dimensiuni normale.

a b

c d Figura 3. Ecranul de selecţie al punctelor (a) cu un alt tip de reţea, de mare complexitate, construită

tot artificial în laborator. Modelul tridimensional al reţelei cu harta de culori (b) pe adâncimea preparatului pornind de la 0 la suprafaţă şi până la 100 de microni grosime totală. O reprezentare STL

a modelului (c, d) adecvată modelării ulterioare prin metoda elementelor finite pentru calcul hemodinamic.

În continuare s-a trecut în etapa a doua de cercetare la obiectivul 2 - dezvoltarea unui modul

software cu scopul de a evalua performanţa reţelei microvasculare. Ipoteza demonstrată de acest obiectiv cu ajutorul modulelor software dezvoltate este că folosind condiţiile la limită obţinute experimental (curenţii de sânge şi presiunea la intrare şi ieşire din reţea) şi un model geometric realist se pot estima variabilele hemodinamice în fiecare vas din reţeaua microvasculară. Calculând performanţa hemodinamică a reţelei adică valorile curenţilor de sânge şi gradienţii de presiune pentru fiecare vas din reţea s-a putut simula adaptarea unei reţele vasculare în cazul întreruperii alimentării unui vas, ca urmare a unor afecțiuni cardiovasculare.

Realizarea completă a celor două obiective a permis definirea mai bună a performanţelor reţelelor microvasculare necesare vascularizării anumitor tipuri de ţesuturi biologice create în laborator.

Diseminarea rezultatelor acestor cercetări care s-au continuat prin colaborarea in anii care au urmat cu laboratoarele din USA, s-a realizat în articolele:

1. Gruionu, G., J.B. Hoying, M.H. Laughlin, G.M. Constantinescu, L.G. Gruionu, T.W. Secomb, Simulation of blood flow and structural adaptation in arteriolar arcade network of miniature swine triceps muscle: Maintenance of perfusion following partial removal of blood supply. FASEB Journal, 2003. 17(4): p. A551 ISSN: 0892-6638, (indexat ISI).

12

2. Gruionu, G., J.B. Hoying, L.G. Gruionu, M.H. Laughlin, T.W. Secomb, Structural adaptation increases predicted perfusion capacity following vessel obstruction in the arteriolar arcade network of pig skeletal muscle. American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology, vol 288 (6): H2778-H2784, 2005 ISSN:0363-6135. (indexat în ISI şi PubMed/Medline, factor impact 3.560)

2. Sistemedeimagisticăhibridăcunavigațieelectromagneticăpentruprocedurimedicale

Prezint în continuare activitatea de cercetare pe care am desfășurat-o ca director într-un proiect

finanțat din Fonduri Structurale, care a condus la înființarea unui spin-off de cercetare și dezvoltare în domeniul medical și la dezvoltarea unui sistem de navigație și imagistică hibridă denumit TRIGER, cu aplicații în gastroenterologie: “Sistem inovativ pentru diagnosticul precoce, stadializarea exactă şi monitorizarea tratamentului pacienţilor cu tumori digestive (TRIGER)”, cofinanţat din Fondul Social European de Dezvoltare Regională prin Programul Operaţional Sectorial “Creşterea Competitivităţii Economice” în baza contractului nr. 285/16-12-2010, ID nr 983 Cod SMIS-CSNR 19782. Din echipa acestui proiect complex interdisciplinar pe care l-am condus au făcut parte specialiști în inginerie mecanică și biomedicală, medici, ingineri IT și specialiști în electronică și automatizări.

Diagnoza precisă și stadializarea în patologiile abdominale și toracice sunt precise pentru procedurile de endoscopie ecografică (EUS) care generează imagini de mare rezoluție a organelor în tulburări gastroenterologice variate. Totodata, sistemele de EUS liniare permit proceduri de biopsie fină aspirativă cu ghidare EUS, precum și diagnoza citologică și micro-histologică, în special pentru noduli limfatici și pancreatici. Deși aceste sisteme au oferit o imagine îmbunătățită și au fost disponibile comercial înca de la inceputul anilor 1980, adoptarea lor de către gastroenterologi în practica clinică a fost ezitantă, datorită curbei mari de învățare, câmpului de vizualizare de mici dimensiuni, a interpretării dificile a imaginilor EUS precum și a dificultăților în navigație.

Pentru a rezolva aceasta limitare, am construit sistemul TRIGER, și l-am testat din punct de vedere al fezabilității în timpul procedurilor de EUS, în timpul unor examinări EUS de rutină, unde imaginea live oferită de proba EUS a fost suprapusă peste secțiunea virtuală reconstruită din stack-ul tomografiei computerizate realizate înaintea procedurii.

Rezultatele acestor teste le-am publicat în articolul: L. Gruionu, et al., “A novel fusion imaging system for endoscopic ultrasound”, Endoscopic

Ultrasound, 5(1):35-42, 2016. doi: 10.4103/2303-9027.175882.

Figura 4. Componentele sistemului de fuziune imagistica TRIGER. In timpul procedurii de inregistrare

sunt utilizate 4 sisteme de coordonate (CS1-4) care ofera cadrul necesar orientarii imaginilor preoperative de la tomograf, cu cele intraoperative live de la ecoendoscop si pozitiei in spatiu a catererului; precum si intre pentru alinierea cateterului cu modelul virtual 3D obtinut din seria de

imagini tomografice.

13

Sistemul de imagistica hibrida si navigatie TRIGER® (patent 127716/29.08.2014) utilizeaza un sistem de tracking electromagnetic Aurora (Northern Digital Inc., Ontario, Canada) cu un generator planar de camp magnetic (cu volumul de 500x500x500mm) pentru pozitionare spatiala, conectat la un calculator care ruleaza un software proprietar de navigatie, impreuna cu un cateter customizat, plasat in canalul de lucru al endoscopului, si un marker activ cu 6 grade de libertate (Northern Digital Inc., Ontario, Canada) plasat pe pieptul pacientului (Figura 4). Cateterul pentru navigatie a fost realizat dintr-un ac fin pentru biopsie aspirativa (FNA) in care de acul de biopsie a fost atasat un senzor electromagnetic cu 6 grade de libertate (Northern Digital Inc., Ontario, Canada) astfel incat preluarea de probe sa fie in continuare posibila. Senzorul electromagnetic este montat aproape de capatul tubului cateterului, si este sigilat pentru a nu intra in contact cu tesutul pacientului.

Software-ul de navigatie permite operatorului sa incarce sectiunile CT, sa creeze un model 3D al anatomiei pacientului, sa realizeze operatia de co-registrare intre spatiul EUS al pacientului si spatiul CT, sa identifice si sa permita navigatia catre tinta, si sa permita ajutari fine ale inregistrarii (Figura 5).

Interfata pentru navigatie include mai multe ferestre printre care cea pentru inregistrare, calibrari fine ale orientarii si pozitiei, vizualizare duala EUS-sectiune CT. In timpul procedurii EUS, navigatia este facilitata de suprapunerea pozitiei in timp real, a capatului endoscopului peste volumul virtual al anatomiei pacientului. O corectie a inregistrarii este realizata automat de sistem in cazul in care pacientul se misca, prin utilizarea senzorului plasat pe pieptul pacientului care ofera in timp real pozitia acestuia si orientarea relativ la generatorul de camp magnetic.

a b Figura 5. A – O captura de ecran reprezentativa pentru interfata sistemului de imagistica de fuziune,

EUS-CT pentru o procedura clinica pe un pacient: (a) – inregistrare la nivelul aortei inferioare, imagine luata din esofag; (b) – inregistrare la nivelul unei tumori mici (lipoma), imagine preluata din esofag. Pe langa structurile vasculare si tinta (tumora) nu exista o corespondenta intre structurile anatomice vizibile pe EUS si pe CT, din moment ce tesutul plamanului (contine aer) si structura

osoasa a coloanei sunt vizibile numai pe CT, iar EUS are un camp de vizualizare limitat.

Functiile de inregistrare si navigare ale software-ului de fuziune imagistica au fost dezvoltate

de catre echipa pe care am condus-o, utilizand librariile open-source ITK, VTK and IGSTK pentru a sincroniza informatia imagistica din cele doua modalitati imagistice. Testele de fezabilitate pentru sistemul de fuziune imagistica au fost efectuate initial pe un model artificial abdominal/mediastinal. O serie de studii de caz pentru 20 de pacienti cu multiple afectiuni pancreato-biliare si mediastinale a fost realizata prin proceduri de rutina investigatie CT/procedura EUS. Sesiunile cu investigatie imagistica de fuziune CT-EUS au fost realizate simultan cu procedura clasica de examinare EUS cu ajutorul navigatiei cu ghidare electromagnetica si co-registrarea in timp real a imaginilor EUS cu sectiunile CT realizate anterior.

În urma testelor s-a stabilit ca sistemul de imagistica hibrida creste precizia de atingere a tumorilor prin combinarea unei scanari CT detaliate cu imaginile obtinute in timp real in eco-endoscopie, fara a modifica procedura clinica standard. Pe baza evaluarii de catre gastroenterologi cu experienta, procedura de imagistica hibrida EUS-CT nu creste semnificativ timpul procedurii chiar in cazul in care sunt necesare multiple realinieri si inregistrari. Un avantaj major al utilizarii sistemului il reprezinta abilitatea de a atinge leziunile tinta prin folosirea concomitenta a imaginilor EUS si CT, care permit

14

medicului sa navigheze si sa preia biopsii printre vasele sanguine mari sau alte puncte anatomice precum si sa vizualizeze prezenta tintelor pe ambele imagini EUS si CT in urma utilizarii substantelor de contrast.

In concluzie, imagistica hibrida bazata pe inregistrare EUS-CT este fezabila si precisa. Imagistica hibrida cu navigatie electromagnetica va imbunatati detectia si caracterizarea leziunilor prin vizualizare simultana CTMR a tintelor EUS. Deasemenea poate fi utilizata ca si o unealta de trainig care poate reduce curba de invatare a procedurilor de EUS si poate creste increderea utilizatorului prin imbunatatirea navigatiei pentru determinarea tintelor identificate anterior in imaginile CT sau MRI. Sunt necesare în continuare studii pentru identificarea beneficiilor multiple clinice si de pregatire a personalului medical, prin combinarea sistemului de imagistica hibrida cu procedurile avansate de eco-endoscopie cu punctie fina aspirativa.

3. Sistemdenavigațiepentruendomicroscopieconfocală laserpentruîmbunătățireabiopsieileziunilorpulmonareperiferice

În continuare prezint rezultatele proiectului de cercetare international pe care l-am condus ca

si director, in perioada 1.07.2014 – 30.04.2017, intitulat “SISTEM DE NAVIGATIE PENTRU ENDOMICROSCOPIE CONFOCALA LASER PENTRU IMBUNATATIREA BIOPSIEI LEZIUNILOR PERIFERICE DIN PLAMANI (NAVICAD)”, finanţat prin Mecanismul Financiar Spaţiul Economic European şi Mecanismul Financiar Norvegian 2009-2014, prin Programul „Cercetare în Sectoare Prioritare” în baza contractului nr. 3SEE/30.06.2014, Cod: EEA-J RP-RO-NO-2013-1-0123, Cod DoRIS RO14 – 0016 încheiat cu Ministerul Educației Naționale și Cercetării Științifice.

Membrii consortiului au fost Universitatea din Craiova, Romania (coordonator), Universitatea Politehnica Bucuresti, Romania (partener), SINTEF Technology and Society, Norvegia (partener), St. Olavs Hospital, Norvegia (partener).

Valoarea totală a proiectului a fost de 4.840.106 lei din care asistenţa nerambursabilă din partea Mecanismul Financiar Spaţiul Economic European şi Mecanismul Financiar Norvegian este de 4.114.090 lei iar din bugetul national 726.016 lei. Durata proiectului a fost de 34 luni si s-a finalizat pe 30 Aprilie 2017.

Obiectivele generale ale proiectului NAVICAD, au fost: 1) dezvoltarea unui instrument inovativ pentru bronchoscopii compus dintr-un forceps de biopsii

comandat si cu navigatie electromagnetica in combinatie cu fibra optica a sistemului Cellvizio. 2) Proiectarea si implementarea unui sistem CAD bazat pe ANNs (retele neuronale artificiale)

pentru intepretarea FDs (dimensiuni fractale) si a lacunaritatii imaginilor pCLE in timp quasi-real. 3) Dezvoltarea software NAVICAD pentru imagistica hibrida, navigatie si bronchioscopii

virtuale. In urma testelor din cadrul Laboratorului de Inginerie Mecanica si Biomedicala pe care l-am

înființat și il conduc in Universitatea din Craiova, s-a ales solutia finala pentru acest instrument complex (Figura 6): un cateter cu 3 canale interioare, din PTFE, cu diametrul exterior de 2.5 mm si lungime de 1200 mm

Cateterul prezinta un canal de 1.2 mm, un canal de 0.7 mm si un canal de 0.5. Cateterul este fixat intr-un maner complex special conceput, care permite translatia axiala si curbarea varfului unui fir de ghidare manevrabil, care este instalat in canalul de 0.7 mm. Acest fir de ghidare are rolul de a rezolva functie de manipulare a cateterului, pentru a permite orientarea si alegerea unui anumit traseu prin caile pulmonare. Firul permite curbarea > 180 grade, pentru navigatia prin intersectiile complexe. In interiorul canalului de 0.5 este montat un senzor electromagnetic cu 5 grade de libertate cod 610099, produs de Northern Digital Inc. si care este utilizat de sistemul Navicad la stabilirea pozitie in spatiu a varfului cateterului cu ajutorul sistemul de tracking electromagnetic Aurora. Canalul cu diametru de 1.2 mm este utilizat pentru doua operatii: cea de biopsei optica, atunci cand prin el este introdus fibra optica Cellvizio Confocal Miniprobe AQ-Flex 19, de la Mauna Kea, sau cea de biopsie clasica atunci cand prin acest

15

canal este introdus un ac/pensa de biopsie de 25G, special customizata in cadrul proiectului. Toate piesele care sunt incluse in maner au fost realizate prin prototipare 3D pe imprimanta profesionala Stratasys Fortus 400mc, din Nylon 12 care se remarca printr-o buna stabilitate dimensionala, si o rezistenta deosebita la rupere si actiunea agentilor corozivi.

a b Figura 6. Prototip final instrument, realizat prin printare 3D din ULTEM, pe un echipament FDM,

STRATASYS Fortus 400mc.

In scopul evaluarii instrumentului s-a constatat necesar sa se realize suplimentar o serie de studii numerice pentru a evalua amplitudinea si frecventa miscarii nodulilor periferici functie de respiratie si miscarile cardiace. In continuare sunt prezentate rezultatele acestor cercetari care sunt expuse pe larg in rapoartele grantului, si sunt publicate articolele:

1. Horia-Alexandru Petrescu, Daniel Vlasceanu, Stefan Dan Pastrama and Lucian Gruionu, “Numerical analysis for determining the displacements of a lung tumor”, Key Engineering Materials Vol. 638 (2015) pp. 177-182, Trans Tech Publications, Switzerland, doi:10.4028/www.scientific.net/KEM.638.177.

2. E. Nutu, H. Petrescu, D. Vlasceanu, L. Gruionu, S. D. Pastrama, “Development of a finite element model for lung tumor displacements during breathing”, Materials Today: Proceedings 3 (2016) 1091 – 1096, DOI: 10.1016/j.matpr.2016.03.054, Volume 3, Issue 4, 2016, Pages 1091–1096.

Proiectarea si dezvoltarea modulului de navigatie al sistemului NAVICAD a fost urmatoarea etapa din cadrul proiectului in care s-a realizat software-ul care permite realizarea unui plan preoperativ al procedurii, o segmentare a cailor respiratorii, selectia tintelor (nodulilor pulmonari) si a markerilor anatomici, reconstructia volumica 3D, ajustarea manuala a orientarii si directiei dupa toate axele si o complexa operatie de inregistrare imagistica pacient-model virtual. Metodele de navigatie virtuala din Navicad se bazeaza pe rotatii si translatii ale „camerei” OpenGL prin intermediul careia este vazuta scena 3D virtuala. Sunt implementate doua moduri de utilizare a camerei: „free camera” (rotatii „locale” in jurul axelor de coordonate ale camerei) si „look at camera” (rotatii „globale” in jurul axelor de coordonate ale scenei virtuale).

Proiectarea si implementarea modului de diagnostic al NAVICAD a presupus dezvoltarea unui algoritm cu trei componente: una de calcul a dimensiunii fractale si a lacunaritatii pentru fiecare imagine CLE obtinuta intra-operator si cea de-a doua componenta a modului CAD al NAVICAD include un algoritm pentru calculul matricei de prezenta a nivelelor de gri in imagine. Aceasta este considerata o metoda statistica pentru examinarea unei texturi, care reflecta relatia spatiala dintre pixeli

Pentru componenta trei, s-a mai introdus un parametru pentru identificarea numarului de elemente de o anumita forma si dimensiune determinat printr-un alt algoritm complex: conturul entitatilor anatomice precum nucleii celulelor pulmonare au fost indentificati si numarati prin utilizarea algoritmului Marching Square urmat de o interpolare liniara prin care raportul arie/perimetru este calculat pentru aceste entitati ca si masura a circularitatii lor. Datele obtinute cu acest algoritm sunt interpretate cu ajutorul unei rețelele neuronale de tip feed forward back propagation. Algoritmul a fost testat cu rezultate foarte bune pe probe post-operatorii din patru tumori pulmonare umane și țesut pulmonar adiacent, rezecat odată cu formațiunea primitivă, eroarea de diagnostic a modului este de 16.23 %.

16

a b

Figura 7. Set-up al sistemului NAVICAD pentru testele pe model (a) si ecranul de navigatie 3D din timpul procedurii (b).

In scopul testarii in laborator a sistemului NAVICAD, s-a realizat un model (Figura 7) fidel anatomic al cailor respiratorii care include miscare de respiratie toracia si abdominala. Pe 5 zone periferice ale modelului artificial au fost fixate sfere de plastic care sunt vizibile la scanarea tomografica si care au constituit tintele care trebuiesc atinse cu acul de biopsie in timpul testelor. Intreg modelul artificial a fost scanat cu ajutorul unui tomograf medical Siemens SOMATOM Emotion, cu o distanta intre sectiuni de 1.5 mm (Figura 7). S-au realizat studii de evaluare a sistemului NAVICAD cu participarea specialistilor in pneumologie ai Universitatii de Medicina si Farmacie din Craiova. Aceste teste au dovedit utilitatea sistemului și a pensei de biopsie în special pentru utilizatorii ne-experimentați, pentru țintele invizibile în bronhoscop. Se observă o creștere a preciziei medii în atingerea țintelor impreună cu o scadere a timpului procedurii.

Testele sistemului NAVICAD au continuat cu studii clinice la scara mica pe animal care s-au desfasurat in facilitatile partenerilor din Norvegia (Figura 8), si anume in cadrul Spitalului Universitar St. Olavs, Trondheim.

a b Figura 8. Imagini din timpul testelor pe animal, a sistemului NAVICAD, in cadrul Spitalului St.

Olavs, Trondheim, Norvegia. In urma proiectului au rezultat 9 articole in jurnale ISI si 14 prezentari la conferinte

internationale: 1. Lucian Gheorghe Gruionu, Teodor Popa, Catalin Ciobîrca, Adrian Saftoiu, Costin Streba, Ana-Maria Ioncica,

Thomas Langø, Gabriel Gruionu, "A novel fusion imaging guiding system for bronchoscopy", Design of Medical Devices - Europe Edition Oct. 22-24, 2014, Delft. Prezentare orala + Articol publicat in volumul de lucrari al congresului.

2. Horia-Alexandru Petrescu, Daniel Vlasceanu, Stefan Dan Pastrama and Lucian Gruionu, “Numerical analysis for determining the displacements of a lung tumor”, Key Engineering Materials Vol. 638 (2015) pp. 177-182, Trans Tech Publications, Switzerland, doi:10.4028/www.scientific.net/KEM.638.177.

3. Langø T et al. „Navigation and intraoperative imaging in minimally invasive interventions”, Keynote lecture at the Design of Medical Devices (DMD) 2014 congress, Delft, Netherlands, 22-24 October 2014.

17

4. Catalin Ciobirca, Teodoru Popa, Gabriel Gruionu, Thomas Lango, Hakon OlavLeira, Stefan Dan Pastrama, Lucian Gheorghe Gruionu, “Virtual bronchoscopy method based on marching cubes algorithm” ICSAAM 2015, The 6th International Conference on Structural Analysis of Advanced Materials 08 - 11 September 2015, Porto, Portugal.

5. Horia Petrescu, Emil Nutu, Daniel Vlasceanu, Lucian Gruionu, Stefan Dan Pastrama, “Development of a finite element model for lung tumor displacements during breathing”, 32nd Danubia-Adria Symposium on Advances in Experimental Mechanics, Starý Smokovec, Slovakia, 2015.

6. Catalin Ciobirca, Gabriel Gruionu, Teodoru Popa, Stefan Dan Pastrama, Thomas Lango, Hakon Olav Leira, Lucian Gheorghe Gruionu, “Collision detection algorithm forimproved electromagnetic tracking navigation in bronchoscopy”, Design of Medical Devices - Europe Edition Sept. 8-9, 2015, Vienne.

7. Sorger H, Hofstad EF, Amundsen T, Langø T, Leira HO. „A novel platform for electromagnetic navigated ultrasound bronchoscopy (EBUS)”. International Journal of Computer Assisted Radiology and Surgery, DOI 10.1007/s11548-015-1326-7.

8. Smistad E, Falch TL, Bozorgi M, Elster AC, Lindseth F. „Medical Image Segmentation on GPUs - A Comprehensive Review. Medical Image Analysis”, 2015 Feb;20(1):1-18. doi: 10.1016/j.media.2014.10.012. PMID: 25534282.

9. Bakeng JBL, Hofstad EF, Solberg OV, Tangen GA, Amundsen T, Langø T, Askeland C, Reinertsen I, Selbekk T, Leira HO. Using the CustusX toolkit to create an image guided bronchoscopy application: Fraxinus. Submitted as full paper to IPCAI/CARS, if accepted it will be published in IJCARS, November 2015.

10. Sorger H, Amundsen T, Hofstad EF, Langø T, Leira HO. A novel multimodal image guiding system for navigated endobronchial ultrasound (EBUS): human pilot study. Presentation at the 3rd European Congress for Bronchology and Interventional Pulmonology (ECBIP). 23-25 April, 2015, Barcelona, Spain.

11. Reynisson PJ, Langø T, Scali M, Leira HO, Hernes TAN, Hofstad EF, Lindseth F, Sorger H, Smistad E, Amundsen T. Centrelines and airways extraction from lung CT for navigated bronchoscopy: a comparison of three methods. Presentation at the 3rd European Congress for Bronchology and Interventional Pulmonology (ECBIP). 23-25 April, 2015, Barcelona, Spain.

12. Reynisson PJ, Langø T, Leira HO, Hernes TAN, Hofstad EF, Askeland C, Lindseth F, Sorger H, Amundsen T. New Vizualisation Technique for Navigational Bronchoscopy: Technical Development on Anchored to Centerline Curved Surface and Implementation on Lung Patient. Presentation at the 3rd European Congress for Bronchology and Interventional Pulmonology (ECBIP). 23-25 April, 2015, Barcelona, Spain.

13. Hofstad EF, Langø T, Sorger H, Leira HO, Amundsen T. Automatic registration of CT images to patient during bronchoscopy - A clinical pilot study. Presentation at the 3rd European Congress for Bronchology and Interventional Pulmonology (ECBIP). 23-25 April, 2015, Barcelona, Spain.

14. Catalin Ciobirca, Teodoru Popa, Gabriel Gruionu, Thomas Lango, Hakon Olav Leira, Stefan Dan Pastrama, Lucian Gheorghe Gruionu, Virtual bronchoscopy method based on marching cubes and an efficient collision detection and resolution algorithm, Ciência & Tecnologia dos Materiais, 28(2), 2016.

15. E. Nutu, H. Petrescu, D. Vlasceanu, L. Gruionu, S. D. Pastrama, “Development of a finite element model for lung tumor displacements during breathing”, Materials Today: Proceedings 3 (2016) 1091 – 1096, DOI: 10.1016/j.matpr.2016.03.054, Volume 3, Issue 4, 2016, Pages 1091–1096.

16. Daniela Ştefănescu, Costin Streba, Elena Tatiana Cârţână, Adrian Săftoiu, Gabriel Gruionu, Lucian Gheorghe Gruionu, “Computer aided diagnosis for confocal laser endomicroscopy”, PLoS One. 2016, 11(5):e0154863. doi: 10.1371/journal.pone.0154863.

17. L. Gruionu, D. Stefanescu, C. Streba, T. Cartana, A. Saftoiu, G. Gruionu, „Automatic diagnosis module for in-vivo optical biopsy”, CARS 2016 Computer Assisted Radiology and Surgery, June 21 - 25, 2016, Convention Center Heidelberg, Germany, Joint Congress of IFCARS / ISCAS / CAR / CMI / CAD / IPCAI, www.cars-int.org, Int J CARS (2016) 11 (Suppl 1):S1–S286 DOI 10.1007/s11548-016-1412-5.

18. C. Ciobirca, G. Gruionu, T. Lango, H. Olav Leira, S. D. Pastrama, T. Popa, L. G. Gruionu, „Three dimensional data generation and graphical representation of theoretical tracheobronchial trees and lung model”, CARS 2016 Computer Assisted Radiology and Surgery, June 21 - 25, 2016, Convention Center Heidelberg, Germany, Joint Congress of IFCARS / ISCAS / CAR / CMI / CAD / IPCAI, www.cars-int.org, Int J CARS (2016) 11 (Suppl 1):S1–S286 DOI 10.1007/s11548-016-1412-5.

19. Gabriel Gruionu, Despina Bazoo, Nir Maimon, Mara Onita-Lenco, Lucian G. Gruionu, Peigen Huang, Lance L. Munn, „Implantable Tissue Isolation Chambers for Analyzing Tumor Dynamics In Vivo”, Lab Chip. 2016;16(10):1840-51. doi: 10.1039/c6lc00237d.

20. Costin Teodor Streba, Ana Maria Gîltan, Ioana Andreea Gheonea, Alin Demetrian, Adrian Săftoiu, Andreea-Valentina Soimu, Gabriel Gruionu, Lucian Gheorghe Gruionu, „Utility of confocal laser endomicroscopy in pulmonology and lung cancer”, Rom J Morphol Embryol 2016, 57(4):1–7.

18

21. Gruionu L.G., Streba C., Săftoiu A., Lango T., Gruionu G., „Evaluation of a novel navigation system for bronchoscopy using a deformable lung phantom”, Computer Assisted Radiology and Surgery, Barcelona, 2017 (Accepted for oral presentation).

22. Ciobirca C., Udristoiu A., Lango T., Pastrama S., Gruionu G., Gruionu L., „Virtual bronchoscopy and path planning without tracheobronchial tree segmentation”, Computer Assisted Radiology and Surgery, Barcelona, 2017 (Accepted for poster presentation).

23. Erlend, Fagertun Hofstad, Hanne Sorger, Janne Beate Lervik Bakeng, Lucian Gruionu, Håkon Olav Leira, Tore Amundsen, Thomas Langø, “Intraoperative localized constrained registration in navigated bronchoscopy”, Medical Physics, DOI:10.1002/mp.12361

Deasemenea:

- s-a depus o cerere de patent: „Instrument multifunctional pentru bronhoscopie”, A/00251/26.04.2017.

- s-a organizat un workshop national cu ocazia incheierii proiectului, pe data de 27.04.2017, in cadrul Institutului INCESA al Universitatii din Craiova.

- rezultatele au fost prezentate la alte doua 2 workshopuri nationale. Rezultate proiectului au fost prezentate medicilor din 2 spitale mari din Romania si un spital din

Norvegia: Institutul de Pneumoftiziologie “Marius Nasta” Bucuresti, Spitalul de Urgenta Nr 1 din Craiova, Spitalul Universitar St. Olavs, Trondheim, Norvegia.

Activitatea a constat de asemenea in diseminarea rezultatelor proiectului și planificarea unor actiuni in scopul valorificarii comerciale a acestor rezultate. Avand in vedere complexitatea sistemului NAVICAD dezvoltat, care pentru utilizarea clinica presupune continuarea activitatii de cercetare inceputa in acest proiect prin ample studii clinice care necesita un considerabil efort financiar, s-a decis contactarea cu prioritate a firmelor internationale care au in portofoliu sisteme asemanatoare: Olympus Inc., Pentax Medical, Boston Scientific Inc, Fujitsu Medical, Siemens Medical Inc., Philips Medical Inc., etc.

Sistemul NAVICAD si rezultatele obtinute in urma testelor au fost prezentate la urmatoarele conferinte internationale:

- Design of Medical Devices – Europe – sesiunile din 2015 si 2016 – Delft, Olanda. - CARS 2016 Computer Assisted Radiology and Surgery, Convention Center Heidelberg,

Germany, Joint Congress of IFCARS / ISCAS / CAR / CMI / CAD / IPCAI. - 3rd European Congress for Bronchology and Interventional Pulmonology (ECBIP), 2016. - Biomedical Engineering Society Conference, USA, sesiunile din 2015 si 2016.

C. DIRECȚII VIITOARE DE DEZVOLTARE PRIVINDACTIVITATEADIDACTICĂȘICEADECERCETAREȘTIINȚIFICĂ

Activitățile viitoare, atât cea de cercetare cât și cea didactică, doresc să fie o continuare a proiectelor pe care le-am condus, și să beneficieze de experiența națională și internațională câștigată în ultimii 16 ani de activitate universitară si 20 de cercetare, obiectivul principal fiind acela de a contribui la progresul domeniului mecanic, în special în zona aplicațiilor în medicină. Obiectivele specifice ale viitoarelor activități vor fi acelea de: - transmitere a cunoștiințelor privind aplicațiile ingineriei în medicină către studenții din toate ciclurile de pregătire, de la licență la master și doctorat prin propunerea de noi cursuri și dotarea de noi laboratoare, - cercetarea/dezvoltarea de noi sisteme sau echipamente inovative medicale care să ajungă de la stadiul de prototip până în faza finală a transferului tehnologic în vederea valorificării lor pe piață.

19

4. Direcțiidedezvoltarepeplanacademic Pe plan academic urmăresc introducerea unor cursuri privind aplicațiile ingineriei în domeniul medical ce vor aborda atât aspecte privind biomecanica țesuturilor și organelor precum și proiectarea instrumentelor medicale cu mecanisme complexe, clasice sau compliante, sau a unor echipamente automatizate ce integrează și aplicații software complexe, toate pornind de la o bază inginerească solidă.

Pentru susținerea acestor cursuri, am în plan dezvoltarea/dotarea în continuare a laboratoarelor pe care le-am înființat de-a lungul carierei, și care în prezent au dotare la standarde internaționale în valoare totală de peste 1.5 milioane de euro, provenită în cea mai mare parte din proiectele pe care le-am condus sau în care am fost membru.

Cele mai importante laboratoare dezvoltate de mine în ultimii ani sunt Laboratorul de Mecanică și Inginerie Biomedicală din cadrul Facultății de Mecanică, și Laboratorul de Microtehnologii din cadrul institutului INCESA, ale Universității din Craiova, ambele având dotari de excepție:

- licențe ANSYS (Ansys Inc., USA) si ABAQUS (HKS Inc., USA) pentru analiză prin metoda elementelor finite structurală, fluide și multiphysics.

- licență Pro/Engineer CREO (PTC Inc, USA) și SolidWorks (Dassault Systemes, France) pentru CAD,

- licenta 3DXpert (3DSystems) pentru prelucrarea datelor, editor STL pentru realizarea de modele pe imprimante 3D, analiză/conversie/repare modele, etc.

- licenta Mimics suite (Materialise, Belgium), pentru operații asupra modelelor anatomice obținute din imaginile medicale, design de implanturi customizate si alte dispozitive medicale, analiza și planificarea procedurilor de chirurgie, etc.

- licenta AnyBody (AnyBody Technology, A/G, Holland) software pentru analiza și simularea mișcărilor sistemului scheleto-muscular uman, calculul forțelor și reacțiunilor din articulații, analize de ergonometrie, etc.

a b c

d e f Figura 9. Imprimanta 3D System ProX DMP 320 (a) pentru pulberi metalice și câteva dintre

piesele realizate până în prezent cu ea (b), și imprimanta Stratasys Fortus 400mc (c) ce utilizeaza materiale plastice și piese realizate cu ea: instrument pentru biopsie din policarbonat biocompatibil

PC-ISO (d), componentele unui alt instrument pentru biopsie din materialul ULTEM de înaltă duritate și stabilitate termică, extrem de ușor, adecvat aplicațiilor din industria aero-spațială (e), precum și un

maxilar și mandibulă 3D pentru planificare operație chirurgicală de reconstrucție realizat în colaborare cu Universitatea Tufts, Boston, USA.

Ca echipamente, laboratoarele conțin o dotare completă pentru realizarea de prototipuri pentru

cele mai variate domenii, dintre care:

20

- echipament profesional de mare precizie, pentru prototipare rapidă prin additive manufacturing (imprimantă 3D) ProX DMP 320 de la 3DSystems, Inc., USA, (Figura 9, a) ce utilizează pulberi metalice de titan, oțel înalt aliat sau CoCr, și care poate fi utilizată la realizarea de piese de cea mai mare complexitate pentru industria auto sau aero-spațială, implanturi medicale, piese optimizate topologic, etc.

- echipament profesional de mare precizie, FORTUS 400mc from STRATASYS Ltd., USA (Figura 9 c) pentru prototipare rapidă prin additive manufacturing pentru 14 tipuri de materiale plastice dintre care PC-ISO biocompatibil, nylon pentru aplicații din industria auto sau un material deosebit, ULTEM, de înaltă rezistență mecanică, temică și chimică, pentru aplicații din industria aero-spațială.

a b c

d e f Figura 10. (a) Centru de prelucrare vertical în 5 axe vertical CNC HAAS Automation, Inc., cu

sistem de poziționare Renishaw și software ESPRIT CAM. (b) mini-centru de prelucrare în 4 axe CNC ISEL ICV4030 (c) laser Nd:YAG system KLS 246 ROFIN-LASAG AG, pentru prelucrări de precizie în metal sau ceramică, (d) sistem de achiziție și analiză HBM Quantum MX840 cu senzori și software

CATMAN software. (e) sistem de tracking electromagnetic AURORA cu generator de câmp magnetic planar sau tabletop, și sistem de tacking optic (f) POLARIS-Vicra ambele de la Northern Digital Inc.,

pentru aplicații medicale de imagistică și navigație în proceduri endoscopice, sau chirurgie.

Pentru prelucrări mecanice prin tehnologii convenționale, laboratoarele au deasemenea o dotare de excepție:

- centru de prelucrare HAAS MiniMill cu 5 axe care frezare și găurire, cu o precizie de până la 5 microni (Figura 10 a),

- mini-centru de prelucrare în 4 axe CNC ISEL ICV4030 (Figura 10 b) - centru de prelucrare cu laser Lasag KLS 246 Nd: YAG cu 4 axe, pentru sudare, și taiere piese

de mare precizie (Figura 10 c), - sistem de achizitie HBM Quantum MX840 cu senzori pentru forță, presiune, impuls, deplasare

și temperatură (Figura 10 d), - simulator al sistemului pulmonar pentru testarea sistemelor de navigație în bronhoscopie, de

conceptie proprie, dezvoltat in cadrul proiectelor, - simulator pentru articulatia genunchiului pentru tastarea protezelor, de conceptie proprie,

dezvoltat in cadrul proiectelor, - sistem de tracking optic, Polaris Vicra, Ndigital Inc. (Figura 10 f) - Sistem de tracking electromagnetic AURORA Tabletop, Ndigital Inc. (Figura 10 e) - 4 stații grafice multiprocesor cu plăci grafice profesionale Nvidia Quadro 6000 și Tesla.

În prezent în cadrul acestor laboratoare activează în cadrul proiectelor de cercetare pe care le conduc, o echipă multidisciplinară de 10 cercetători din domenii precum IT, medicină, automatică, mecanică, inginerie biomedicală, electrotehnică.

21

In continuare doresc dezvoltarea acestor laboratoare prin: - achizitionarea de aparatura care sa permita realizarea de catetere si fire de ghidare complexe pentru proceduri medicale endoscopice cu senzori incorporati si caracteristici de manevrabilitate – echipamente de realizat tesaturi din fire metalice, echipamente pentru lipit si deformat tuburi de plastic, lampa cu ultraviolete, se vor dezvolta in cadrul laboratorului echipamente pentru testarea tuburilor si firelor de ghidare. - achizitionarea de echipamente pentru realizarea de piese mecanice in scopul dezvoltarii de instrumente si echipamente robotizate pentru medicina – in cea mai mare parte laboratoarele sunt dotate cu aceste aparate. Se va achizitiona un strung pentru piese de mici dimensiuni si precizie mare, precum si echipamente pentru teste mecanice (intindere, compresiune, indoire, oboseala) - achizitionarea unui laser specializat pentru taiere stenturi metalice.

5. Direcțiidedezvoltarepeplanulcercetăriiștiințifice

Activitatile mele de cercetare/dezvoltare au fost finantate pana in prezent printr-un contract de cercetare internațional si 5 contracte naționale in care am fost director, 4 contracte naționale pentru care am fost responsabil de partener, si alte 4 contracte internaționale și 5 contracte naționale in care am fost membru in echipa, cu o valoare totala de peste 4 milioane de euro.

Aceasta activitate va continua prin finantarea pe fonduri structurale care a inceput de curand, in cadrul proiectului “Consolidarea capacitatii de cercetare-dezvoltare in imagistica si tehnologie avansata pentru proceduri medicale minim invazive - iMTECH” Contract nr. 65/08-09-2016, ID P_37_357, Cod SMIS: 103633 pentru care sunt co-director. Acest proiect de 2 milioane de euro finantare contine o propunere de cercetare care se intinde pe 4 ani si reprezinta detaliat directia de cercetare pe care vreau sa o urmez in urmatorii ani, in special in domeniul aplicatiilor ingineriei in medicina. Obiectivul specific al proiectului constă în dezvoltarea prototipului funcțional al unei platforme medicale complexe pentru diagnosticare si tratament în oncologie, cu două componente, software și hardware, cu utilizare într-o varietate de proceduri medicale din oncologie pentru care s-a constatat necesitatea îmbunătățirii vizualizării și ghidării medicului pentru atingerea unor ținte dificile, în scop de diagnostic și tratament.

Platforma care se va adresa procedurilor pentru diagnosticare și tratament în oncologie va fi modulară, pentru extinderea viitoare pe care o am in vedere, către alte specialități medicale precum ortopedia (poziționarea corectă a protezelor), cardiologia (plasarea stenturilor) sau chirurgia craniană (ghidarea instrumentelor).

Un al proiect a carui finantare a inceput de curand si pe care il conduc ca si director este “Dispozitiv inovativ portabil de insuflare, pentru oprirea hemoragiei abdominale necontrolate in cazuri de trauma in mediul civil si militar (PAID)", Nr. Contract 244PED/2017, Cod proiect: PN-III-P2-2.1-PED-2016-1587. Scopul proiectului este acela de a dezvolta un dispozitiv portabil (PAID), care va furniza insuflare rapidă și controlată în cavitatea abdominală pentru a opri/reduce semnificativ hemoragia. In urma acestor proiecte pe care le voi conduce ca și director sau co-director in viitorii 3 ani, vor rezulta o serie de tehnologii si prototipuri inovatoare care vor presupune protectia proprietatii intelectuale prin patentare. Astfel am in vedere coordonarea urmatoarelor activități: - analiza standardelelor/patentelelor existente în bazele de date naționale și internaționale OSIM, USPTO, EPO, în legătură cu diferitele tehnologii inovatoare dezvoltate în cadrul proiectului, - identificarea cerințele de standardizare și elaborarea descrierilor pentru cereri de brevet de invenție care vor fi adresate organismelor corespunzătoare. - pe termen lung am in vedere avansarea prototipului de sistem din proiect la nivelul de sistem vandabil, și abordarea potențialilor clienti: firme producătoare de sisteme medicale și instrumente (Philips Medical, Olympus, Pentax, Hitachi, Medtronic, Cook, Storz, etc). Platforma ce urmeaza a fi dezvoltata in activitatea mea viitoare de cercetare, apreciez că se pretează pentru licențiere, omologare prin studii clinice, aprobare FDA și CE Mark, producție și comercializare.