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UNIDAD TEMÁTICA:
INFLAMACION
1
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA
CLÍNICA
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OBJETIVOS
Comprender los mecanismos básicos que participan en la extravasación leucocitaria.Describir la cascada de extravasación leucocitariaDiferenciar los tipos de inflamación aguda y crónica y sus características
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CONTENIDOS
3.1 Conceptos, causas, principales eventos, tipos.3.2 Fase inicial3.3 Fase intermedia3.4 Citocinas proinflamatorias3.5 Fase final3.6 Fármacos antiinflamatorios. Mecanismos.3.7 Papel de la inflamación en algunas enfermedades
1.Esclerosis múltiple2.Colitis Ulcerosa3.Enfermedad de Crohn4.Tuberculosis
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La inflamación es una respuesta en la que se produce un desplazamiento de leucocitos y de moléculas plasmáticas hacia regiones de infección o de lesión tisular
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CAUSAS
Endógenas - Necrosis tisular - Rotura ósea
Exógenas - Mecánicas - Físicas - Químicas - Biológicas - Inmunológicas
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PRINCIPALES EVENTOS
INCREMENTO DEL DIÁMETRO VASCULAR
AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR
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PRINCIPALES EVENTOS
INDUCCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LAS
CÉLULAS ENDOTELIALES
INDUCCIÓN EN EL ENDOTELIO DE LAS MOLÉCULAS RESPONSABLES DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE EN EL LUGAR DE LA INFECCIÓN
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PRINCIPALES EVENTOS
QUIMIOTAXIS
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SIGNOS DE LA INFLAMACIÓN
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INFLAMACIÓN AGUDA: Es de duración
corta, se inicia muy rápidamente, y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmáticos y migración de leucocitos.
INFLAMACIÓN CRÓNICA: Puede durar
meses o incluso años, y se caracteriza por el infiltrado de linfocitos y macrófagos, con la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo.
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1. Fase inicial
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Receptor Especificidad Funciones Tipo celular
Receptor
C5a
C5a Quimiotaxis,
inflamación
Células endoteliales,
mastocitos y fagocitos
Receptor
C3a
C3a Quimiotaxis,
inflamación
Células endoteliales,
mastocitos y fagocitos
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FACTOR D
• ESCISIÓN ESPONTÁNEA DE C3
C3a C3b
Hidrólisis e inactivación
en fase líquida
Unión covalente
a las superficies microbiana
s
Unión al FACTOR B
C3bB
Hidrólisis gracias al FACTOR
D
C3bBb
Unión al FACTOR P
CONVERTASA DE LA VÍA
ALTERNATIVA
Superficie desprotegid
a
INFLAMACIÓN
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2. Fase intermedia
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Uno de los principales objetivos del proceso de inflamación es atraer a los leucocitos al foco de la infección y permitir su paso desde la sangre a los tejidos.
Los mastocitos, macrófagos tisulares, y el complemento liberan mediadores que producen inflamación y alteraciones en el endotelio para favorecer el paso de leucocitos al tejido.
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MEDIADORES
Mastocito libera histamina, heparina, PGE2 , PAF,
y factores quimiotácticos (ECF –A, NCF)
Basófilo refuerza la acción del mastocito.
Macrófago TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18.
Plaquetas liberan histamina y quimiocinas. activadas
C3a y C5a activan el endotelio, mastocitos y basófilos. También activa neutrófilos.
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ACTIVACIÓN Y CAMBIOS EN EL ENDOTELIO
Vasodilatación (NO, histamina, PGE2 , PAF, PGI2) eritema,
aumento de la temperatura.
Aumento de la permeabilidad capilar (histamina ,bradicinina, C5a, leucotrieno B4) edema.
Disminución del flujo sanguíneo por aumento de la viscosidad debido a la salida de líquidos.
Expresión de moléculas de adhesión (selectinas P y E, ligandos de integrinas) en el endotelio por acción de histamina, trombina, IL-8 y TNFα.
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EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN EL ENDOTELIO
• Es fundamental para la adhesión de los leucocitos y permitir su salida del vaso a los tejidos.
• La histamina y la trombina inducen la expresión en el endotelio de la vénula de PAF y la selectina P, que se une débilmente al PSGL-1 de neutrófilos.
• El TNF α y la IL-1 liberados por los macrófagos estimula en el endotelio la aparición de selectina E, cuyo ligando es el ESL-1 del neutrófilo, y la expresión en la superficie del endotelio de ligandos de las integrinas leucocitarias (VLA-4, LFA-1, Mac-1)
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•Las células endoteliales expresan de forma secuencial distintas moléculas de adhesión, que se unen preferentemente a distintos tipos de leucocitos
VLA-4LFA-1, Mac-1
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RECLUTAMIENTO DE CÉLULAS EFECTORAS
NEUTRÓFILO
FACTORQUIMIOTÁCTICO
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1. Rodamiento de los leucocitos: adhesión al endotelio por interacciones débiles con selectinas E y P rodamiento. (Eosinófilos y linfocitos pueden sin implicar selectinas interaccionando con VCAM-1).
2. Activación de leucocitos: mientras ruedan interaccionan con quimiocinas que provocan una reordenación del citoesqueleto (cambio de forma, mayor movilidad) y un aumento de afinidad de las integrinas.
3. Adherencia estable: por medio de integrinas.
4. Transmigración o diapédesis: por reorientación de las integrinas y por acción de quimiocinas ( p.ej: IL-8, C5a, LTB4).
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QUIMIOTAXIS
SUSTANCIAS QUIMIOTÁCTICAS
Quimiocinas: específicas de los
distintos leucocitos: IL-8 (neutrófilos, linfocitos), MCP-1 (monocitos)
ECF-A (eosinófilos), NCF (neutrófilos), LTB4
PAF (neutrófilos)
Complemento: C5a (neutrófilos), C3a (eosinófilos).
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3. Citocinas proinflamatorias
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CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
PROPIEDADES◦Pleiotropismo◦Redundancia◦Sinergia◦Antagonismo
Según su origen:◦ Linfocinas◦ Monocinas◦ Interleucinas
Según su función:◦ Quimiocinas◦ Interferones◦ Hemopoyetinas
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INTERLEUCINA-1PRODUCTORES: Macrófagos, epiteliocitos, monocitos,
fibroblastos y células dendríticas.
ACTÚA SOBRE: Células endoteliales, PMN, plaquetas, monocitos y fibroblastos.
CLASIFICACIÓN:
IL-1α IL-1β
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RECEPTORES:◦Tipo I: Sobre la mayoría de células.◦Tipo II: Sobre linfocitos B, neutrófilos,
monocitos y células de la médula ósea
EFECTOS:◦LOCAL: Transmigración de Leucocitos◦SISTÉMICO: Pirógenos: aumento de la
temperatura corporal: fiebre
INTERLEUCINA 1
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INTERLEUCINA 6
PRODUCTORES: Linfocitos Th2 y Macrófagos, Fibroblastos
ACTÚA SOBRE:
Fundamentalmente sobre hepatocitos
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INTERLEUCINA 6
EFECTO EN INFLAMACIÓN: Estimular la producción de Proteínas de fase aguda: fibrinógeno
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RECEPTOR:◦Complejo de alta afinidad
2 GP de membrana IL-6R: componente receptor (80 kDa) Componente transductor de señal: (130 kDa)
Receptor: Cromosoma 1: brazo l. IL-6: Cromosoma 7 brazo c.
INTERLEUCINA 6
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TNF-α
PRODUCTORES: Macrófagos y células dendríticas, LinfocitosTh1, NK, Mastocitos y Hepatocitos
ACTÚA SOBRE: Endotelio Vascular
RECEPTORES:
TNF-R1: (CD120a). 55DaTNF-R2: (CD129b). 57 Da
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EFECTO LOCAL: Coagulación de vasos sanguíneos pequeños locales
EFECTO SISTÉMICO: TNF liberado por sepsis:oVasodilataciónoAumento de permeabilidadoShock sépticooFallo de órganos vitales
TNF-α
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TNF-α
ESTRUCTURA
Precursor: 225Aminoácidos
TACE: Hidroliza el TNF-α Homotrímeros:
En membrana (mem-TNFα
En solución (s-TNFα)
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4. Inflamación aguda. Fase final: Reparación de los daños tisulares y vasculares causados por la inflamación Inflamación crónica
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Inflamación(inmunidad
innata)Lesión
(mediadores inflamación)
Reparación tisular
Lesión tisular
Agentes patógenos
Neutrófilos (PMN)
Macrófagos
RLO
Enzimas hidrolíticas
NO
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MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN QUE PROVOCAN DAÑO TISULAR
Radicales libres del oxígeno (RLOs)
Tipos: O2- , H2O2 ,-OH
Daño: células endoteliales; eritrocitos y céls. de parénquima; inactiv. antiproteasas
Antioxidantes
Enzimas hidrolíticas de los lisosomas leucocitarios Proteasas: Elastasa α1-antitripsina Colagenasa inh. EDTA Otras α2-macroglobulina
Óxido nítrico (NO) Vasodilatador Radical libre iNOS macrófagos citoquinas y productos microbianos
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REPARACIÓN TISULAR
Fibroblastos Fibroplasia
Macrófagos Cicatrización
Reparación Céls.endotel Angiogénesis
tisular Linfocitos Citoquinas•Fases
1-Fase proliferativa (2-3 días) Fibroplasia Tejido granular Depósito colágeno (1-3 semanas)* Factores de crecimiento: TGF-α y β; EGF; FGF (p.ej. FGF-2 y KGF (FGF-7)); CTGF; PDGF Angiogénesis Células mad.endotel. Migración Prolif. celular (quimiotaxis)*Factores de crecimiento: PDGF( p.ej. VEGF); FGF-2Angiogénesis a partir de vasos preexistentes
Brotes capilares
Trama
madura
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FASE PROLIFERATIVA
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2-Fase de reepitelización Función: formación de barrera contra el medio externo (cubierta epitelial) Efectores:– Queratinocitos basales (memb. basal herida)
– Apéndices dérmicos: folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas
Proceso:– 1º-División– 2º-Migración (sobre tej. granular) Activador plasminogénico– Desplazamineto sobre la mem. basal (placa basal) y bajo ECM provisional
* a) Herida superficial: memb. basal (no dañada) Herida (día 3)
* b) Herida moderada (daño mem. basal): bordes herida (apéndices dérmicos) Centro herida
* c) Herida profunda (daño apéndices): dificultad de cicatrización
– 3º-Proliferación y diferenciación (tras la inhibición por contacto)
3-Fase de contracción (1 semana aprox.) Función: reducción de la superficie de la herida (40-80%) Efector: Fibroblastos Miofibroblastos Eje de contracción
4- Fase de maduración y remodelación (meses después) Función: aumento de la resistencia ( hasta 80% de la original) Lineas tensión Nivel degradación colágeno (tipo III) = producción de colágeno (de tipo) Apoptosis vasos sanguíneos
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Curación por primera intención Curación por segunda intención
24 horas
3 a 7 días
Semanas
Costra
NeutrófilosCoágulo
MitosisTejido de granulación
MacrófagoFibroblasto
Capilares nuevos
Unión fibrosa
Contrac-ción de la herida
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INFLAMACIÓN CRÓNICA
Inflamación prolongada (semanas o meses) Daño tisular + intentos de reparación
Tipos Mantenimiento inflamación aguda Drenaje bacterial Infección
linfática Inflamación progresiva sin manifestación aguda Enf. + graves
Causas Infecciones persistentes Enfermedades sistema inmune (enf. autoinmunes y alergias) Exposición prolongada a agentes tóxicos (exógenos y endógenos)
Características Daño tisular mayor Acumulación leucocitaria Proceso de fibrosis Exceso de tejido cicatricial + cantidad colageno Predominancia de macrófagos en la respuesta inflamatoria Inflamación granulomatosa
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INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA
Formación: Activ.infocitos T Activ. macrófagos Granuloma Estructura: patógeno > células asilamiento ( macrófagos > linfocitos + cel.
plasmat.) Causas: Agentes patógenos que no pueden ser fagocitados Sustancias extrañas (externas e inertes) Procesos asociados:– Necrosis Caseosa o abscesificada– Fibrosis Sarcoidosis– Fusión con otros granulomas Tuberculosis
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5. Fármacos antiinflamatorios: mecanismos
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ANTIINFLAMATORIOS•Son: Agentes de estructura química diferente que inhiben la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa.
•Hay dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios:a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que
son los más potentes antiinflamatorios b) Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no
esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina.
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PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas ó prostanoides
y leucotrienes:
Son autacoides u hormonas
locales: Actúan a corta distancia,
tienen una vida media muy corta,
no se almacenan.
Biosíntesis: La fosfolipasa A2
convierte el ácido araquidónico
en distintos eicosanoides como
las prostaglandinas, leucotrienes,
lipoxinas o lipoxenos.
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PROSTAGLANDINAS
PGI2: Prostaciclina 2, Es sintetizada por la célula endotelial es: antiagregante, vasodilatadora, citoprotectora gástrica y en aparato yuxtaglomerular libera renina. (fármacos que inhiban a PGI2 pueden reducir la tasa de filtración glomerular y llevar a insuficiencia renal aguda).
TXA2: Trobaxano A2, sintetizado por las plaquetas; es agregante plaquetario intravascular, contrae músculo liso de arterias y bronquios.
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CICLOOXIGENASAS
La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas que catalizan la síntesis de prostaglandinas.
Existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas:
• COX1: enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo.
• COX2 :enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. La COX2 puede incrementar más de 20 veces durante la reacción inflamatoria. Las endotoxinas inducen poderosamente la COX2 en monocitos y macrófagos. COX2 es inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y el meloxicam.
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CORTICOESTEROIDES Son hormonas que pueden ser:
• Corticosteroides naturales: Hormonas sintetizadas por la corteza adrenal.• Corticosteroides semisintéticos: Son análogos estructurales de los corticosteroides naturales.
Mecanismo de acción de los corticosteroides:Inducen la síntesis de proteínas como la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2
Cortisona, Dexametasona, Hidrocortisona, Metilprednisolona, Prednisolona.
Toxicidad y efectos colaterales:• Hiperglucemia, glucosuria, redistribución de grasa, debilidad muscula• Osteoporosis. • Incremento de susceptibilidad a las infecciones y agravamiento de las mismas • Trastornos oculares: Cataratas • Alteraciones digestivas: Dispepsia, riesgo de úlcera gástrica.
• Inhibición hipofisaria: inhibición de la secreción de ACTH y en consecuencia de su efecto estimulante sobre la adrenal, atrofia de la glándula.
• Hipercortisolismo o Sindrome de Cusihing
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HIPERCORTISOLISMO O SINDROME DE CUSIHING
Alguno de los síntomas son: Cara de luna llena, cuello de búfalo, osteoporosis, estrías, aumento de peso.
socreum.sld.cu
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USOS CLÍNICOS DE LOS ESTEROIDES En enfermedades hormonales como terapéutica
sustitutiva.
Insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congénita.
Tratamiento sintomático en enfermedades no hormonales, en razón de su efecto antiinflamatorio, inmunodepresor y antialérgico: Enfermedades reumáticas (como inflamaciones crónicas, la artritis rematoidea), lupus eritematoso, enfermedades alérgicas (asma bronquial), ezcema, leucemia linfoide, colitis ulcerosa.
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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS AINEs
Algunos son drogas que inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. También inhiben la agregación plaquetaria, y producen efectos G-I y renales.
Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2, como también los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac, celecoxib.
Efectos de los AINE:
• Efecto analgésico: Por prevenir la síntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor.
• Efectos antiinflamatorios.
• Efectos antipiréticos: En el SNC, en el hipotálamo se sintetizan prostaglandinas que aumentan la temperatura corporal.
• Efectos a nivel vascular. El endotelio secreta prostaglandinas.
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BIBLIOGRAFÍA 1. Fase inicial
• Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular. Quinta edición. Elsevier España. Madrid. 2004
• Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008
• Humpath.com (http://www.humpath.com/acute-inflammation)
• Inflamación. Wikipedia. (http://es.wikipedia.org/wiki/Inflamación)
• Aliaga OW. Inflamación. Universidad Alas Peruanas. Chiclayo (http://www.slideshare.net/azanero33/inflamacion-1417523)
• Inflamación (http://www.slideshare.net/migaos89/inflamacion-aguda-1243017)
• Castelazo E. Inflamación y cicatrización. Facultad de Medicina (Dpto. de fisiología y propedéutica). Universidad Autónoma de Guadalajara. Guadalajara. Mexico. (http://www.slideshare.net/fisipato13/22-inflamacin-y-cicatrizacin)
• Vásquez A. Inflamación. (http://www.slideshare.net/AnteroMD/inflamacin-presentation)
• Poblete M. Inflamación. Universidad del Mar. Reñaca, Viña del Mar, Chile. (http://www.slideshare.net/drmiguelpoblete/inflamacin-2037086)
2. Fase intermedia
• Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular. Cuartaedición. Elsevier España. Madrid. 2004
• Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008
• Roitt IM, [et. al]. Inmunología: fundamentos. 11ª edición. Médica Panamericana.
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BIBLIOGRAFÍA 3. Citocinas proinflamatorias
• Guyton AG, Hall JE. Tratado de fisiología médica. Elsevier. Madrid. 2009
• Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008
• Good RA. Inmunobiología: Conceptos básicos y aplicaciones clínicas. Espasx. Barcelona. 1977
4. Inflamación aguda. Fase final: Reparación de los daños tisulares y vasculares causados por la inflamación. Inflamación crónica
• Abbas AK, Lichtman AH. «Ch.2 Innate Immunity», Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system, 3rd edition. Saunders (Elsevier); 2009
• Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V. Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD. «Ch.2 Acute and chronic inflammation» Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th edición .Saunders (Elsevier) (ed.).; 2009
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• Stadelmann WK, Digenis AG, Tobin GR 1998). Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds. The American Journal of Surgery 176 (2): 26S-38S
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• Quinn JV. Tissue Adhesives in Wound Care. Hamilton, Ont. B.C. Decker, Inc. Electronic book; 1998
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BIBLIOGRAFÍA
5. Fármacos antiinflamatorios: mecanismos
• Guión nº: 44. Antiinflamatorios esteroideos corticoesteroides. Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina UAM
• Farmacología de los eicosanoides. Capítulo 6: Prostaglandinas y productos relacionados y Capítulo 7: Analgésicos antipiréticos Y antiinflamatorios no esteroides(AINEs). Drogas tipo Aspirina. Valsecia –Malgor