Siyanoz Nedir?

Prof.Dr. Tansu SİPAHİUFUK ÜNİVERSİTESİ, Pediatri ABD

SUNUM PLANI

• SİYANOZ TANIMI • SANTRAL VE PERİFERİK SİYANOZ• OLGULARDAN ÖRNEKLER• METHEMOGLOBİNEMİLER Konjenital Methemoglobinemiler Akkiz Methemoglobinemiler

SİYANOZ NEDİR?

• Cilt ve mukozalarda sağlıklı pembemsi görünüm yerine mavimsi renk değişikliği olması

SİYANOZ NEDİR?• SİYANOZ arteriel kanda 02 azlığı (Stadie W-1919)• Kanın 100 ml.de 5 gr veya daha fazla

indirgenmiş Hb bulunması ile oluşan siyanotik görünüm (Lundsgaard C, Van Slyke DD. 1923)

• Cilt rengi, ırksal özellikler, total Hb düzeyleri klinik görünümde etkili.

• Anemiklerde daha fazla indirgenmiş Hb ile tablo belirgin.

SİYANOZ NEDİR?

• Periferik kapiller kanın her 100 ml.sinde redükte Hb’nin 5 gr. üzerine çıkması sonucu deri ve mukozaların mavimsi renk alması

• Oksijenden ayrılmış Hb: REDÜKTE HB• Oksijen taşıyan Hb: OKSİHEMOGLOBİN• Normal koşullarda pulmoner venlerle sol

atriuma dönen kandaki tüm Hb OksiHb’dir.• Bu kanın oksijen satürasyonu %100’dür

• Redükte Hb >3g/100ml olduğunda da siyanoz görülebilir

• Polisitemik olan ve solunum sıkıntısı olmayan bir yenidoğanın (Hb: 25 gr) SaO2= %88 olduğu zaman siyanoz ortaya çıkar (redükte Hb: 3 gr)

• Anemisi olan bebeklerde (Hb: 8 gr) SaO2= %63 olmadıkça siyanozu tanımak güç

Ciddi Anemi

Anemi

Normal

Polisitemi

%62.5

%75

%81-85

%87.5

Siyanoz; • Hb yüksek ise daha yüksek SaO2 ‘da görülürken; • Ciddi anemisi olan bebeklerde SaO2 belirgin olarak düşene kadargözlenmeyebilir.

SİYANOZ

PERİFERİK SANTRALPO2 NORMALA-V O2 FARKIARTMIŞ

ARTERİYEL KANINANSATÜRASYONUVEYA ANORMAL HbARTIŞINA BAĞLI

Periferik siyanozda arteriyel oksijen NORMAL

Santral siyanozda arteriyel oksijen AZALMIŞ

SANTRAL SİYANOZUN ÖZELLİKLERİ

• Oksijen saturasyonu %75’in altında• Arter-ven oksijen farkı normal• Extremiteler soğuk değil• Sadece parmaklar, tırnak yatakları, dudaklar, kulaklar ve burun gibi soğuk uç yerlerde değil; dil,ağız ve konjuktiva mukozası gibi sıcak yerlerde de siyanoz • Isıtmakla siyanoz geçmez

• Düşük arteryel oksijen• Yüksek irtifada bulunma• Santral solunum merkezi bozuklukları (bulber

poliomyelit,ensefalit,beyin sapı kanaması, SSS depresanları, primer hipoventilasyon)• Respiratuar kas-iskelet sistemi bozuklukları (servikal

kord yaralanması, poliomyelit, motor nöron hastalığı, myastenia gravis, müsküler distrofiler, yelken göğüs, pnömotoraks, kifoskolyoz, morbid obezite)

SANTRAL SİYANOZ NEDENLERİ

SANTRAL SİYANOZ NEDENLERİ

• Solunum sistemi bozuklukları (ağır bronşial astım, KOAH, yabancı cisim inhalasyonu, obstriktif uyku apne sendromu, kötü ventilasyon, pulmoner ödem, intersitisyal akciğer hastalıkları)

• Anatomik şantlar (siyanotik konjenital kalp hastalığı, pulmoner arteryo-venöz fistül)

• Anormal hemoglobinler

Hemoglobin anomalileri:

Methemoglobinemi

Sulfahemoglobinemi

Hb M variantları

SANTRAL SİYANOZ

Pulmoner kan akımında ki anormal patern

Yetersiz pulmoner kan akımı

1 ) Respratuar sorunlar ( RDS, Pnömoni, MAS, Pnömotoraks, Konjenital diyafragma hernisi)2 ) Üst solunum yolu tıkanıklıkları ( Pierre- Robin sendromu, Vasküler ring, Boyun ve yüz tümorleri)3 ) Hipoventilasyon, Apne, Perinatal asfiksi, Sepsis, Metobolizma hastalıkları, Santral sinir sistemi veya Konjenital kas anomalileri, Neonatal botulizm

1 ) Büyük arter transpoziyonu2 ) Total pulmoner venöz dönüş anomalisi3 ) Kor triatrium dexter4 ) Pulmoner arterio-venöz malformasyon

Yetersiz pulmoner oksijen alımı

1) Methb.emi2 ) Polisitemi

1 ) Artmış pulmoner vasküler rezistans ( İdiyopatik veya etyolojisi bilinen PHT, Total pulmoner venöz dönüş anomalisi, kor triatrium sinistrum)2 ) Konjenital kalp anomalileri ( TOF, Pulmoner atrezi veya İntankt ventriküler septumla birlikte olan kritik pulmoner stenoz, Triküspit kapak atrezisi, Ebstein anomalisi, Vena cava inferiorun embriyolojik kalıntısı ( Prominent eustachian valve )

Po 2 nin normal olduğu diğer nedenler

PERİFERİK SİYANOZ ÖZELLİKLERİ

• Akciğerlerden sol kalbe gelen ve oradan aortaya atılan kanın oksijen saturasyonu normaldir.

• Kalp veya vazomotor kaynaklı patolojilerden dolayı kapiller yatakta dolaşımın yavaşlaması nedeni ile dokular tarafından hemoglobinden alınan oksijen miktarı artar.

• Sonuç olarak indirgenmiş hemoglobin düzeyi 5gr/dl’yi geçer ve siyanoz oluşur.

PERİFERİK SİYANOZ ÖZELLİKLERİ• Arter kanında oksijen saturasyonu normaldir.• Arteriovenöz oksijen farkı artmıştır.• Kalp debisi düşüktür.• Extremiteler soğuktur ve ısıtılınca siyanoz

kaybolur.• Ağız boşluğunda, dilde siyanoz yoktur.

PERİFERİK SİYANOZ NEDENLERİ

• Santral siyanoza neden olan hastalık tabloları• Ağır kalp yetmezliği, düşük kardiak debi• Arteriyel obstrüksiyon• Venöz obstrüksiyon• Vazokonstriksiyon• Soğuk maruziyeti• Raynaud Fenomeni

SİYANOZ KLİNİĞİ

• AKUT SİYANOZ: Acil koşullarda başvuran hastalar: Pulm. enfeksiyonlar, Akut kalp yetm., Masif pulmoner emboli, pulm. şantlar, akut zehirlenmeler, toksinler, CO zeh.----Methb

• KRONİK SİYANOZ: Kr.AC hast., Doğumsal kardiak anomaliler, KOAH, Bronşiolitis obliterans, İnterstisiyel AC hastalığı

OLGU-1• 25 y E doğumdan itibaren olan vücutta,

dudaklarda ve tırnaklarda mavileşme • Genel fizik muayenesinde: Santral siyanoz • Çomak parmak yok• Sistemik muayenede dikkat çeken bir bulgu

yoktu. • Hemoglobin: 17.2g/dl• Biyokimya: Normal • Arteryel kan gazında PaO2: 100.9mmHg ve

oksijen satürasyonu: 97.8%

Olası tanınız nedir?

Bu hastada doğumdan beri santral siyanozu olduğu ve asemptomatik olduğu için muhtemel tanı:

konjenital methemoglobinemi

Bu tanı arteryel kan gazının normal olmasıyla da destekleniyor.

OLGU-2

• 14 yaş erkek hasta• Ateş, sarılık, koyu renkli idrar yapma, üst

abdomende 2 gündür devam eden ağrı• 4 gün önce malarya tanısı konarak klorokin,

primakin tedavisi başlanmış• Baş ağrısı, bulantı, kusma, öksürük, dispne,

göğüs ağrısı, ödem, çarpıntı,oligüri, kanama öyküsü yoktu

OLGU-2 • FM’de kalp atımı 104/dk• Sarılık ve hafif siyanoz dışında anormal bulgu yoktu• SpO2 %75 (oksijensiz)• Hb: 6,8 mg/dl, BK:17000, rtc: %18 üre:110 mg/dl,

kreatinin:4,5 mg/dl, TB:9 mg/dl, DB:2,6 mg/dl, LDH:3125 U/L, SGOT:180 U/L, SGPT:78 U/L

• ALP,albumin, elektrolit:N• İdrar rengi koyu kahverengi, alkalen pH, mikroskobi N,

albumin +++• AKG: Ph:7,39 pCO2:29 pO2:179 sO2:% 99,6

a) Cola rengi idrar b) Normal idrar

OLGU-2

• Viral seroloji Hepatit A,B,C: --• EKG: sinüs taşikardisi, radyolojik inceleme N • Abd USG: hepatosplenomegali• Periferik yayma: ısırılmış hücreler• Ko-oksimetri methemoglobin seviyesi:%3,7

Mavi-kırmızı oklar ısırılmış hücreler , siyah Heinz body

Olası tanınız nedir?

OLGU-2

AKKİZ METHEMOGLOBİNEMİ

OLGU-3

• 14 günlük bebek,• Sık kusma ve morarma• Sürekli hafif bir siyanoz, • Ekstremitelerde hiperekstansiyon, jeneralize

distoni mevcut• BT:Kortikal ve subkortikal atrofi• Methb: % 15• Eritrosit ve lökositlerde cyt b5 redüktaz %5-%0

OLGU-3

• 6 aylıkken diffüz atetoid hareketler, ajite• 10 aylıkken başını tutamıyor, mikrosefalik• Sık kusma, beslenme problemleri• 3.5 yaşında major hipotrofi, strabismus, kalıcı

siyanoz ve sık kusmalar• Birkaç ay içinde eksitus

OLGU-3

RESESİF HEREDİTER METHEMOGLOBİNEMİ (TİP II RHM)

• Quentin Gibson

• 60 yıl önce (1948)

• KK hücrelerindeki glikoliz

yoluyla ilişkili bir enzimatik

lezyonun neden olduğu

ailesel methemoglobinemi

• Enzim içeren ilk herediter

bozukluk

Zurlo MG. Lancet 1989; 2: 27-30

• Dr James Deeny

• 1940 ların başında

• Mavi bir adam

• Fred ve Russell Martin

• Askorbik asidle tedavi

• 1 ay sonra Fred'in siyanozu

zar zor farkedilir hale geldi

Deeny et al, Br Med J ,1943

• Siyanoz altta yatan kalp hastalığına bağlı değildi

• Bu durumu familyal idiopatik methemoglobinemi

olarak açıkladılar

• Russel'ın kanındaki total hemoglobin ve oksijen

kapasitesi arasında büyük bir farklılık tespit

ettiler

• Gibson 1948

• Martin ailesinde konjenital

methemoglobinemiden sorumlu cb5r daki

mutasyonlar yayınlandı (Percy ve ark. 2002)

• Percy M. Br J Haematol. 2008

Eritrosit yapısı-1

• 4 hemoglobin zinciri içerir

• Her hemoglobin, 4 hem grubu içeren 4 polipeptit zincirden oluşur

• Her hem grubu 1 adet ferröz (Fe +2 ) formda demirle eşleşmiştir.

Eritrosit yapısı-2 • Eritrositler sadece ferröz (Fe +2 ) formda demir

içerdiğinde oksijen ile eşleşebilirler • Bu birleşme sonucunda; Oksijen demirden elektron alır • Ferröz demir (Fe +2), ferrik (Fe +3) forma dönüşür. • Fe +3 superoksit haline döner • Oksijen dokulara salındığında Fe +3 tekrar Fe +2

formuna dönüşür

• Oksihemoglobindeki Fe +3, deoksijenizasyon

sonucunda tekrar Fe +2 formuna dönüşür

• Ancak bu reaksiyon mükemmel değildir

• Oksidan stress sonucu bazı hemoglobinlerdeki

Fe +3 Fe +2 ye dönüşemez

• Bu yapıya methemoglobin denir

• Methemoglobin, Fe +2 den kaybedilen elektron

nedeniyle oksijen ve karbondioksit

bağlayamaz

• Dokulara oksijen iletemez

• Dokulardan karbondioksit uzaklaştırılamaz,

doku hipoksisi gelişir

Patofizyoloji

• Methemoglobinemi kandaki methemoglobin seviyelerinin artmasıyla karakterizedir

• Oksijen dissosiasyon eğrisi sola kayar• Bu durum oksijen dağıtımını azaltır ve doku hipoksisisine neden olur

• Methb normalde oksidatif strese yanıt olarak günde %3 kadar oluşturulur

• Birçok koruyucu mekanizma tarafından hızlıca methb seviyesi %1’e düşürülür

• Major enzimatik karşı düzenleyici sistem cytochrome b5-methb redüktaz yoludur

• Bu yolda cb5r NAD kullanarak methemoglobini hemoglobine redükte eder

• Bu enzimatik sistem endojen üretilen methemoglobinin %95-99 arasında dönüşümünden sorumludur

Nedenler

• Methemoglobinemi herediter ya da kazanılmış olabilir

• Herediter nedenler cb5r eksikliği ya da anormal hemoglobin olabilir

• Herediter formdaki hastalar yüksek methemoglobin seviyelerini belirgin klinik semptom vermeden tolere ederler

Nedenler

• Kazanılmış methemoglobinemi eksojen oksidan ajanın alımından sonra olur

• Toksinler, çevresel kontaminasyon, nitrat, klorat, anilin bileşikleri methemoglobinemi nedenleri arasındadır

• Okside edici ilaçlar ve toksik kimyasallar

vücutta methemoglobin oluşumunu artırır

• Methemoglobinemiye neden olan birçok

kimyasal vardır

Inorganic agents Nitrates – Fertilizers, contaminated well water, preservatives, industrial productsChloratesCopper sulfate – FungicidesOrganic nitrites/nitrates Amyl nitriteSodium nitriteNitroglycerinNitroprussideNitric oxideLocal anesthetics – Benzocaine, lidocaine, prilocaine, phenazopyridine (Pyridium)

Antimalarials – Primaquine, chloroquine

RasburicaseAntineoplastic agents – Cyclophosphamide, ifosfamide, flutamideAnalgesics/antipyretics – Acetaminophen, acetanilid, phenacetin, celecoxibZopiclone

Herbicides – Paraquat (dipyridylium)Methylene blue (high dose or in G6PD deficient patients ) Indigo Carmine (Indigotindisulfonate)ResorcinolAntibiotics – Sulfonamides, nitrofurans, P-amino-salicylic acid, DapsoneIndustrial/household agents – Aniline dyes, nitrobenzene, naphthalene (moth balls), aminophenol, nitroethane (nail polish remover)

• Dapson, benzokain, primakin gibi ilaçlar • 138 vakalık seride %42 Dapson,%4benzocain• Benzokain lokal anestetik bir madde• Endotrekeal entubasyon, transözefageal

ekokardiogram, bronkoskopi, özefagogastroduodenoskopide kullanılır

• 242 vakalık seri %60 benzocaine bağlı

Methemoglobin

• Kahverengi

• Siyanoz terimine yol açan deriye mavi rengini verir

• Normal olarak hemoglobinin % 1'i, oksijen dağıtımında doğal olarak

meydana gelen met formunda bulunur

(Jaffe´, 1981)

• Methemoglobin seviyeleri % 20 kadar yükselebilir

• % 25 sınırını aştığında semptomatik olur

(Jaffe´, 1986)

<10% methemoglobin – semptom yok10-20% methemoglobin – sadece deri rengi değişir (özellikle müköz membranlarda fark edilir)20-30% methemoglobin – Anksiyete,başağrısı30-50% methemoglobin – yorgunluk, konfüzyon,takipne ,çarpıntı50-70% methemoglobin – koma,nöbet, aritmi,asidoz>70% methemoglobin – vasküler kollaps,ölüm

Tanı

• Nonspesifik semptomlarından dolayı methemoglobinemi tanısı zor

• Yüksek methb seviyelerinde kan çikolata kahverengi

• Deoksijenize kanın rengi koyu kırmızı• Oksijene maruz kalınca renk değiştirmez • Nonmethemoglobinemik kanın rengi değişir

Tanı • Kan gazında ölçülen oksijen saturasyonu kandaki

oksijen dağılımının parsiyel basıncından hesaplanır• Bu değer solunan oksijen içeriği , ventilasyon,

perfüzyon ve difüzyon kapasitesinden etkilenir ama methemoglobinden bağımsızdır

• Pulse oksimetri ile ölçülen saturasyonla kan gazında ölçülen farklıdır

• Buna Saturasyon gap denir• >%5 anormaldir• Yüksek methb düzeylerinde saturasyon gap % 15’e

kadar çıkabilir

Tanı

• Methemoglobinemi kanda doğrudan methemoglobin ölçümüyle doğrulanır

• Ko-oksimetri MetHb monitorizasyonunda yardımcıdır

• Ko-oksimetri ışığın birçok dalga boyunu kullanarak methemoglobin, karboksihemoglobin, oksihemoglobin ve deoksihemoglobini doğru bir şekilde ayırt eder

• Nedeni bilinmeyen siyanozla başvuran kişinin kan analizi methemoglobineminin saptanmasını sağlar

• Santral siyanozun nedenini anlamak için M grubu gibi hemoglobin variantlarını dışlamak önemlidir

• Alfa zincirdeki hatada siyanoz doğumda gelişir ömür boyu devam eder

• Beta globin geni varyantlarında siyanoz 3 aylıkken başlar

Histidin yerini tirozin alırHastalar siyanotiktir ama

başka semptomları yoktur Yaşam beklentileri

etkilenmez

Tedavi

• Ana nokta neden olan ajan belirle ve kes • Ciddi vakalarda metilen mavisi kullanılır• Methb düzeyi %20 üzerinde semptomatik• Methb düzeyi %30 üzerinde asemptomatik• NADPH yolunu kullanıp methb redüksiyonu

artırır• Metilen mavisine yanıtsız: Exch.tx, hiperbarik

oksijen tedavisi

Endojen dönüşümün % 95’inden sorumlu

NADPH-methb redüktaz

• Metilen mavisi 1-2 mg/kg doz 5 dk da iv • 30 dakikada etki, 1 saat sonra doz tekrarı• Yüksek doz:7mg/kg Hemoliz ve rebound• Safra, feçes ve idrarla elimine edilir• Hastalar idrar ve feçesin mavi-yeşil renge

dönebileceği konusunda uyarılmalıdır• Metaboliti lökometilen mavisi

Herediter Methemoglobinemi

• Resesif kalıtılır• NADH-sitokrom b5 redüktaz (cb5r) eksikliği• Cb5r geni kromozom 22q13qter’de yer alır• 40’tan fazla genetik mutasyon saptanmıştır• 2 alt grubu vardır:• Tip 1 (eritrosit)• Tip 2 (jeneralize)

Tip 1 Resesif Konjenital Methemoglobinemi

• François (1845) ilk defa tanımlamış

• Kardiyak ve pulmoner bir nedeni olmayan

siyanozlu bir olgu

• RKM li bireyler genelde yenidoğan döneminde

siyanozla gelirler

Tip 1 Resesif Konjenital Methemoglobinemi

• Persistan siyanozlu

infant

• Kardiyak ve pulmoner

hastalık yok

• Tanı: Methemoglobin

düzeyi ve cb5r enzim

aktivitesi ölçerek konur

Tip 1 Resesif Konjenital Methemoglobinemi

• Tip 1 RKM ler normal yaşam beklentisi

• Yorgunluk ve dispne ana semptom

• Methemoglobin seviyeleri % 40 a çıkana kadar

birçok hasta durumlarını iyi tolere eder

Tip 2 Resesif Konjenital Methemoglobinemi

• Sacerdotti ve Favini (1948)

• Bütün dokularda cytb5r eksikliği

• Beynin ciddi gelişme geriliği , Progresif mikrosefali

• MR da kortikal ve subkortikal atrofi

• Ciddi mental retardasyon, büyüme geriliği

• Opistotonus ve jeneralize hipertoniden oluşan nörolojik sendrom

Tanı

• RKM tanısı koymak için cb5r enzim eksikliğini

göstermek gerekir

• Bu genelde spektrofotometrik metodla yapılır

• Öncelikle tanı enzim aktivitesi ölçülerek konmalı

• Tip 1 RKM de eksiklik sadece eritrositteyken

• Tip 2 de hem eritrosit hem lökosittedir

Brain (2008), 131, 760.771 doi:10.1093/brain/awm337

Hastaların kökenleri

Tip 2 RHM Klinik ÖzellikleriKlinik özellikler Yüzdesi

Siyanoz 100

Mikrosefali 100

Büyüme geriliği 82

Jeneralize distoni 100

Aksiyel hipotoni 100

Koreo atetoz 100

Yürüme güçlüğü 100

Konuşma güçlüğü 100

Strabismus 88

Yutma zorluğu 83

Tip 1 RKM

• Ciddi methemoglobinemi olgularında tedavi seçimi metilen

mavisi tek başına ya da askorbik asidle kombinasyonudur

• Askorbik asid methemoglobini direk düşürse de reaksiyon

oranı yavaştır

• Hafif vakalarda askorbik asid tek başına siyanozu

hafifletmek için kullanılır

Askorbik asit methemoglobini in vitro olarak enzimatik olmayan yoldan indirger

Fizyolojik koşullarda methemoglobinin askorbik asit ile redüksiyonu, NADH bağımlı methemoglobin redüktaz sistemine göre çok daha az önem taşır

Askorbik asidin methemoglobinemi tedavisindeki yeri, daha çok kalıtsal methemoglobinemide uzun süreli ve oral kullanımla ilgilidir

Prematüre bebeklerde intravenöz askorbik asit kullanımı ile eritrositlerde Heinz-body oluşumu ve hemoliz bildirilmiştir

Tip 2 RKM de Tedavi

• Günlük 200-500 mg askorbik asidle düzeltilebilen ciddi

methemoglobinemi görülebilir

• Defektif yağ asidi sentezinden dolayı nörolojik

semptomlar için efektif bir tedavi yoktur

• Miyelin fosfolipid sentezi için oleik asid sağlamakta

Cytb5r gereklidir

• Tip 2 RKM li hastalar nadiren erişkin çağa ulaşır

• Metilen mavisi NADPH redükte substrat oluşumunu stimüle eder

• Metilen mavisinin etkisi G6PD eksikliği olanlarda blokedir

• Metilen mavisi kullanımı hemolize neden olabilir

• Methemoglobinemi ve G6PD eksikliği kombine olanlarda kullanılmamalıdır

• Herediter methemoglobin için henüz kür yoktur

• Bu hastalar okside edici ilaçlardan kaçınmalıdır• Kozmetik defektler için (mavi cilt) tedavi • Ancak uzun dönem yüksek doz askorbik asitle

tedavi böbrekte sodyum oksalat taşlarına neden olabilir

Teşekkürler