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BLOQUEBLOQUE III III –– REGULACIÓN CELULARREGULACIÓN CELULARBiología Celular – 1er Curso

Grado Medicina

Ñ ÓTema 10. SEÑALIZACIÓN CELULAR.Tema 11. CICLO CELULAR.Tema 12. MUERTE Y RENOVACIÓN CELULAR.Tema 13. CÁNCER.

Biología Celular – 1er Curso

Grado Medicina

TEMA TEMA 1010SEÑALIZACIÓN CELULAR.SEÑALIZACIÓN CELULAR.

10.1 Moléculas señalizadoras y sus receptores.10.2 Funciones de los receptores de la superficie celular.10.3 Vías de transducción intracelular de señales.10.4 Transducción de señales y citoesqueleto.10.5 Redes de señalización.

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1010 111010.1.1

MOLÉCULAS SEÑALIZADORES Y SUS MOLÉCULAS SEÑALIZADORES Y SUS

RECEPTORESRECEPTORES

Tipos de señalización célula-célula: La mayoría de las moléculasseñalizadoras son secretadas por una célula y se unen a losreceptores que se expresan en una célula diana. En general, los tiposde señalización célula-célula son tres: señalización endocrina,paracrina y autocrina en función de la distancia que tienen que

l ñ lrecorrer las señales.

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Hormonas esteroideas y superfamilia de receptores de esteroides: Las hormonasesteroideas, la hormona tiroidea, la vitamina D3 y el ácido retinoico son moléculashidrofóbicas pequeñas que difunden a través de la membrana plasmática de suscélulas diana y se unen a receptores intracelulares. Los miembros de la superfamiliade los receptores de esteroides funcionan como factores de transcripción,regulando directamente la expresión génica en respuesta a la unión del ligando.

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Óxido nítrico y monóxido de carbono: Los gases sencillos óxido nítrico ymonóxido de carbono son moléculas importantes de la señalizaciónparacrina en el sistema nervioso y en otros tipos celulares.

El óxido nítrico es capaz de difundir directamente a través de la membranaplasmática de sus células diana como las hormonas esteroideas, pero no se une a unreceptor que regule la transcripción sino que altera la actividad de enzimas dianai t l lintracelulares.

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Neurotransmisores: Los neurotransmisores son pequeñas moléculashidrofílicas que transportan las señales en las sinapsis entre lasneuronas o entre la neurona y otras células diana. Muchosneurotransmisores se unen a canales iónicos regulados por ligando.

AcetilcolinaGlicinaGlutamatoDopaminaNorepinefrinaEpinefrinaSerotoninaHistaminaHistaminaÁcido -aminobutírico (GABA)

Hormonas peptídicas yfactores de crecimiento: Eltipo de moléculas señaliza-doras más amplio y variado enlos animales tienen carácterpeptídico y oscilan entre unos

h t á d ipocos hasta más de cienaminoácidos. Este grupo demoléculas incluye a lashormonas peptídicas, a losneuropéptidos y a los factoresde crecimiento.

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Eicosanoides: Los eicosanoides son un tipo de lípidos que intervienenen la señalización paracrina y autocrina.

Prostaglandinas ProstaciclinaProstaciclina Tromboxanos Leucotrienos

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1010 221010.2.2

FUNCIONES DE LOS RECEPTORES DE FUNCIONES DE LOS RECEPTORES DE

LA SUPERFICIE CELULARLA SUPERFICIE CELULAR

Receptores asociados a proteínas G: La mayor familia de receptores de lasuperficie celular, que incluye a los receptores de muchas hormonas yneurotransmisores, transmite las señales a las dianas intracelulares a travésde la acción de proteínas G.

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Transducción de la señal

Receptores proteína-tirosina quinasas: Los receptores para la mayoríade los factores de crecimiento son proteína-tirosina quinasas.

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Dimerización y autofosforilación de los receptores proteína-tirosinaqinasas.

Asociación de moléculas señal intracelulares con los receptoresproteína-tirosina quinasas.

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Receptores de citoquinas y proteína-tirosina quinasas no receptoras:Los receptores para muchas citoquinas actúan en asociación con proteína-tirosina quinasas no receptoras.

Interleuquina-2Eritropoyetina

Hormona del crecimiento

Receptores asociados a otras actividades enzimáticas: Otro tipo dereceptores de la superficie celular incluyen a:

las proteína-tirosina fosfatasas, quitan grupos fosfato de los residuosde fosfotirosina, actuando de manera opuesta a as proteína-tirosina

iquinasas;

las proteína-serina/treonina quinasas, fosforilan residuos de serina otreonina de sus proteínas sustrato, en vez de restos de tirosina;

las guanilato ciclasas, tienen un dominio extracelular de unión al ligando,una única hélice transmembrana, y un dominio citosólico con actividadcatalítica. La unión al ligando estimula la actividad catalítica, dandolugar a la formación de GMP cíclico un segundo mensajerolugar a la formación de GMP cíclico, un segundo mensajero.

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10101010.3.3

VÍAS DE TRANSDUCCIÓN VÍAS DE TRANSDUCCIÓN

INTRACELULAR DE SEÑALESINTRACELULAR DE SEÑALES

Vía del AMPc: segundos mensajeros y la fosforilación de proteínas:EL AMP cíclico es un segundo mensajero importante en la respuestade las células animales a diversidad de hormonas y a moléculasolorosas. La mayoría de las acciones del AMPc están mediadas por laproteína quinasa A, que fosforila tanto a enzimas metabólicas comol f t d t i ió CREBal factor de transcripción CREB.

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Acción hormonal de la adenilato ciclasa

Epinefrina Receptor Proteína G Adenilato ciclasa síntesis AMPc

¿Cómo señaliza el AMPc la rotura deglucógeno?

Por la acción de la proteína quinasadependiente de AMPc o proteína quinasaAA.

Las subunidades catalíticas libres de laproteína quinasa A fosforilan residuos deserina de sus proteínas diana.

Vídeo respuesta a epinefrina

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(La glucógenosintetasa catalizala síntesis deglucógeno)

AMPc Proteína quinasa A Glucógeno sintetasa+Fosforilasa quinasa Glucógeno fosforilasa

Hay una amplificación de la señal, durante la transducción deseñales intracelular, desde el receptor de la epinefrina hasta laglucógeno fosforilasa.

http://www.sinauer.com/cooper5e/animation1503.html

El AMPc también actúa de otras dos maneras

-Activando la transcripción de genes diana específicos que contienen una secuenciareguladora denominada elemento de respuesta a AMPc o CRE. Papel en el control de laproliferación, la supervivencia y la diferenciación de diversos tipos de células

i l d á d ti i d di j ianimales, además de participar en procesos de aprendizaje y memoria.

-Regulando directamente canales iónicos, independientemente de la fosforilación delas proteínas. Detección de olores.

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GMP cíclico: El GMP cíclico también es un segundo mensajeroimportarte en las células animales. Su papel mejor caracterizado es enla recepción visual en el ojo de vertebrados.

Fosfolípidos y Ca2+: Los fosfolípidos y el Ca2+ son segundos mensajeroscomunes, que se activan con posterioridad (downstream) a losreceptores asociados a proteínas G y a las proteína quinasas.

La hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2) da lugar aldiacilglicerol y al inositol 1,4,5, trifosfato (IP3) que, respectivamente,activan a la proteína quinasa C y movilizan el Ca2+ de los reservoriosintracelulares. Los niveles elevados de Ca2+ intracelular activan variasproteínas diana, incluyendo a las proteína quinasas dependientes deCa2+/calmodulina.

Vídeo fosfolípidos y Ca

En las células excitables eléctricamente del músculo y del sistemanervioso, el nivel del Ca2+ citosólico aumenta al abrirse los canales deCa2+ regulados por voltaje en la membrana plasmática y los receptoresde rianodina en el retículo sarcoplásmico y endoplásmico.

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Las vías PI 3-Quinasa/Akt y mTOR:

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Vía de las quinasas MAP:

Vías JAK/STAT y TGF-/Smad:

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señalización vía NF-B: Los miembros de la familiade factores de transcripción NF-B se activan enrespuesta a citoquinas, factores de crecimiento yuna diversidad de otros estímulos.

Su activación está mediada por la fosforilación ydegradación de subunidades inhibitorias IBdegradación de subunidades inhibitorias IB.

Vías Hedgehog, Wnt y Notch: Las vías Hedgehog y Wnt son sistemasde señalización estrechamente conectadas, que juegan papeles clave enla determinación del destino celular durante el desarrollo embrionario.

La vía Notch es otra vía de señalización altamente conservada quecontrola el destino celular durante el desarrollo animal. Es un ejemplode interacciones directas célula-célula durante el desarrollo.

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Vía Hedgehog:

Vía Wnt:

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Vía Notch:

1010 441010.4.4

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y

CITOESQUELETOCITOESQUELETO

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Integrinas y trans-ducción de señales: Launión de las integrinasa la matriz extra-celular estimula lasproteína-tirosina qui-nasas no receptorasFAK y Src, asociandoFAK y Src, asociandola adhesión celular alas mismas vías deseñalización que regu-lan la expresión génica,la proliferación celulary la supervivencia de lacélula, que se activanen respuesta a losfactores de crecimien-to.

Regulación del citoesqueleto de actina: Los factores de crecimientoinducen alteraciones en el movimiento y en la forma celular mediante laremodelación del citoesqueleto de actina. Estas alteraciones delcitoesqueleto se producen a través de miembros de la subfamilia Rho deproteínas pequeñas de unión a GTP.

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1010 551010.5.5

REDES DE SEÑALIZACIÓNREDES DE SEÑALIZACIÓN

Retroalimentación y relaciones cruzadas: Laactividad de las vías de señalización en el interiorde la célula está regulada por lazos deretroalimentación que controlan la extensión yduración de la señalización. Diferentes vías deseñalización también interaccionan para regular suactividad entre síactividad entre sí.

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Redes de transducción de la señal celular: Las extensas redescruzadas que existen entre vías individuales dan lugar a la formación decomplejas redes de señalización. Una comprensión completa de laseñalización en el interior celular requerirá el desarrollo de modelos deredes cuantitativas.