garcia sainz - hormonas mensajeros quimicos

5/8/2018 Garcia Sainz - Hormonas Mensajeros Quimicos - slidepdf.com

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Jesús Ad ol f o Gar cía Sáin z

HORMONAS:

MENSAJEROS QUÍMICOS Y COMUNICACIÓN CELULAR



EDICIÓN

la ciencia desde méxico

Primera edición, 1987

Primera reimpresión, 1991

Segunda reimpresión, 1992

Tercera reimpresión, 1993

Segunda edición, 1996

La ciencia desde México es proyecto y propiedad del Fondo de Cultura Económica, alque pertenecen también sus derechos. Se publica con los auspicios de la Secretaría deEducación Pública y del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología.

D.R. © 1996 FONDO DE CULTURA ECONÓMICA

Carretera Picacho-Ajusco 227, 14200 México, D.F.

ISBN 968-16-5080-8 (segunda edición)

ISBN 968-16-2543-9 (primera edición)

Impreso en México

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a mi esposa y a mis colaboradores la lectura y corrección del manuscrito



PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN

HACE APROXIMADAMENTE DIEZ AÑOS fui invitado a escribir la primera edición de estelibro sobre mi área de trabajo: el mecanismo molecular de acción de las hormonas. Lo

escribí con el deseo de presentar a un público amplio, no especializado, algunas de lasideas centrales de este campo.

Si bien yo tenía la esperanza de que el libro fuese bien aceptado, nunca pensé quefuera reimpreso, y la posibilidad de que tuviese que ser actualizado y alcanzara unasegunda edición la consideraba, honestamente, muy remota.

Para mi sorpresa, la serie La Ciencia desde México ha tenido un gran éxito. Siconsideramos que, desafortunadamente, en este país se lee muy poco, y que ademásla ciencia no ocupa el lugar importante que debería tener en nuestra cultura, el hechoes realmente sobresaliente.

Sin duda, a este éxito han contribuido los promotores de la misma (la Secretaría deEducación Pública, SEP, el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, CONACYT, y elFondo de Cultura Económica) y el enorme entusiasmo de su Coordinadora, la señoraMaría del Carmen Farías, a quien agradezco sus muchas atenciones.

Mencionaba en el prólogo a la primera edición que en la antigüedad un conocimientopermanecía sin modificarse por siglos, pero que en nuestro tiempo vivimos unaverdadera revolución en el saber, lo que obliga a una revisión constante. Esto esespecialmente claro en campos muy jóvenes, como el que aquí nos ocupa. Así, cuandola señora Farías me habló hace algunos meses para producir una nueva reimpresión dela obra, indiqué la necesidad de hacerle una revisión a fondo. Espero que esta nuevaedición sea de interés y utilidad.

Ciudad Universitaria, México, D.F., octubre de 1995



I. LOS MESAJEROS DE LAS CÉLULAS

A) NECESIDAD DE LA COMUNICACIÓN CELULAR

UNA DE LAS CARACTERÍSTICAS ESENCIALES de los seres vivos es su capacidad deajustarse a las condiciones que les presenta el medio; a esta característica se la llamaplasticidad. Dicha plasticidad es vital para las células, ya que, de no existir, susposibilidades de sobrevivencia serían muy escasas. De hecho, la extinción de unaespecie indica que se sobrepasó su capacidad de ajuste. Imagínese por un momento auna célula o a un organismo sencillo en un medio específico; ahora, lo colocamos enotro de composición diferente. ¿Qué sucederá? En primer lugar, el organismo deberápercatarse del cambio y luego realizar los ajustes necesarios para continuar llevando acabo sus funciones fundamentales. Ello implica que tiene la capacidad de "percibir","escuchar" o "sentir" los cambios que se producen y de "responder" a ellos.

Si pensamos en organismos más complejos, como nosotros, por ejemplo, se verá que

las células que nos forman se encuentran rodeadas por un medio (el líquidoextracelular o medio interno), cuya composición varía, aunque dentro de límitesrelativamente estrechos. Estas células también están "escuchando" y "respondiendo" adichos cambios. Ahora bien; si consideramos al individuo como un todo, nos resultaobvio que el conjunto de células que lo forman debe responder en una forma global,coordinada y armoniosa. Dado que estamos pensando en millones de células, dichacoordinación y armonía sólo puede lograrse mediante un amplísimo sistema decomunicación celular. Pongamos un ejemplo: imaginemos a un ilustre capitalinogozando de unas merecidas vacaciones en una de las hermosas playas de nuestraRepública Mexicana. Nuestro capitalino está cómodamente recostado disfrutando delSol y las bellezas del lugar; de repente, observa que el oleaje aumenta y que va a sercubierto por el mar. Es evidente que no permanecerá tranquilo, de inmediato pareceráque los ojos se salen de sus órbitas; la frecuencia y la fuerza de contracción de sucorazón aumentarán, así como la amplitud de su respiración. Instantes después, harátodos los movimientos necesarios para poner "pies en polvorosa", alejándose delpeligro. Además, le ocurrirán muchísimos otros cambios, la mayoría totalmenteimperceptibles para él, pero sumamente importantes para permitir la respuesta globalde su organismo: aumentará su tensión arterial, su sudoración, la concentración decombustibles (como los azúcares y las grasas) en su sangre, etc. Se diría que casi latotalidad de sus células se enteraron del acontecimiento y respondieroncoordinadamente. Pero ¿cómo se enteraron? Esto ocurrió a través de una enorme,rápida y compleja red de comunicación celular; que se realiza y coordina por medio dedos grandes sistemas: el sistema nervioso y el sistema hormonal o endocrino. Ambosoperan básicamente por medio de mensajes químicos.

B) ¿TODAS LAS CÉLULAS SE COMUNICAN?

Cabe aclarar un aspecto importante. Podría pensarse que sólo los organismoscomplejos, pluricelulares, establecen comunicación, pero no es así. Muchos organismossencillos, unicelulares, también lo hacen. Como en el caso de algunos mohos quepueden vivir tanto en forma unicelular (amiboidea) como formando estructuras máscomplejas (el moho propiamente dicho), dependiendo de las condiciones que se lespresenten. En este ejemplo, las células libres detectan los cambios en el medio y



secretan mensajeros. Estos mensajeros llegan a otras células que, en respuesta, seagregan y se van diferenciando hasta formar las estructuras del moho.

Decíamos anteriormente que en los organismos pluricelulares la comunicación serealiza y coordina por medio de dos sistemas:el nervioso y el endocrino u hormonal. Enrealidad la interrelación entre ambos es tan estrecha, que pueden considerarse como

uno solo: el gran sistema neuroendocrino. Este sistema capta los cambios en el medioexterno, ajusta el medio interno y permite la acción de cada célula de forma tal que larespuesta global se integre. Es éste, pues, el comunicador y coordinador porexcelencia. Sin embargo, considerar que el sistema neuroendocrino sólo interviene enla comunicación sería un grave error. En realidad hay comunicación celular entre todaslas células y en todos los ámbitos como se verá más adelante. Por ejemplo, cuandonos enfrentamos a una infección hay una respuesta neuroendocrina global, peroademás los muy diversos tipos de células de nuestro sistema inmune realizan unaenorme labor para combatirla. En esta lucha participa una intrincadísima red decomunicación celular.

C) FORMAS EN LAS QUE OPERA LA COMUNI CACIÓN CELULAR

Ahora se analizarán brevemente las seis principales formas en que opera lacomunicación celular (ilustradas en la figura I):

I) En el caso de la comunicación endocrina u hormonal, las células de las glándulas desecreción interna (como la hipófisis, la tiroides, los islotes del páncreas, lassuprarrenales, los ovarios y los testículos) vierten su mensajero, es decir, lashormonas, al torrente circulatorio. Una vez en la sangre, estas hormonas circulan portodo el organismo e interactúan con algunas células que son "receptoras" para unmensajero dado, las cuales se llaman "células blanco". Ello indica que el mensajero esselectivo, esto es, que va dirigido únicamente a algunas células que pueden"escucharlo". Más adelante se verá de qué depende esta capacidad de "audiciónselectiva" de las células.

2) En la neurotransmisión, es decir, la comunicación química a través de las célulasnerviosas, las neuronas con sus largos axones están muy cercanas a las células con lasque se comunican. La membrana externa de la neurona está "casi en contacto" con lamembrana externa de la célula. Este "casi contacto" es una estructura especializada ala que llamamos sinapsis; en ella hay un espacio (el espacio sináptico) que separa auna célula de la otra. El flujo o sentido de la información es unidireccional y va de laneurona, o célula presináptica (que está antes de la sinapsis), a la célula receptora opostsináptica. En esta forma de comunicación, la célula presináptica vierte su mensaje(al cual llamaremos neurotransmisor) al espacio sináptico, y éste viaja e interaccionacon la célula postsináptica, la cual lo recibe y responde.



FIGURA 1. Formas de comun i cac i ón po r mensa j e ros qu ím i cos : a )

comun i cac i ón endoc r i na , b ) neuro t ransmi s i ón , c ) neurosec rec i ón , d )

comun i cac i ón pa rac r i na , e ) comun i cac i ón yux tac r i na y f ) comun i cac i ón au toc r i na .

3) Existe una variedad de comunicación que es una mezcla de las dos anteriores: lallamada secreción neuroendocrina o neurosecreción. En este caso, una célula formadaa partir de tejido nervioso secreta su mensaje a la circulación. La neurohormona viajaen el torrente sanguíneo para interaccionar con células receptoras o "blanco".

4) La comunicación que se produce entre células relativamente cercanas, sin que paraello exista una estructura especializada (como es el caso de la sinapsis), recibe elnombre de paracrina. Esta comunicación tiene un carácter netamente local. Pongamosun ejemplo: imagínese que ocurre la ruptura de un pequeño vaso sanguíneo;

inmediatamente se produce la liberación de algunos compuestos (mensajeros) queocasionan una agregación de plaquetas en el sitio de ruptura. Las plaquetas, a su vez,secretan una serie de mensajeros que van a producir nuevos efectos: harán que otrasplaquetas se agreguen, favoreciendo la formación de un coágulo, y estimularán lacontracción de las células musculares del vaso sanguíneo. Todo ello es un organizadosistema de señales intercelulares tendientes a un fin específico: impedir la pérdida desangre. Nótese que se ha hablado de comunicación entre varios tipos de células: lasque cubren la superficie del vaso sanguíneo (endotelio), de las plaquetas y de lascélulas musculares del mismo vaso. Hay muchas otras células que participan en estefenómeno y que para simplificar no se han mencionado. Es un proceso sencillo, local, ytambién se ha hablado de comunicación entre varios tipos de células mediantediversos mensajeros. Algunos de éstos son las llamadas hormonas locales omediadores locales; se les ha dado el nombre de autacoides (que proviene del griego

autos = propia y akos = remedio, y que pretende dar la idea de que son sustanciasque se producen en el mismo organismo para su propia curación o alivio).

5) Comunicación yuxtacrina es el nombre que el doctor Joan Massagué ha dado a unaforma de comunicación que existe entre células adyacentes, donde hay moléculasandadas a la cara externa de la superficie de una célula que hacen contacto consreceptores localizados en la membrana de una célula contigua. Es interesante que, adiferencia de los otros sistemas, este factor esté anclado y por lo tanto no difunde enel medio. Quizá el mejor ejemplo para ilustrar este tipo de comunicación es el que



ejerce el Factor de Crecimiento y Transformación alfa (TGF-a) que como su nombreindica, es un importante mensajero que regula el crecimiento y la diferenciación demuchas células.

6) Por último, existe la autocomunicación o comunicación autocrina, en la que unacélula se comunica consigo misma, es decir, establece una especie de monólogo. Esta

forma de comunicación podría parecer extraña, pero es muy importante. Véanse lossiguientes ejemplos: a) se comentó, algunos párrafos arriba, que en laneurotransmisión la célula presináptica libera al mensajero para que actúe sobre lacélula postsináptica; ahora bien, este mismo mensajero va a actuar sobre la célulapresináptica (o sea aquella que lo liberó) para "avisarle" que todavía hayneurotransmisor en el espacio sináptico y así evitar una nueva descarga de mensajero;b) algunas células que liberan factores de crecimiento y proliferación, que actúan sobreellas mismas, favoreciendo que se multipliquen. En algunos tipos de cáncer las célulasproducen estos factores en forma continua, no controlada, lo cual hace que estascélulas se reproduzcan desordenadamente.

D) ¿EXISTE UN TIPO DE MENSAJERO PARA CADA VARIEDAD DE

COMUNICACIÓN CELULAR? Vale la pena mencionar aquí que las células son sumamente versátiles y eficientes, demodo que una misma sustancia puede participar en varias de estas formas decomunicación. Analicemos, por ejemplo, el caso de la adrenalina (o epinefrina). Estasustancia es una hormona producida por la médula de la glándula suprarrenal(comunicación endocrina), pero también es un neurotransmisor que actúa sobrecélulas postsinápticas (neurotransmisión) y sobre la misma célula que la liberó(comunicación autocrina en un sentido general).

Otro caso interesante es el del Factor de Crecimiento y Transformación alfa al que yame he referido en un párrafo antenor. Decíamos que este factor se encuentra ancladoa la membrana de algunas células para realizar la comunicación yuxtacrina; sinembargo, existen condiciones en que la célula lo libera para que actúe no sólo sobre lacélula inmediata adyacente, sino que difunde por el medio extracelular para actuarsobre otras células cercanas (comunicación paracrina). Se podría pensar que la célulaha usado una misma sustancia para realizar diferentes trabajos; de hecho así es,aunque esencialmente es uno solo: servir como vehículo de comunicación celular.

Otro aspecto interesante es que una misma célula puede ser sujeto de varios de estostipos de comunicación.

E) ¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?

Las sustancias que participan como mensajeros celulares pueden tener una naturalezaquímica muy variada; sin embargo, se pueden agrupar en tres clases fundamentales:los lípidos (entre los que se encuentran los esteroides y las prostaglandinas) los denaturaleza polipeptídica y las aminas.

Los esteroides son lípidos con una estructura química semejante a la del colesterol(véase la figura 2); de hecho, se sintetizan en las diversas glándulas a partir delcolesterol. Entre los esteroides más importantes tenemos los siguientes: a) lashormonas sexuales masculinas y femeninas, b) los esteroides producidos por la cortezade las glándulas suprarrenales que regulan el metabolismo de la glucosa (cortisol y



cortisona) y el manejo de iones como el sodio y el potasio (aldosterona), y c) unavitamina que es una prohormona: la vitamina D o calciferol.

FIGURA 2. Es t ruc tu ra d e l co les te ro l y de dos ho rm onas , una hor m ona sexua l f emen i na (es t rona) y o t ra m ascu l i na ( t es tos te rona) .

En la figura 2 se ilustran las estructuras químicas del colesterol, de una hormonasexual femenina y de una hormona sexual masculina. Estas hormonas se encargan dela maduración del organismo para que pueda efectuar sus funciones reproductivas; sonen gran parte responsables de las diferencias que se observan entre machos yhembras de una misma especie, es decir, del dimorfismo sexual. Un experimentosencillo que se realiza frecuentemente en los laboratorios de enseñanza media esadministrar hormonas sexuales masculinas a pollitos de pocos días de nacidos. Lo quese observa es que después de algunas semanas se produce en ellos un desarrollo

precoz. No ocurre lo mismo si se administra colesterol u otra hormona, lo cual noslleva a una consideración importante. Si se observan las estructuras de la figura 2 senotará que existen muchísimas semejanzas; de hecho, a primera vista, las fórmulasson muy parecidas, pero producen efectos muy diferentes, esto es, llevan mensajesdiferentes. Pensemos en la sutil capacidad de reconocimiento de las células para logrardiferenciar estas substancias y que se produzcan los efectos deseados.

Otro tipo de hormonas son los polipéptidos. Estos compuestos están formados por launión de muchos aminoácidos, los cuales se unen unos con otros mediante un enlaceque llamamos peptídico (de ahí el nombre de polipéptidos, muchos enlacespeptídicos); cuando los polipéptidos son muy grandes (es decir, que rebasan un ciertopeso molecular) se les llama proteínas. Dentro del grupo formado por los polipéptidosy las proteínas existen muchos tipos diferentes de mensajeros, como la insulina, el

glucagon, la hormona antidiurética, la oxitocina, la angiotensina, los factores deliberación de las hormonas hipofisiarias, las endorfinas, los factores de crecimiento yde transformación, etc. Las células también tienen la capacidad de distinguir a todosestos mensajeros. Esta capacidad puede llegar a ser tan exquisita como para poderdiferenciar el cambio en un solo aminoácido. Hagamos una analogía para hacerlo másclaro; compárese al mensajero con una pared formada por múltiples ladrillos (losaminoácidos), la cual tiene discretas diferencias en color y forma; una célula puededistinguir entre dos "paredes" en las que la disparidad está en un solo "ladrillo". Estacapacidad de distinguir entre los muchos mensajeros puede ser absoluta, como en los



casos anteriores; o relativa, es decir; en un caso dado, una célula puede "confundir" aun mensajero "A" con uno "B", principalmente cuando las cantidades del mensajeroson grandes.

Otro tipo de hormonas son las aminas, compuestos que contienen nitrógeno unido ados hidrógenos (-NH2). Dentro de los mensajeros que son aminas hay algunos

aminoácidos como el glutámico, el aspártico y la glicina, y productos del metabolismode aminoácidos, esto es, de su transformación en el organismo. Entre estos últimosestán las hormonas tiroideas, la adrenalina, la serotonina, la histamina y la dopamina,entre otros. Además hay algunos compuestos sencillos como la acetilcolina.

La mayoría de estos mensajeros fueron descubiertos entre 1890 y 1930 en extractosde glándulas. Al mejorarse las técnicas bioquímicas pudieron ser purificados; estoocurrió entre 1920 y 1960, y su estructura química fue determinada entre 1930 y1970. Por ejemplo, hace 100 años, en 1895, Oliver y Schäfer descubrieron que unextracto de glándula suprarrenal era capaz de incrementar la tensión arterial; en 1899,Abel bautizaba al principio activo, es decir, a la sustancia responsable del efecto, con elnombre de epinefrina (adrenalina), y ya en 1901 su estructura era conocida. Pero no

todo esto es obra de un pasado relativamente remoto; no fue sino hasta 1931 que dosginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el semen producía lacontracción de tiras de útero. Años más tarde, en 1935, Euler y Goldblatt reportaronque esta actividad se observaba también en el líquido de la próstata (de allí el nombrede prostaglandinas que recibieron estos compuestos). Su estructura fue elucidada en1962 y continúa siendo un activísimo campo de estudio.

En los últimos 10 años, algunos factores de crecimiento han podido ser identificados ypurificados, y su estructura química ha sido determinada; sin embargo, muchísimosmás deben estar aún por identificarse. Esta es un área muy joven y en plenaexpansión. Apenas nos estamos asomando a los secretos de la comunicación celular y,por tanto, muchos mensajeros están por descubrirse. El lector verá más adelante quelo que sabemos ahora es sólo una minúscula fracción de lo que quisiéramos saber, y

que, contrariamente a lo que se pudiera pensar, no todo está hecho; hay miles decosas por descubrir, por lo que este campo de la ciencia se vuelve más interesantecada día.



I I. RECEPTORES: LOS OÍDOS DE LAS CÉLULAS:

A) ¿QUÉ ES UN RECEPTOR?

EN EL CAPíTULO ANTERIOR se menciona que las hormonas viajan para interactuar consus células blanco. Esto implica que sólo algunas y, por lo tanto, no todas las célulasdel organismo son receptoras del mensaje. Por otro lado, el mensaje se concentra enestas células receptoras. Se han hecho experimentos en los que se administra unahormona marcada con radiactividad a un animal de experimentación y se observa quedicha radiactividad se concentra en las células blanco. ¿A qué se debe todo esto? Unade las razones más importantes es la presencia de receptores. Pero, ¿qué es unreceptor? Básicamente, es una estructura química (proteína) capaz de recibir almensajero y de transmitir el mensaje para que se produzca la respuesta de la célula.Es decir, el receptor como tal tiene dos características fundamentales: 1) reconocer almensajero para interactuar con él y 2) activar la secuencia de eventos que conducen ala respuesta celular.

En 1906 Langley estaba estudiando los efectos de dos sustancias, la nicotina y elcurare, en una preparación experimental con células de músculo y nervio. Esteinvestigador observó que dichas sustancias competían entre sí, lo que lo llevó aconcluir que "el mutuo antagonismo del curare y la nicotina sobre el músculo sólo sepuede explicar satisfactoriamente si se supone que ambos se combinan con una mismasustancia receptora, la cual recibe el estímulo, y al transmitirlo causa la contracción delmúsculo". Hacia 1913 Paul Ehrlich formula su postulado clásico corpora non agunt nisifixata: las sustancias no actúan a menos de que se fijen. Estos conceptos sientan lasbases de mucho de lo que se sabe hoy día sobre la acción hormonal.

La idea de "receptor" permaneció como tal, es decir, como un concepto abstracto sinpruebas experimentales directas, por muchos años, pero recientemente se hamaterializado. En la actualidad ya se conoce la naturaleza química de muchosreceptores, se han purificado varios de ellos, se han reconstituido no pocos (esto es,incorporado a sistemas artificiales donde se puede reproducir alguna de sus funcionesen la célula), y un buen número ya ha sido sintetizado en el laboratorio con métodossemiartificiales, lo cual ha obligado a aquellas células que normalmente no sintetizan aalgún receptor a hacerlo. Así por ejemplo, se ha podido incorporar la informacióngenética para que algunas células de ratón sean capaces de expresar receptoreshumanos para algunas hormonas. ¡Increíble!, ¿no les parece? ya es posible purificar eincluso sintetizar a estos "oídos" de la célula y, seguramente, lo mejor está aún porvenir.

Pero volvamos al concepto de receptor. Los receptores son proteínas grandes, de peso

molecular elevado. Como todas las proteínas, la información para su síntesis seencuentra almacenada en el material genético de cada célula (ADN). De tal suerte, queen la célula que nos dio origen ya estaba almacenada la información para la síntesis delos receptores para todos los mensajeros con los que se comunican nuestras células.Por supuesto, éstas al irse diferenciando, es decir, convirtiendo en células del cerebro,hígado u otro órgano, van expresando los receptores que necesitan, en el momento yen las cantidades que se requieren.



Vale la pena hacer algunas breves consideraciones. Nosotros somos el resultado de uncomplejísimo proceso evolutivo. Podríamos pensar que hace millones de años surgió lanecesidad de comunicarse entre las primeras células de nuestro planeta. Allí surgieronlos primeros mensajeros y los primeros receptores. A través de modificaciones en elmaterial genético (mutaciones), nuestras proteínas en general y entre ellas nuestrosreceptores, han ido evolucionando durante millones de años, y continuarán haciéndolo.

Así, algunas células multiplicaron la información genética para estos receptores y dichainformación se modificó, ahora tenemos receptores discretamente diferentes; con ellose adquirió, poco a poco, la capacidad de responder a diferentes mensajeros. Al irsediferenciando se formaron familias de receptores, y de estas familias nuevas familias ynuevas familias hasta constituir un enorme árbol familiar para los receptores. En estosmomentos, y gracias al avance de la bioquímica y la biología molecular, empezamos aconocer partes de ese árbol y las relaciones que existen entre sus componentes.

B) SELECTIVIDAD Y AFINIDAD

Volvamos a los receptores. Éstos, como todas la proteínas, tienen estructuratridimensional, es decir, una forma determinada en el espacio. Existen receptores con

muy diversas formas, se pueden imaginar como estructuras más o menos semejantesa un balón, o bien, alargadas como una salchicha; pensemos, además, que susuperficie no es tersa sino llena de irregularidades, donde en alguna parte, estáprecisamente el sitio de reconocimiento al que se une el mensajero. Las superficies delmensajero y del receptor se adaptan perfectamente entre sí. Podría decirse que escomo el acoplamiento entre dos naves espaciales; como la interacción entre una llavey su chapa, o bien, como un guante y una mano. Esta perfecta adaptación desuperficies es la base de la alta selectividad de los receptores para una hormonaespecífica. Imaginemos al receptor no como una estructura rígida, sino como unaestructura con cierta flexibilidad, capaz de sufrir ciertos cambios en su forma. El sitiode reconocimiento también tiene cierta flexibilidad, lo cual nos lleva al concepto deafinidad.

La afinidad puede definirse como una medida de la facilidad de interacción entre dossustancias, en este caso entre el receptor y el mensajero. Esto es similar a lo queocurre entre los seres humanos; dos individuos que tienen que interactuar para larealización de un trabajo lo harán con facilidad si existe afinidad entre ellos y loefectuarán con extrema dificultad si no son afines.

Véase el siguiente experimento: en una preparación se tienen 100 receptores; paraocupar la mitad deben agregarse 50 unidades de hormona A; para hacer lo mismo,pero ahora con la hormona B, tienen que agregarse 50 000 unidades de estasustancia; si ahora se hace con la hormona C, tendrán que agregarse 50 millones deella. Esto quiere decir que tanto A como B o C pueden interactuar con el receptor; peroeste receptor prefiere 1 000 veces a A que a B y un millón de veces a A que a C. El

receptor nos está mostrando su capacidad para seleccionar a un mensajero, pero si sefuerzan las condiciones se puede lograr que mensajeros con baja afinidad por unreceptor interactúen con él. Es como si se metiera por la fuerza una mano grande enun guante pequeño; desde luego que se puede hacer, pero cuesta más trabajo.

Esto tiene importancia por varias razones. En algunas enfermedades lasconcentraciones de una hormona pueden aumentar tanto, que llegan a observarseefectos que ésta ejerce interactuando con receptores para otras hormonasdiscretamente diferentes en su estructura. Además, nos ilustra sobre la necesidad de



que, cuando los médicos receten compuestos con efectos hormonales, ajusten lasdosis con una gran precisión.

La mayoría de las sustancias que se recetan y que actúan sobre los sistemas decomunicación celular han sido diseñadas para tener una altísima selectividad por unsolo receptor; muchas veces mayor que la del mensajero natural. Sin embargo, hay

algunos compuestos que pueden interaccionar, y de hecho lo hacen, enconcentraciones similares con varios tipos de receptores; a estos agentes los llamamos"promiscuos" y casi siempre tienen más acciones indeseables que de utilidad. Existeuna caricatura en la cual el médico le dice al paciente: —tómese esta píldora cada ochohoras; ahora bien, para contrarrestar su efecto sobre el pulmón, tome este jarabe concada comida; si le da diarrea, tome estas pastillas, y si.... Poca selectividad, ¿nocreen?

C) AFINIDAD Y ACTIVIDAD

Permítanme contarles la no tan triste historia del honorable doctor don FarmacónForte. Este sabio investigador dedicó los primeros 20 años de su vida profesional a

estudiar la química de un mensajero. Una vez alcanzado su objetivo, se enfrascó lossiguientes 30 años en diseñar y sintetizar en su laboratorio un compuesto que seuniera con el receptor para ese mensajero, con 1 000 veces mayor afinidad que elmensajero natural; es decir, del que se requiriera administrar 1 000 veces menosmoléculas que del mensajero natural para obtener la misma respuesta de la célula.¡Realmente había que sintetizar a este mensajero prodigioso! Una vez lograda lasíntesis, y después de penosas y explosivas experiencias (entiéndase, después dealgunas explosiones), decidió hacer el experimento crucial y administrar una pequeñacantidad de su compuesto a unas células. Sorprendentemente nada pasó... "Quizá fuedemasiado poco, no es tan potente como yo creía" —pensó don Farmacón— y agregóuna buena dosis complementaria (digamos medio frasco, por aquello de no quedarsecorto). Pero, para su gran desaliento y frustración, nada sucedió. Las células seguíancomo si nada hubiera ocurrido. Don Farmacón se sintió desolado; colgó su bata y se

retiró derrotado a casa. Por su mente pasaban todos los minutos de esos 50 añosinvertidos en el supermensajero. A pesar de todo, comió (pues no hay que exagerar) ydurmió. Durante el sueño recordó sus cursos de "receptorología avanzada", y elpostulado sapientísimo "lo que no estimula, inhibe" resonaba en su cabeza. Despertóiluminado, ¡todo estaba aclarado! Regresó al laboratorio donde repitió el experimento yobservó que, efectivamente, el compuesto que había sintetizado no tenía efecto por sí mismo, pero bloqueaba la acción del mensajero natural, y a concentraciones bajísimas.Preparó una comunicación para la "tres veces H" sociedad científica, "Royal andDemocratic Tingüindinus Society", donde hacía ver, con toda veracidad cómo desdehacía 50 años estaba tratando de sintetizar un antagonista del mensajero natural ycómo, finalmente, su preclaro pensamiento y su notable esfuerzo lo habían llevado aalcanzar el tan deseado éxito.

El relato anterior ilustra dos conceptos importantes de la comunicación celular: laafinidad y la actividad. La afinidad es una medida de la facilidad de acoplamiento entreel mensajero y el receptor. La actividad es la capacidad del mensajero para producir elefecto. A un compuesto que es capaz de unirse con el receptor y producir unarespuesta en la célula, o sea, un efecto, se le llama agonista. Un antagonista (o anti-agonista) es aquella sustancia que, por sí misma, no produce efecto en la célula (notiene actividad), pero que es capaz de interactuar con el receptor, ya que sí tiene unabuena afinidad por él. Al asociarse con el receptor ocupa el sitio que pudiera ocupar el



mensajero natural u otro agonista; esto es, inhibe o antagoniza el acoplamientomensajero-receptor y así bloquea el efecto. A muchos de nosotros, cuando tenemosalguna reacción alérgica, el médico nos receta un antihistamínico. En muchasreacciones alérgicas participa el mensajero histamina y lo que nos recetan es unantagonista; es decir una sustancia que por si misma no active a los receptores para lahistamina, pero que pueda interactuar con estos receptores y bloquear el efecto de la

histamina que se está produciendo en nuestro organismo.

Se desconoce qué hace que, de dos sustancias capaces de unirse con un mismoreceptor, una sea agonista y la otra antagonista. Sin embargo, alguna información sedesprende del campo experimental. Una primera conclusión es que el simpleacoplamiento con el receptor es insuficiente para desencadenar la respuesta de lacélula; lo cual significa que el agonista "activa" al receptor, mientras que elantagonista no lo hace. Pero, ¿qué significa "activar" al receptor? Posiblemente inducirun cambio tal en su estructura, que permita que el receptor, ya activado, interactúeahora con el siguiente elemento en la transmisión del mensaje. Múltiples estudios sehan realizado para determinar qué partes de las estructuras químicas de los diferentesmensajeros (hormonas, neurotransmisores, etc.) son importantes para determinar suafinidad y cuáles para definir su actividad. Esta es la principal tarea de investigación debuena parte de la industria farmacéutica y de muchos investigadores interesados en larelación estructura-actividad. Por otro lado también se están localizando, dentro de laestructura química de algunos receptores, los sitios específicos donde interactúan tantoel mensajero natural como los agentes sintéticos agonistas o antagonistas.

Recientemente se ha aclarado que muchos receptores, aun sin ser estimulados poragonistas, tienen cierta actividad basal. Es decir, existe un cierto "ruido de fondo".Algunos agentes, considerados anteriormente como simples antagonistas, tienen lacapacidad no sólo de evitar que el receptor se active por los agonistas, sino dedisminuir la actividad basal de los receptores. A estos agentes se les ha dado elnombre de agonistas inversos o superantagonistas.

D) ¿DÓNDE INTERACTÚAN LOS MENSAJEROS CON LOS RECEPTORES?

Las hormonas constituyen un conjunto bastante heterogéneo de sustancias quepueden dividirse en muchos grupos químicos. Afortunadamente, desde el punto devista de su acoplamiento con los receptores la situación es más sencilla; a lashormonas las dividimos en dos grandes grupos: aquéllas en las cuales el acoplamientocon el receptor se lleva a cabo en el interior de la célula, y aquéllas en las que seefectúa en el exterior de la misma. Se pudiera decir entonces que existen dos tiposbásicos de "oídos celulares": los internos y los externos.

Se hablará primero de los receptores externos. Pediré al lector que imagine que se vareduciendo de tamaño en forma progresiva, o que cuenta con un microscopio

potentísimo que le permite ver lo minúsculo como enorme. Así logrará imaginar a losglóbulos rojos como grandes botes de hule inflable, con sus bordes abultados y suscentros hundidos; verá cómo estas células enormes se golpean al circular por los vasossanguíneos y cómo sus paredes son sumamente elásticas, como si fueran globos.Ahora nos haremos mucho más pequeños aún, o cambiaremos las lentes de nuestromicroscopio por otras más potentes. ¡Qué diferencia! Entramos como en otro mundo.El glóbulo rojo es ahora tan grande como si fuese el mar; vemos dónde comienza perono dónde termina. Su superficie, que antes nos parecía brillante y tersa, ya no es tanbrillante y es mucho menos tersa. Si observamos con cuidado veremos muchas



estructuras en su superficie, es decir, en esta ahora inmensa membrana. Enormespelotas, como montañas que deambulan a semejanza de los icebergs, se encuentrancomo suspendidas en la membrana de la célula. Algunas de estas montañas son losreceptores que se asoman en la membrana externa o plasmática de la célula. Lamembrana está constituida por la unión de dos capas delgadísimas de lípidos quecontienen en su seno múltiples proteínas. Imaginemos, pues, esta "piel" de la célula

como ese mar con múltiples icebergs inmersos y otras estructuras flotando en susuperficie: las proteínas de la membrana. La membrana no es una entidad rígida; todolo contrario, está en continuo movimiento y cambio, como el mar. Las proteínas de lamembrana pueden atravesarla totalmente, desde su parte externa hasta el interior dela célula (de hecho, la pueden atravesar en múltiples ocasiones, entrando y saliendode ella), o bien permanecer orientadas hacia fuera o hacia dentro.

Los receptores externos tienen una cara hacia el exterior de la célula, una parte de suestructura embebida en la membrana plasmática y otra porción o cara mirando haciael interior de la célula. La cara exterior contiene el sitio de reconocimiento para elmensajero; el resto del receptor sirve para procesar y transmitir la información a lacélula. La presencia del receptor en la cara externa de la membrana plasmática haceinnecesario que la hormona o neurotransmisor tenga que penetrar al interior de lacélula para producir el efecto, ya que como hemos visto puede hacerlo desde fuera.

Pero, ¿cómo sabemos que esto sucede realmente así?, ¿cuáles son las evidencias paraafirmarlo? Hay una gran cantidad de experimentos que apoyan estas afirmaciones. Seseñalarán algunos de ellos. Con el uso de técnicas relativamente simples en ellaboratorio se pueden romper las células y separar sus componentes: el líquidointracelular o citosol, los núcleos, las mitocondrias, e incluso la membrana plasmática.Utilizando una hormona, marcada con radiactividad, por ejemplo, se puede determinarcuanta de ésta se acopla a su receptor en las diferentes fracciones de las células y así darnos una idea de dónde se localiza la mayor concentración de radiactividad y, porende, de receptores. Por medio de estas técnicas se ha podido determinar que lamembrana plasmática está enriquecida de receptores; esto es, hay receptores en otros

tipos de membranas (ya se verá más adelante por qué están allí), pero que en generallos receptores se localizan preferentemente en la membrana plasmática.

El experimento anterior nos habla de la localización de los receptores en la membranaplasmática, pero no nos dice nada acerca de que estos receptores sean los que ejerzanla acción. Se puede hacer otro experimento para probar esto último; pensemos en unasustancia que destruya las proteínas (incluyendo a los receptores) que se encuentranen la superficie exterior de las membranas, pero que no penetre al interior de lascélulas. Algunas proteasas (enzimas que rompen proteínas) pueden ser utilizadas coneste fin. Son como leñadores que cortan todo lo que sobresalga de la superficie de lamembrana; la dejan "rasurada".

Supóngase ahora que "se rasura" una célula y luego se la pone en contacto con elmensajero. Si la célula no responde (como de hecho sucede), indica que algo que seha quitado de su superficie provoca que no "oiga" el mensaje. Por lo tanto, elmensajero interactúa con "algo" que se encuentra en el exterior de la membrana. Este"algo" son los receptores.

Otra forma ingeniosa de demostrar que la interacción entre la hormona y el receptorocurre en el exterior de la célula es la siguiente: unir el mensajero a una partícula detamaño tan grande, que le sea imposible penetrar a la célula; si ésta, aun así,



responde al mensaje, querrá decir, sin lugar a dudas, que la interacción hormona-receptor es externa. Todos estos experimentos se han realizado con algunas hormonase indican: a) la localización externa del receptor, y b) que la interacción adecuada paraque se produzca el efecto es, precisamente, la que se realiza con el receptor localizadoen la cara externa de la membrana plasmática. Ahora bien, ¿se pueden emplear estaspruebas con los receptores internos? Cuando los receptores son intracelulares todos los

trucos anteriores no dan resultado. En estos casos, el mensaje debe atravesar lamembrana plasmática para ejercer su efecto.

En los fenómenos de comunicación celular, un parámetro de gran importancia es eltiempo. Hay efectos que son casi inmediatos, mientras que otros tardan en producirsehoras o días. Entre los primeros se pueden mencionar, como ejemplos, el aumento enla frecuencia cardiaca ante un peligro o emoción intensa; la sudoración o la sensaciónde sequedad de la boca ante un examen u otra calamidad semejante; y miles menosperceptibles. Y, como acciones a largo plazo, las relacionadas con el crecimiento y eldesarrollo. En general, las acciones hormonales que ocurren en forma casi inmediata(segundos o minutos) involucran a receptores externos; las acciones a largo plazopueden involucrar tanto a receptores externos como internos, pero casi siempre estánasociadas a la síntesis de nuevas proteínas. Aclararé esto último más adelante.

E) ¿HAY UN RECEPTOR PARA CADA HORMONA?

Ya se mencionó que la información para la síntesis de todos los receptores hormonalesde nuestras células se encuentra almacenada en el ADN de la célula que nos dioorigen: conforme éstas se van diferenciando, van expresando (sintetizando) losreceptores para las hormonas que regularán su funcionamiento, es decir, de las cualesvan a ser blanco. Como resulta obvio, las células no expresan la totalidad de losreceptores para los cuales tienen información, sino que van haciendo una expresiónselectiva de aquellos receptores que necesitarán para realizar sus funciones, deacuerdo a su programa de diferenciación.

Ahora bien, ¿hay un receptor para cada mensajero, o varias hormonas comparten unmismo receptor? La evidencia que se tiene hasta el momento nos indica que hay granespecificidad en los receptores y que existe, por lo menos, un receptor específico paracada mensajero. ¿Cómo que por lo menos? Sí, por lo menos. Hay muchos casos enque existen varios tipos de receptores para un solo mensajero. Esto parece serespecialmente claro en el caso de los receptores para hormonas y neurotransmisorescuya estructura química es más simple: acetilcolina, adrenalina, histamina, etc. Vale lapena mencionar que, para la adrenalina, cada uno de nosotros cuenta con por lomenos nueve tipos de receptores (tres subtipos de receptores de cada una de tresfamilias de receptores adrenérgicos); para la acetilcolina hay dos familias, una de ellascon cinco subtipos, para la histamina hay tres subtipos, y.... seguimos contando...,pues el número total de receptores aún no ha sido definido. Ciertamente hay mucho

que hacer. Esto pudiera parecer una excesiva complicación, pero en realidad no es así,ya que brinda a las células una mayor capacidad para regular sus funciones, ademásde que tiene una gran importancia, tanto en el funcionamiento normal del organismo,como para el tratamiento de diversas alteraciones.



F)¿PUEDE UNA CÉLULA TENER VARIOS TIPOS DE RECEPTORES PARA LAMISMA HORMONA?

A través de los años se ha reconocido que algunos tejidos tienen grandes cantidadesde un tipo de receptor en particular; de hecho, aun se llegó a decir que un mensajeroes "selectivo" o exclusivo para un órgano, con base en su alta densidad de un tipo de

receptores. Conforme avanzan los años, las técnicas se perfeccionan y lo que no seveía anteriormente ahora se empieza a distinguir. Estudios más específicos handemostrado que ciertamente hay varios tipos de receptores para una misma hormonaen un mismo tejido y que no existe tal absoluta especificidad de tejido para unahormona.

Evidencias recientes indican que en un solo tipo de célula pueden expresarse varios delos subtipos que existen para un receptor y que estos receptores pueden llevar unmensaje diferente a la célula. ¡Qué barbaridad! ¡como si fueran pocos los mensajeros,ahora además resulta que cada mensajero puede tener diferentes tipos de receptoresy que cada subtipo de receptores puede llevar una información distinta a la célula! Enrealidad esto es lo más atractivo de la regulación hormonal; con cada descubrimiento

se vislumbran nuevos mecanismos de adaptación celular. Una de las características deeste tipo de conocimientos es que permite definir formas en que, potencialmente, sepuede influir en las respuestas celulares. Esto tiene implicaciones significativas para eltratamiento de algunas enfermedades.

G) ¿VARÍAN EL NÚMERO Y EL TIPO DE RECEPTORES EN LAS CÉLULAS EN ELCURSO DE LA VIDA?

El número y el tipo de receptores, que expresa una célula, puede cambiar de acuerdo alas circunstancias. A continuación se presentan dos ejemplos de este fenómeno.

Número de receptores

Las hormonas producidas por la glándula tiroides regulan la respuesta del corazón a laadrenalina. Así, se sabe que en personas normales la administración de una pequeñacantidad de adrenalina puede aumentar la frecuencia cardiaca en digamos los latidospor minuto; en personas que tengan una secreción anormalmente elevada dehormonas tiroideas (hipertiroideas), la misma dosis de adrenalina produce unarespuesta cinco o seis veces mayor. Por el contrario, en personas con una produccióndeficiente de ellas (hipotiroideas), se produce una muy escasa o nula respuesta. Con eluso de modelos experimentales se ha logrado aclarar, en gran parte, a qué se debeeste fenómeno. El número de un subtipo de receptores para la adrenalina disminuyeen animales hipotiroideos y aumenta en hipertiroideos. En otras palabras, elincremento en la respuesta a la adrenalina que se observa en las células cardiacas depacientes hipertiroideos se debe, en gran parte, a un aumento en el número de un tipo

de receptor para esta hormona en el corazón, y en el caso de los hipotiroideos a unadisminución en el número de este tipo de receptores. Así, en estas alteracionestenemos una célula muscular cardiaca que escucha demasiado (hipertiroidismo) y otracasi sorda (hipotiroidismo) para la acción de la adrenalina, respectivamente. Esinteresante mencionar, además, que el número de receptores para la adrenalina en elcorazón vuelve a la normalidad al corregirse el problema tiroideo; lo que nos habla dela enorme plasticidad del sistema.



Tipos de receptores

Estudios recientes realizados en mi laboratorio, y en otros, han demostrado otro casomuy interesante. El tipo de receptores para una hormona en un tejido dado puedevariar conforme a la edad del animal. Vayamos al ejemplo: la respuesta a la adrenalinaen el hígado de la rata en la etapa fetal y en la recién nacida es mediada por un tipo de

receptor: el B2-adrenérgico. Conforme la rata crece y madura, el receptor expresadocambia de tal forma que, en la rata joven, la célula hepática expresa tanto receptoresB2 como receptores a1B-adrenérgicos y la acción de la hormona está mediada porambos. En la rata adulta, la acción de la adrenalina está mediada sólo por receptoresa1B-adrenérgicos. Es decir, durante el desarrollo, la célula hepática va cambiando laexpresión del tipo de receptor que utiliza para escuchar al mensajero adrenalina,pasando de B2 a a1B

Desafortunadamente, no se cuenta todavía con un elixir rejuvenecedor. Ante esteinfortunado hecho, se tuvo que realizar un rejuvenecimiento parcial (¿?). El hígado dela rata es un órgano notabilísimo, tanto por sus casi innumerables funciones, como poralgunas de sus particularidades celulares. Una de ellas es su enorme capacidad de

regeneración. Si se extirpa el 80% del hígado a una rata, tres días después de laoperación el 20% que se dejó se ha multiplicado, observándose que el nuevo hígadopesa aproximadamente ¡entre 80 y 90% del original! ¡Qué maravilla!, ¿no les parece?Las células del hígado, que normalmente se reproducen muy poco, ante un estímulocomo la extirpación quirúrgica se reproducen activamente hasta regenerar el órgano.

Bueno, como se explicó anteriormente, dado que no se puede rejuvenecer a toda unarata, se le rejuvenece el hígado: se realizó la operación a ratas adultas lográndose,como se esperaba, que el 20% del hígado original restante nos formara un nuevoórgano. Estudiamos entonces el tipo de receptor que mediaba las acciones de laadrenalina en este nuevo hígado y... ¿qué creen ustedes?, tres días después de laoperación el tipo de receptores era B2. ¡Se había logrado rejuvenecer la respuestaadrenérgica hepática! Sin embargo, siete días después de la operación, la respuesta a

la adrenalina del hígado neoformado volvía a ser mediada por receptores a1B-adrenérgicos. Es decir, las células "envejecieron" rapidamente; el proceso demaduración de la respuesta hepática, que toma muchos meses en la rata, se habíareproducido en sólo siete días. Nótese la gran plasticidad de las células y obsérvesecómo el funcionamiento del sistema no es tan sencillo como lo imaginamos en unprincipio: se secreta un mensajero y se produce una respuesta. Nuestras célulascambian en su capacidad para responder a las hormonas y en el tipo de sistemas oreceptores que son activados por éstas. Todo ello ocurre sin que nos percatemos en lomás mínimo.

Las células están en una continua adaptación a las condiciones cambiantes que lasrodean; ya sean células aisladas como los microorganismos o células de un tejido en

un ser complejo. Anteriormente hablábamos de que esta adaptabilidad esprecisamente la que les permite continuar viviendo. Parte importante de ella es lasmodulación de la respuesta celular a estos estímulos extracelulares que llamamosmensajeros. Se ha visto, en uno de los ejemplos anteriores, cómo algunas hormonasmodulan la respuesta de las células a otros mensajeros. Así pues, las interacciones sonmúltiples y muy complejas: un mensajero no sólo produce una respuesta específica,sino que, al mismo tiempo, puede regular la respuesta a otros agentes.



H) ¿PERMANECEN ESTÁTICOS LOS RECEPTORES O "VEINTE MIL LEGUAS DEVIAJE CELULAR"

Los receptores tienen una movilidad extraordinaria dentro de la membrana celular;efectúan movimientos en varios sentidos: horizontal y vertical. Se agrupan; pasan aotras membranas en el interior de la célula; se reciclan, es decir, regresan a la

membrana plasmática, etcétera.

A continuación se explicará algo de lo que se sabe acerca de este movimiento de losreceptores y de sus "misteriosos viajes" a través de la célula; pero antes se aclararáalgo sobre la membrana.

Unas páginas atrás se mencionó que la membrana plasmática es una estructurasumamente dinárnica (con amplio movimiento) sujeta a un permanente cambio de suselementos. Este cambio no sólo implica una nueva localización física de dichoselementos sino un recambio constante, es decir, que unos componentes sonsustituidos por otros nuevos. Esta gran movilidad no debe sorprendernos. Hacemuchos años se pensaba que el organismo humano tenía una fase de crecimiento en la

que se formaban sus partes, y que luego, en la etapa adulta, estos elementos yaformados permanecían estables por mucho tiempo hasta que empezaban a destruirsedurante el envejecimiento. Esto, que parecería ser verdad e incluso evidente (puescreemos verlo), no es cierto. Fueron dos investigadores del noreste de Estados Unidosquienes al realizar experimentos con ratas adultas, supuestamente estables,observaron que todos los componentes químicos de estos animales se sintetizan ydegradan rápidamente. Y cuando se dice todos se hace referencia a todas. De talforma se estableció que todo nuestro organismo está en un continuo recambio: síntesisy degradación. ¿Entonces, preguntarán ustedes, por qué en algunas etapas de la vidano se aprecian cambios? Lo que sucede en estas etapas de aparente estabilidad ycalma es que existe un equilibrio entre la síntesis y la degradación; es decir, se fabricalo mismo que se destruye. De tal modo que, en el balance final, todo queda como sinada estuviera sucediendo. En los periodos de crecimiento, la síntesis supera a la

degradación y, por lo tanto, el balance es positivo, o sea de ganancia para la célula oel organismo. Por el contrario, en otras etapas menos favorables (desnutrición,envejecimiento, enfermedad prolongada, etc.), la degradación supera a la síntesis,dando como resultado un balance negativo para el individuo.

Aclarado lo anterior, regresemos a la membrana. Decíamos que ésta tiene un granrecambio de sus componentes, los cuales se sintetizan y degradan con una velocidadmuy alta. En el caso de los lípidos que la forman, este recambio parece tener unaimportancia capital en las señales hormonales. Pero esto se dejará para un capítuloposterior, y por ahora nos centraremos en los receptores que se localizan en la membrana plasmática de la célula. Estos receptores se encuentran nadando en esemar de aceite, la bicapa lipídica, que es la membrana. Se sabe que algunos la

atraviesan de un lado a otro. Dentro de ese mar, estos receptores tienen movimientosen sentido horizontal; es decir, pueden trasladarse de un sitio a otro de la superficie dela célula. Se ha observado que, bajo la acción de agentes o mensajeros que ocupan yactivan a los receptores, éstos, en algunos casos, se agrupan en un punto de la célulay posteriormente se internalizan. Analicemos este fenómeno más detenidamente.

Bajo la acción de agonistas (que ocupan y "activan" a los receptores), pero no deantagonistas (que los ocupan pero no los activan), algunos receptores migran, semudan de la membrana plasmática a membranas que se localizan en el interior de la



célula. Un fenómeno muy común es que los receptores, después de ser activados yconcluida (por lo menos en parte) su misión de inducir alguna o algunas respuestas enlas células, se desplacen en la membrana hasta agruparse, formando zonas de altadensidad de receptores. Esto ha podido visualizarse en células vivas con ayuda detécnicas fluorescentes y microscopía de luz. También la microscopía electrónica nos hapermitido obtener una gran evidencia al respecto. Sin embargo, como se dijo antes, el

fenómeno es común, pero no general; hay células para las que no se ha podidoobtener evidencia de aglutinación de receptores. Pero, ya sea que se aglutinen o no, elsiguiente paso parece ser la formación de una invaginación de la membrana; dicho deotro modo, la membrana se proyecta hacia el interior de la célula en una zonaespecífica (véase la figura 3). Al aumentar de tamaño la invaginación, la membranaplasmática tiende a juntarse hasta fusionarse, formándose así una vesícula intracelularrica en receptores. Dichos receptores ya no se encuentran en la superficie de la célula,sino que han penetrado a su interior; se han internalizado (véase la figura 3). ¿Quéocurre ahora con estos receptores? Algunas de estas vesículas ricas en receptores sefusionan con lisosomas (el aparato digestivo de las células), lo cual puede conducir a ladegradación de dichos receptores, o a que sean reciclados nuevamente a la membranaplasmática por medio de un fenómeno inverso al de la internalización, y que quedenlistos para seguir capturando mensajeros. En el caso del receptor de la insulina se hacalculado que, en algunos tipos celulares, los receptores pueden ser internalizados yreciclados a la membrana plasmática hasta 300 veces antes de degradarse. Losreceptores que se degradan, es decir, que son destruidos por las mismas célulasmediante sus lisosomas, se sustituyen por receptores nuevos, recién fabricados. En elcaso de algunas hormonas se ha observado que la vesícula endocitótica se encuentrallena de receptores, los cuales se internalizan con todo y la hormona a la cualpermanecen unidos; después de que la vesícula se ha fusionado con el lisosoma, seproduce un cambio de pH (se vuelve ácido el interior de la vesícula), lo cual hace quela hormona y el receptor se separen. La hormona es usualmente destruida, mientrasque el receptor puede ser reciclado.

FIGURA 3. Fosfor i l ac ión de recepto res , i n tern a l i zación y r ec icla je .

¿Cuál es la señal que indica a la célula que debe internalizar algún receptor? No hayaún una respuesta precisa a esta pregunta. Parece que una de estas señales podría serla fosforilación del mismo receptor, es decir, la incorporación de una o más moléculasde fosfato por medio de enzimas específicas llamadas cinasas, de las que platicaremosmás adelante. El caso más elegantemente estudiado hasta el momento es el del



aceptor de la trasferina. En este sistema, se ha demostrado que si se induce lafosforilación del receptor, éste se internaliza, y que al desfosforilarse sale nuevamentea la superficie de la membrana plasmática (véase la figura 4). Si la fosforilación dereceptores es una señal para la internalización del receptor, y la desfosforilación parasu salida, entonces se podrán generalizar acciones en el futuro al saber cuáles agentesactivan a las cinasas y cuáles a las fosfatasas (enzimas que ponen y quitan fosfatos,

respectivamente), que actúan sobre determinados receptores. Sin embargo, esaltamente probable que otras señales químicas determinen si el receptor se internalizao no.

FIGURA 4. I n t e rna l i zaci ón y p rocesami en to i n t r acel u l a r ( degr adaci ón o

rec ic la je) de receptores est im ulados por agonis tas .

Es interesante mencionar aquí un experimento reciente, realizado por el grupo de Paul

Insel en California. Se sabe desde hace algún tiempo que, durante la isquemia (faltade circulación y oxigenación) del corazón, que ocurre en los infartos, aumenta larespuesta a la adrenalina por el mismo corazón; sin embargo, aún se desconocía larazón por la cual se presentaba este fenómeno. Insel y sus colaboradores demostraronque al disminuir la circulación en el corazón, los receptores para adrenalina (de tipoB1), que están en vesículas intracelulares, pasan rápidamente a la superficie de lascélulas musculares cardiacas. Este aumento en el número de receptores, en lamembrana plasmática de los miocitos cardiacos, posiblemente sea responsable de lahipersensibilidad a la adrenalina durante la falta de oxigenación. Ahora bien, ¿cuálesson los mecanismos por medio de los que se lleva a cabo? ¿Desfosforilación inducidapor la falta de oxigenación? Aún no se sabe. Lo que sí se conoce es que dichahipersensibilidad a la adrenalina está involucrada en algunas de las complicacionesagudas más graves de las crisis coronarias y de los infartos del miocardio.

Evidentemente, cuando se conozca cuáles son los mecanismos que operan para que laexternalización de estos receptores ocurra, se podrán diseñar tratamientos másracionales para los padecimientos mencionados.

I) RECEPTORES INTRACELULARES: "VI AJE AL CENTRO DE LA CÉLULA"

Como su nombre lo indica, estos receptores se localizan en el interior de la célula.Contrariamente a lo que pudiera pensarse, no se encuentran unidos a las membranas,sino libres, en la parte soluble del citoplasma de la célula: el citosol. Es aquí donde la



interacción con la hormona tiene lugar. El receptor intracelular, al igual que el demembrana plasmática, está sujeto a modificaciones químicas por diversas enzimas. Enlos últimos años se han descrito fosforilaciones y otras modificaciones covalentes. Aúnno se sabe con precisión para qué ocurren dichos cambios, pero es posible pensar queestas reacciones, de alguna forma, sean señales para el procesamiento de lainformación que lleva el mensajero.

Los receptores citoplasmáticos tampoco permanecen estáticos; al igual que los demembrana, cambian su localización en la célula. Actualmente se sabe que viajan alnúcleo, su movilización es parte fundamental del mecanismo de transmisión delmensajero. Esto se verá con más detalle más adelante. Sin embargo, es importantehacer notar aquí que su función básica es la misma: reconocer al mensajero ycontinuar el proceso de activación celular.

J) TI POS DE RECEPTORES

Como mencionamos arriba, podemos dividir a los receptores por su localización en lacélula en dos grandes familias: los que se localizan en la membrana plasmática y los

intracelulares.

Los receptores que se encuentran en la membrana plasmática tienen diferentescaracterísticas tanto estructurales como funcionales, lo que ha permitido dividirlos envarios grupos. Mencionaremos ahora los grupos principales para ir explicando cada unode ellos, poco a poco, en los siguientes capítulos. Estos son: 1) Los receptoresacoplados a proteínas G, 2) los receptores con actividad enzimática, 3) Los receptoresque carecen do actividad enzimática pero que se acoplan a enzimas itinerantes, y 4)los receptores canal.



II I. RECEPTORES, PROTEÍNAS G Y SEGUNDOS MENSAJEROS

COMO YA MENCIONAMOS, en el caso de los receptores membranales, el hecho de quela hormona pueda o no atravesar la membrana es intrascendente. El factor crucial para

desencadenar el efecto es la interacción hormona-receptor. Se debe considerar ahoraque para los receptores localizados en la membrana plasmática, dicha interacciónocurre en el exterior de la célula y que los efectos tienen lugar en el interior. En otraspalabras, la membrana es una barrera, no tanto de permeabilidad, cuanto de flujo deinformación.

Una pregunta importante es: ¿qué sucede para que se desencadene el efecto una vezque el receptor se activa? Dado que la hormona (el mensajero) no necesita penetrar ala célula, se establece la imperiosa necesidad de que se genere alguna señal en elinterior de ésta para que se produzcan los efectos esperados. Ya mencionamos que losreceptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática, de tal suerte que lainteracción hormona-receptor en el exterior ocasiona un cambio conformacional (es

decir, un cambio en la forma, en el espacio) del receptor, que puede afectar la parteextracelular, la zona o zonas transmembranales (que atraviesan la membrana) y laszonas intracelulares. A estas zonas de los receptores las podemos llamar también"dominios". Es posible imaginarnos estos cambios si pensamos en una de nuestrasmanos con los dedos hacia arriba esperando la llegada de una pequeña pelota de hule;al recibirla, nuestra mano se adapta a la forma de la pelota, para tomarla mejor. Elcambio de forma en nuestra mano afectó a todos nuestros dedos e incluso a la palma.Así, al interactuar la hormona y el receptor, la forma en el espacio de éste cambia, ycambia no sólo en las zonas inmediatamente cercanas a la hormona, sino en zonasmás alejadas. Estos cambios conformacionales son los que detetminan que un receptoresté activo o en reposo. Pero empecemos con los diferentes tipos de receptores.

A) RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A P ROTEÍNAS G

A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama así por la forma en quefuncionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G, delas que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama receptoresde los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructurageneral antes de pasar a su funcionamiento.

Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5), podemos imaginarlos comoun hilo en el que hemos enhebrado muchas perlas. Cada perla representa unaminoácido, los ladrillos con que se forman nuestras proteínas. Esta larga hebraatraviesa la membrana plasmática en siete ocasiones. Uno de los extremos, el extremoamino terminal de la proteína, queda ubicado en el exterior de la célula; si seguimos la

hebra, penetra en la membrana por el primer segmento transmembranal, llega alinterior celular y se dirige hacia fuera formándose un nuevo segmentotransmembranal, vuelve a entrar, y así sucesivamente hasta formar los siete dominiostransmembranales y quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la proteína, enel interior. De tal forma, que se tienen: los dos extremos, siete segmentostransmembranales y las asas que los unen tanto en su parte extracelular como en laintracelular (tres en cada caso, véase la figura 5). Así observamos a estos receptoresvistos lateralmente. Si ahora ponemos esos dominios transmembranales comocolumnas que atraviesan la membrana plasmática, podremos imaginar su aspecto



mirando al receptor desde afuera de la célula (ver figura 5), como lo vería la hormona.Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas se forma un espacio, unabolsita o nido, que es donde la hormona se une en muchos de los casos. Recordemospor un momento el ejemplo de la mano que recibe a la pelota.

FIGURA 5. Est ru c tur a de un receptor d e la fam i l i a de los recepto res acop lados a pro t e ínas G o de los s ie te dom in ios t ran smem bran ales . En la par te super ior

( A) se i l us t ra un a represent ac ión de estos receptor es , en p lano, saña lando su top o logía . En la par te in fer ior ( B) , se i l us t ra u na repr esentac ión de l receptor

en t r es d imens iones, v i s to desde la cara ex t r ace lu lar y señalando la zona de

i n t e racci ón con l a ho rm ona .

Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para muchos de losneurotransmisores más conocidos y para muchas hormonas. Podemos indicar, sólo a

manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la histamina,la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras.

Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora entidades químicasconcretas, que se pueden estudiar para entender su funcionamiento. Así, por técnicasde ingeniería genética se han podido producir cambios en lugares específicos de laestructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cuálesaminoácidos hace contacto la hormona para activar a los receptores. Es decir, se hapodido localizar el sitio de unión para el mensajero. Es notable que no sólo receptorespara hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura. Otrosreceptores que nos ponen en contacto con el mundo externo también tienen estaestructura de siete dominios transmembranales. Así, el receptor para la luz que seencuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, también tiene este

tipo de estructura, y lo mismo sucede con los receptores para diferentes olores denuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores de nuestra mucosagustativa. Es realmente maravilloso observar cómo la naturaleza ha conservado ciertasestructuras bioquímicas fundamentales y las usa para muy diversos fines.

Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican conenzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales son sustancias que seforman por la acción catalítica de las enzimas. Si a la hormona se le llama mensajero,a la señal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a



cabo desde el momento de la activación del receptor hasta la formación del segundomensajero se le llama transducción, porque es la transformación de un tipo de señalen otra; es decir, de señal extracelular a señal intracelular. Estos segundos mensajerosson los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagaciónintracelular de la señal y finalmente a los efectos fisiológicos que conocemos. Pasemosahora a ver dos de los sistemas de transducción mejor conocidos.

B) EL SISTEMA DE LA ADENILI L CICLASA

Durante los años sesenta el doctor Sutherland y sus colaboradores llegaron a laconclusión de que bajo la acción de algunas hormonas, como la adrenalina o elglucagon, se formaba un compuesto en el interior de las células hepáticas que era elresponsable de los efectos producidos por las hormonas anteriormente mencionadas.Poco tiempo después, el mismo grupo, en colaboración con otro, identificó estecompuesto como el AMP cíclico y no pasaron muchos años sin que se contara conmétodos para cuantificarlo en las células; incluso se identificó a la enzima que lossintetiza, la adenilil ciclasa, y la reacción en la que esto se lleva a cabo. Toda unadécada, o quizá un poco más (de 1965 a 1975 aproximadamente), estuvo ocupada por

el estudio del AMP cíclico; se mejoraron las técnicas para cuantificarlo, se establecieroncriterios para determinar si un efecto era mediado por este segundo mensajero o no, yse asoció la acción de muchísimas hormonas y neurotransmisores a este segundomensajero. De hecho, se exageró notablemente; si se revisa la bibliografía científicapublicada durante esos años, se notará que casi todos los fenómenos se atribuían acambios en los niveles de AMP cíclico. Era la moda. La ciencia, como todas lasactividades humanas, está sujeta a cambios. De pronto, algo surge como importante ymiles de investigadores en todo el mundo tratan de determinar la relación que estehecho tiene con el problema que están estudiando. Es la moda, sí, pero también es unesfuerzo honesto por avanzar en el conocimiento. A todo avance técnico o conceptualsigue una explosión de publicaciones científicas. El tiempo y sólo el tiempo nos da suvalor real. Con el AMP cíclico sucedió exactamente esto: una explosión. Pero unaexplosión que en aproximadamente 20 años ha permitido tener un conocimiento

bastante detallado del sistema. El esfuerzo pionero de Sutherland fue reconocido con elpremio Nobel en Fisiología y Medicina. Desafortunadamente Sutherland falleció pocotiempo después de recibir este reconocimiento.

Decíamos anteriormente que bajo la acción de algunas hormonas se incrementan losniveles de AMP cíclico en las células, y que este compuesto continúa llevando elmensaje hasta que se produce el efecto (esto se verá detalladamente más adelante).Tiempo después se observó que algunas otras hormonas, a través de sus receptores,producen un efecto opuesto, es decir, disminuyen los niveles de este segundomensajero. En otras palabras, se reconoció que muchas hormonas, neurotrasmisores oautacoides, actúan como moduladores; esto es, aumentando o disminuyendo losniveles de AMP cíclico en el interior de la célula. Pero, ¿cómo es que la acción de una

hormona puede producir estos efectos? Al estudiar a la enzima que genera al AMPcíclico se observó que ésta se localiza en las células de mamíferos, preferentemente enla membrana plasmática. ¡Vamos, igual que el receptor! Se pensó entonces que cadareceptor tenía una enzima adenilil ciclasa asociada; múltiples experimentos mostraronque la activación simultánea de varios tipos de receptores que estimulan a la enzimano resultaba en una acumulación aditiva del segundo mensajero. Esto sugería que losreceptores capaces de activar la adenilil ciclasa comparten una poza común de laenzima, con la cual interactúan al desplazarse en la membrana plasmática. Ahorasabemos que no se trata de una adenilil ciclasa sino de una familia de enzimas,capaces de catalizar la formación de AMP cíclico. Hemos aprendido que las adenilil



ciclasas de la mayoría de los eucariontes son enzimas membranales realmente grandesformadas por dos porciones similares unidas. Cada una de estas porciones tiene seissegmentos transmembranales y una gran asa citoplásmica; es decir, la enzima tienedoce segmentos transmembranales y dos grandes asas citoplásmicas (además de laspequeñas asas que unen a los segmentos transmembranales). Es en esas grandesasas donde parece residir la actividad catalítica. Vale la pena mencionar que en

algunas células, especialmente en microorganismos, existen adenilil ciclasas con unsolo segmento transmembranal e incluso algunas citoplásmicas.

C) PROTEÍNAS G

Pero, volvamos ahora a la regulación de la actividad de la adenilil ciclasa membranal.Martin Rodbell, investigador de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, ysu grupo agregaron un tercer elemento al sistema de la adenilil ciclasa. Usandopreparaciones de membrana observaron que las hormonas no eran capaces de activara la ciclasa a menos de que se agregara GTP (guanosina trifosfata, un nucleótido deguanina) al ensayo. Este investigador sugirió entonces que no sólo se requerían alreceptor y a la adenilil ciclasa para que se produjera la activación de dicha enzima,

sino que participaba un tercer elemento igualmente localizado en la membrana: unaproteína, que acopla al receptor con la adenilil ciclasa. Estas proteínas acopladoras hanrecibido el nombre de proteínas G (también han sido llamadas proteínas N y G/F), porrequerir para su funcionamiento nucleótidos de guanina. El trabajo pionero de Rodbellfue continuado por estudios detallados que han conducido a la purificación,reconstitución funcional, donación y determinación de la estructura de las diversasproteínas G. Varios grupos participaron en este enorme trabajo con un claro liderazgodel grupo del doctor Alfred G. Gilman. Rodbell y Gilman compartieron el Premio Nobelen Fisiología y Medicina en 1994.

Así como hay hormonas que activan y otras que inhiben a la ciclasa, se ha demostradoque hay variedades de proteínas G: unas que actúan sobre la enzima en formaactivadora, llamadas Gs ( "s" por stimutation = estimulación), y otras que lo hacen en

forma inhibidora, llamadas Ci ("i" por inhibición). En la figura 6 se presenta un modeloactual del sistema de la adenilil ciclasa. Se tratará de explicar, en forma sencilla, sufuncionamiento. Al acoplarse un agonista a su receptor, este último sufre unamodificación conformacional, de modo que ahora ya es capaz de interactuar con surespectiva proteína G; si se trata de un agente que activa a la adenilil ciclasa, sureceptor se asociará con Gs; mientras que si se trata de uno que inhibe a la ciclasa, sureceptor lo hará con Ci. Esto necesariamente implica que existe un reconocimientoselectivo en la membrana plasmática; unos receptores actúan sobre Cs y otros con Ci.La interacción del receptor activado con la proteína G respectiva hace que ésta pase ala forma activada y a su vez modifique, ya sea que active o inhiba, a la enzima adenililciclasa.



FIGURA 6. Represent ac ión de la mod ulac ión de la ac t i v idad de la adeni l

c ic l asa po r ho rm onas (H ) que i n t e rac túan con r ecep to res de s i ete dom i n i os

t r ansm em bran ales . Los receptor es que ac t i van a la adeni l c i clasa lo hacen a t r avés de Gs y los que la i nh ib en a t r avés de Gi . Nótese que las pro te ínas G

es tán f o rm adas por t r es compon en tes o subun i dades . (ATP= adenos ina t r i f os fa to . )

Resumiendo el proceso: el agonista hace que el receptor se active; éste, una vezactivado, hace que la proteína G también se active, y son precisamente estas proteínaslas que, en última instancia, regulan la actividad de la adenilil ciclasa, estimulándola oinhibiéndola, según se trate de Gs o de Gi, respectivamente. Existen varias isoformasde las proteínas Gs y Gi. No sabemos con precisión por qué o para qué existe estadiversidad. Sin embargo, en estudios muy elegantes, en que se ha bloqueado laexpresión de alguna de las isoformas de estas proteínas, ha sido posible ver que laacción de ciertas hormonas o neurotransmisores se bloquea parcial o totalmente. Estoindica que esta heterogeneidad tiene significado fisiológico, es decir, que algunosreceptores "prefieren" a ciertas proteínas G respecto a otras. Aún no entendemoscompletamente, pero con más investigación esto se irá aclarando en los próximosaños. Ciertamente es cuestión de afinidades relativas, pero ¿cuáles son las "parejas"de cada receptor?

Una característica de las acciones hormonales de este tipo es que las señales seproducen en segundos y desaparecen también en forma relativamente rápida. Laseparación del agonista de su receptor hace que gran parte del proceso se revierta ycese el efecto. El mismo segundo mensajero, el AMP cíclico se transforma en AMP (nocíclico) por una enzima llamada fosfodiesterasa, este AMP lineal no es activo en elsistema y de este modo se suspende la señal intracelular.

Las proteínas G han sido muy estudiadas en los últimos años. Algunas toxinasbacterianas han constituido una herramienta de gran utilidad para su estudio. Lasbacterias, a través de millones de años de experiencia, han diseñado métodos muyrefinados para atacar a las células animales.

El cólera es una grave enfermedad causada por una bacteria: el Vibrio cholerae.Tristemente ha reaparecido en nuestro país y en otros de nuestro continente, dondelas condiciones higiénicas y de distribución de agua y alimentos son muy deficientes.



Esta bacteria se instala en el tubo digestivo y produce una terrible diarrea, dando porresultado una deshidratación tan grave que, de no corregirse a tiempo, ocasiona lamuerte. La bacteria no causa directamente daño al paciente, es decir, no lo invade,simplemente produce una toxina que se encarga de alterar el funcionamientointestinal. Dicha toxina viaja por la luz del intestino grueso y se fija a las células de lamucosa; lentamente penetra la membrana plasmática y una vez dentro hace lo

siguiente: con la utilización de una de las sustancias de la célula, el NAD, pega unaparte de esta molécula (la fracción ADP-ribosa) a la proteína Gs. Esto carecería deimportancia si no fuera porque la proteína queda en forma permanentemente activa,estimulando a la adenilil ciclasa de las células intestinales. El enorme aumento en elAMP cíclico que ocasiona la toxina al modificar a Gs, altera el funcionamiento normalde las células de la mucosa intestinal, impidiendo que absorban los líquidos intestinales(una de las principales funciones del intestino grueso), dando como resultado laterrible diarrea.

Sin embargo, hay otros enemigos que nos son más familiares y que tienen un modusoperandi parecido. La Escherichia coli es una de las bacterias que normalmente seencuentran en nuestro intestino; algunas cepas, sin embargo, producen una toxina queactúa en forma similar a la del cólera y que parece ser, en parte (ya que esta bacteriatambién produce otras toxinas), responsable de los cuadros diarreicos de algunoslactantes infectados con este germen, y de la llamada "diarrea de los turistas".

En la naturaleza, estas toxinas sólo afectan a las células de la mucosa intestinal,puesto que no pasan al torrente circulatorio; pero se las puede administrar a célulasaisladas y observar los efectos que se producen. Bajo estas condiciones, las célulasdesquician su funcionamiento al acumular grandes cantidades de AMP cíclico; por otrolado, los agentes, que estimulan a la ciclasa, ya ejercen muy poco o ningún efectoadicional. Estos experimentos han ayudado a establecer el papel acoplador de laproteína Gs. Pero, no queda ahí la ayuda que nos han prestado las toxinas; tambiénnos han auxiliado a identificar a las proteínas Gs en la membrana. Utilizandomembranas aisladas de células y NAD radiactivo se ha podido demostrar cuál de todas

las miles de proteínas que se encuentran en la membrana es Gs. Como se mencionóanteriormente, la toxina rompe el NAD y une una parte de la molécula a Gs; dado quela parte unida está radiactiva, se puede buscar a la proteína que contiene laradiactividad y ésta es Gs.

Como puede observarse en la figura 6, las proteínas Gs y Gi están formadas por trespartes o subunidades, como las llamamos técnicamente; éstas son: las subunidadesalfa, beta y gamma. Las toxinas bacterianas atacan a las subunidades alfa. Hacealgunos años se pensaba que eran estas subunidades alfa las únicas que tenían unaacción para continuar la señal, ahora sabemos que tanto las subunidades alfa como loscomplejos que forman las subunidades beta y gamma son importantes para la acciónglobal que se produce al activarse las proteínas G.

La toxina pertussis actúa en una forma similar a la toxina del cólera, es una proteínaproducida por el germen que causa la tosferina: la Bordetella pertussis. Esta toxina, aligual que la del cólera, se fija a la membrana de las células, penetra y, utilizando elNAD del citoplasma celular, produce la ADP-ribosilación de una proteína G, sólo que eneste caso el blanco de la toxina es la subunidad alfa de Gi. La ADP- ribosilación de Giconduce al bloqueo de su acción, es decir, se bloquea toda inhibición hormonal de laadenilil ciclasa.



Mencionaremos aquí que otra proteína de transducción, la transducina (llamadatambién Gr), participa en el proceso de la visión. Cuando la luz penetra en el ojo, através de la pupila, llega a la retina y ahí excita a la rodopsina, una proteína que estáen los bastones (la opsina de los bastones). Esta proteína activa a la fosfodiesrerasadel GMP cíclico y así se inicia el proceso de la visión. Es muy interesante el hecho deque la rodopsina no se asocie directamente con la fosfodiesterasa, sino que lo haga a

través de la transducina. La transducina (véase la figura 7) también está formada portres subunidades que se denominan alfa, beta y gamma, y es atacada tanto por latoxina del cólera como por la toxina pertussis en su subunidad alfa. Nótese lasemejanza funcional de los sistemas de transducción en los diferentes tipos celulares.En el caso de la visión, el "mensajero" es la luz y el" receptor es la rodopsina, la cualse acopla con una enzima, la fosfodiesterasa, a través de una proteína G acopladora, laGr o transducina. No puede uno dejar de asombrarse y considerar nuevamente laposibilidad de que, en un momento de la evolución, las células primigenias diseñaranmecanismos de transducción para las señales extracelulares y que éstos se hayan idoespecializando, pero sin cambiar sus aspectos esenciales, en función de lasnecesidades particulares de cada tipo celular.

Hagamos un resumen de lo dicho: el receptor, una vez activado, se va a asociar conuna proteína acopladora G, la cual pasa la información a la adenilil ciclasa. Si elreceptor es activador, se unirá con Gs y ésta activará a la ciclasa, resultando en unaumento en la producción de AMP cíclico por la célula; si por el contrario, el receptores de tipo inhibidor, se unirá a Gi, la cual inhibe a la ciclasa, y por tanto, la producciónde AMP cíclico por la célula disminuye.

FIGURA 7. Sim i l i tud en t r e la ac t i v idad de la adeni l i l ci c lasa (par te super ior d e

l a f i gu ra ) po r u na hor m ona y l a ac t i vaci ón de l a f os fod i es te rasa de l GMP

c icl í co por l a l uz (par te in fer ior de la f i gura) . Nótese que los recepto res para l a ho rm ona y l a l uz pe r t enecen a l a f am i l i a de los s ie t e dom i n i os

t r ansm embr ana l es, que i n t e rac túan con p ro t e ínas G con t r es subun i dades ( t r anduc to ras y que és tas a su vez modu l an l a ac t i v i dad de enz i mas

( e fec tores) . Nótese tam bién que en un caso (ad eni l i l ci c lasa la enz im a es i n t eg ra l de l a mem brana , y en e l o t r o ( f os fod i es te rasa) es una enz im a que se

asoci a a l a mem brana .



Esta explicación es una gran simplificación de lo que sucede en la célula, ya que,aunque de hecho Gs y Gi interactúan con la adenilil ciclasa, no significa que sea loúnico que se lleve a cabo en la realidad. Hace algunos años se pensaba en sistemastotalmente lineales en la comunicación celular; esto es, un receptor activa una proteínaG que modula a un efector membranal como la adenilil ciclasa. Hoy sabemos que estosólo es parcialmente cierto. Si pensamos en un receptor, éste puede interactuar con

varios tipos de proteínas G y éstas a su vez modular la actividad de diversos efectores,como la misma adenilil ciclasa, fosfolipasas, canales iónicos, etc. Es claro que ahora yano debemos pensar en señalamientos lineales en la transducción, sino en el encendidode redes de transducción. Por lo tanto la acción de una hormona en una céluladeterminada depende del tipo de receptores, el tipo de proteínas G y el tipo deefectores que expresa. Desde luego hay parámetros generales que se aplican amuchísimos tipos celulares, pero en realidad hay que estudiar a cada uno de ellos, ycomo ya hemos visto, esto puede variar según las condiciones fisiológicas oexperimentales.

D) EL SISTEMA FOSFOINOSÍTIDOS-CALCIO

La membrana plasmática en su porción lipídica está formada básicamente porfosfolípidos. Estos son lípidos que contienen glicerol, dos ácidos grasos, fosfato y unalcohol frecuentemente aminado. Uno de estos fosfolípidos es el fosfatidilinositol (PI) elcual puede ser fosforilado a fosfatidilinositol monofosfato (PIP) y a fosfatidilinositolbifosfato (PIP2). Hace unos 30 años, por allá de la primera mitad de los añoscincuenta, Mabel y Lowell Hokin descubrieron que al estimular algunas células conhormonas se producían cambios muy importantes en la síntesis y degradación de unfosfolípido: el fosfatidilinositol. Otros muchos investigadores lograron observar efectossemejantes, con una gran variedad de agentes y en múltiples modelos celulares. Sinembargo, este hallazgo permaneció sólo como descripción, ya que no se habíaencontrado una explicación para el fenómeno. ¿Para qué hacía la célula algo así? En1975, Bob Michell, un investigador inglés, hizo una revisión de los hallazgos en elcampo. Pero no se limitó a hacer un mero inventario; durante su revisión encontró una

asociación estrecha entre el recambio (síntesis y degradación) del fosfatidilinositol y lasvariaciones en la concentración del calcio libre en el citoplasma de la célula (el calciolibre citosólico ya era considerado como un segundo mensajero). Entonces propusoque el mecanismo de transducción para un gran número de mensajeros involucra,como paso inicial, un aumento en el recambio de fosfoinosítidos, el cual, a su vez,conduce a cambios en la concentración intracelular de calcio libre. Resultaráinnecesario explicar la revolución que esto causó en el campo; se publicaron muchostrabajos a favor y en contra de esta hipótesis. Aunque todavía hay lagunasimportantes en el conocimiento de los pasos que se llevan a cabo en este proceso, elmecanismo que parece ser el más viable es el que se explicará a continuación. Lafigura 8 nos ayudará a entenderlo más fácilmente.

Al acoplarse los mensajeros con receptores de la familia de los siete dominiostransmembranales, estos últimos activan a algunas proteínas del grupo Gq (Gq, G11,G14, y otras, que constituyen un grupo de la familia de las proteínas G). Dichasproteínas a través de sus subunidades alfa y beta-gamma, son capaces de amplificar laactividad de una enzima: la fosfolipasa C, específica para el fosfatidilinositol bifosfato(PIP2), a la que también en algunos trabajos se le llama fosfoinositidasa, de éstos segeneran productos como el inositol 1, 4, 5 trisfosfato (IP3) y los diacilglicéridos. Esinteresante mencionar que existen diversas isoformas también de la fosfolipasa C yque para este sistema las isoformas beta son las importantes. Más adelante, cuando sehable de los receptores fosforiladores se mencionará que ellos son capaces de activar



este sistema de transducción por un mecanismo diferente y utilizando otras isoformasde la fosfoinositidasa.

FIGURA 8. Represent ac ión de l s i stem a de t r ansducc ión de los fos fo inosí t i dos y e l ca lcio . (P I P2 = fos fa t id i l i no s i to l b i fos fa to ; DG = diac i l g l i cér ido;PLC =

fosfo l ipasa C.)

Regresemos en este momento a la generación de los segundos mensajeros, el IP3 y eldiacilglicerol. El IP3 es una molécula hidrofílica que es liberada por la fosfoinositidasa alcitosol. Antes de mencionar qué relación tiene el IP3 con el calcio en el citoplasmadebemos mencionar lo siguiente: la concentración de calcio libre que normalmente hayen el citoplasma de las células es muy baja, unas 10 000 veces menor que laconcentración que existe en el exterior de la célula. El cuidado que tiene la célula enmantener bajo su calcio citosólico opera mediante la expulsión del catión al exterior y

el secuestro en vesículas intracelulares. Ambos procesos cuestan energía a las célulasen forma de ATP. Dicho lo anterior, regresemos al IP3. Al ser liberado este segundomensajero, difunde al citosol donde encuentra receptores localizados en esas vesículasencargadas de secuestrar al calcio. Estos receptores son receptores canal y alencontrarse con el IP3 se abren, permitiendo que el calcio salga de las vesículas ydifunda al citosol. Además, a través de mecanismos no totalmente explicados, pareceque este mismo mensajero o productos de su metabolismo son capaces de inducir laapertura de proteínas canal de la membrana plasmática, que dejan entrar más calcio alcitoplasma. El resultado de estos eventos es que se incrementa tres, cuatro o másveces la concentración de calcio en el citoplasma celular, dando lugar a la propagacióndel efecto en el citoplasma.

Muchos de los descubrimientos pioneros acerca del IP3 y de su acción han sido hechos

por Mike Berridge, quien estudia principalmente la glándula salival de la mosca. Hayque pensar que esto no hubiera sido posible hacerse en México, ni aun contando con elgenio de Mike Berridge, pues si a dicho investigador o a alguno otro, en nuestro Méxicolindo y querido, se le hubiese ocurrido solicitar apoyo económico para estudiar cómoescupen las moscas, le habría sido negado de inmediato. ¡No faltaba más!... Tristeincomprensión para la ciencia básica; afortunadamente, las cosas parecen estarcambiando. Lo que es claro, es que la glándula salival de la mosca permitió realizaravances sin precedente, aplicables a muchísimos otros modelos. Es posible que



Berridge y Michell reciban el premio Nobel en el futuro por sus contribuciones alconocimiento.

Ahora bien, con la hidrólisis del PIP2 se generan no sólo el IP3 sino tambiéndiacilgliceroles, que habíamos dejado olvidados por un momento. Estas moléculas sonde naturaleza lipídica y parecen permanecer en la membrana hasta ser metabolizadas.

Lo interesante es que también participan en el proceso de propagación intracelular dela señal, como veremos en un momento. Resumiendo, en este sistema de transducciónno se genera un mensajero sino dos: el IP3 y los diacilglicéridos. El IP3 libera al calcio,que podemos también considerar como segundo (en realidad tercer) mensajero ofactor de acoplamiento.



IV. PROPAGACIÓN INTRACELULAR Y AMPLI FICACIÓN DE LA SEÑAL

EN LOS CAPÍTULOS ANTERIORES se ha visto que el acoplamiento del mensajero consu receptor en la membrana plasmática es el primer paso para que se lleve a cabo la

acción de algunas hormonas. También se ha aclarado que no basta solamente con elacoplamiento hormona-receptor, sino que es necesario que el receptor se active y que,a su vez, se asocie con un sistema transductor, el cual se encarga de generar la señalintracelular o segundo mensajero. En este capítulo se explicará cómo ejercen su acciónestos segundos mensajeros; es decir, cómo se propaga y amplifica la señal en elinterior de la célula, y se ilustrará, con algunos ejemplos, el funcionamiento delsistema.

Los segundos mensajeros no actúan directamente, sino que son reconocidos ("oídos")por receptores extracelulares. Así como el primer mensajero, la hormona, es "oído" porla célula a través de sus receptores, la señal intracelular o segundo mensajero es"oído" por estos receptores intracelulares. Es decir, el primer paso es el reconocimiento

molecular para después pasar a la acción. Dicho reconocimiento es llevado a cabo porproteínas, y la información precisa para su síntesis se encuentra codificada en nuestromaterial genético. Estas proteínas reconocen al segundo mensajero con unaextraordinaria afinidad y especificidad y participan en la propagación de la señal. Dichapropagación no es tampoco un proceso lineal, sino que se lleva a cabo en forma de"cascada de amplificación"; esto quiere decir que, en cada paso que se da, el procesose va haciendo más amplio, más grande.

Ilustraré lo dicho con un ejemplo para aclarar los conceptos. Imaginemos que unoficinista está en un ayuno más o menos prolongado; se le ha descompuesto el cochey no puede ir a su casa a comer, por lo que no ingerirá alimento hasta la cena.Durante el desayuno, el individuo consumió una cierta cantidad de azúcares, de loscuales, una pequeña parte fue utilizada por el organismo y el resto se almacenó en elhígado en forma de glucógeno (el carbohidrato de reserva de los animales constituidopor múltiples moléculas de glucosa unidas). Sin embargo, nuestro amigo oficinistanecesita que durante todo el tiempo la concentración de glucosa en su sangrepermanezca más o menos constante para que los tejidos puedan nutrirsedebidamente. Esto es especialmente importante en el caso del sistema nervioso, puessi la glucosa baja de cierto nivel se presentan diversos trastornos hasta llegar a lapérdida de la conciencia o coma. Si a nuestro oficinista le disminuye notablemente laconcentración de glucosa, su capacidad de atención disminuirá. (Nota: esto ha llevadoa muchos a pensar que la falta de atención, que observamos cotidianamente enalgunas oficinas públicas, se debe a disminuciones importantes en los niveles deglucosa en la sangre, por lo que han proliferado las horas de desayuno, las dos horasde la comida, los 30 minutos del café, los 25 minutos del refresco..., etc. A pesar de

tales suplementos nutricionales, el problema subsiste con exasperante insistencia, locual indica, sin temor a equivocarse, que la causa debe ser otra. Sin embargo, lasprácticas de nutrición continua en las oficinas públicas parecen haber llegado paraquedarse.) Pero, volviendo al hilo de nuestra historia, decíamos que el hígado acumulaglucosa en forma de glucógeno, y que este órgano es el encargado de regular losniveles de glucosa en la sangre. Naturalmente, el hígado no hace todo por sí solo. Enel páncreas existe un tipo de células muy especializadas, las cuales son lo quepodríamos llamar los "sensores" de la glucemia. Cuando los niveles de glucosa en la



sangre disminuyen, secretan una hormona llamada glucagon, la cual avisa al hígadoque el organismo necesita que libere glucosa al torrente sanguíneo.

Pero, ¿cómo actúa el glucagon? Básicamente activando a la adenilil ciclasa (a través desu receptor, que estimula a la proteína Gs, que a su vez induce la activación de laenzima, como ya hemos visto), y por lo tanto aumentando la producción de AMP

cíclico. Pero aquí estamos entrando de lleno en lo que vamos a llamar propagación yamplificación de la señal, una vez dentro de la célula. Este proceso es complejo, por loque lo analizaremos detenidamente. Permítaseme, entonces, hacer otro paréntesis.

En el citoplasma celular existe un tipo de proteínas llamadas "proteínas cinasas", lascuales fosforilan (le añaden fosfato) a algunas proteínas de la célula, de modo tal que,al ser fosforiladas, dichas proteínas cambian en su actividad, unas se inhiben y otrasse activan. Este proceso es uno de los mecanismos moleculares de regulación de lafunción celular más importantes que existen, y participa prácticamente en todas lasfunciones celulares: la regulación del metabolismo, la contracción, la secreción, laproliferación celular, la diferenciación, etc. Los investigadores pioneros quedescubrieron el papel de la fosforilación de proteínas en la regulación de la función

celular fueron Edmond Fisher y Edwing G. Krebs y recibieron conjuntamente el PremioNobel de Medicina y Fisiología hace algunos años.

Dicho esto, prosigamos con el mecanismo de acción del glucagon. El AMP cíclicogenerado es reconocido por su receptor en el citoplasma: la proteína cinasa A (para elAMP cíclico). Esta proteína cinasa tiene dos tipos de subunidades (véase la figura 9),las "R" (reguladoras) y las "C" (catalíticas, las cuales son las que tienen la actividad deproteínas cinasa propiamente dicha). Las subunidades "R" mantienen inhibida a laenzima. Cuando los niveles de AMP cíclico aumentan, éste se pega a las subunidades einduce un cambio conformacional tal en esta subunidad, que la afinidad por "C"disminuye, lo que conduce a la separación de las subunidades "R" y "C". Ahora sí, lassubunidades "C" quedan libres para hacer de las suyas (véase nuevamente la figura9). Como es de esperarse, dada su actividad enzimática, la subunidad "C" de la

proteína cinasa A se encarga de fosforilar a algunas de las proteínas del citoplasmacelular. Como decíamos anteriormente, dichas proteínas, al ser fosforiladas, modificansu actividad (la aumentan o la disminuyen); algunas de ellas son proteínas cinasas asu vez, y al activarse van a fosforilar a otras proteínas, las cuales también se modificanpor este hecho y cambian su actividad... etcétera, etcétera. Así, siguedesencadenándose esta "cascada" de fosforilaciones y, por lo tanto, amplificándose laseñal en el interior de la célula.



FIGURA 9. En la par t e super ior es tá u na repr esentac ión de la ac t i vac ión de la

pro t e ína c inasa A ( con sus subu nidades regu ladoras (R) y cata l í t i cas (C) p or e l AMP c íc l i co . En la par te in fer ior se presenta la ac t i v ac ión hor m onal de la

adeni l i l c i clasa y la prop agac ión in t race lu lar de la señal . ( PKA = pro t e ína c inasa A.)

Aclaremos lo que sucede en el caso del glucógeno. Al activarse la proteína cinasa A, esdecir, al quedar libre su subunidad "C", ésta produce la fosforilación de otra enzima: lafosforilasa b cinasa; esta enzima, a su vez, se activa y va a fosforilar a otra enzima: lafosforilasa; esta última rompe al glucógeno en múltiples moléculas de glucosa ypermite que el hígado secrete glucosa a la circulación.

Como mencioné arriba, no todas las enzimas se activan al fosforilarse. La enzima quesintetiza el glucógeno, la "glucógeno sintetasa", se inhibe al ser fosforilada. Esto tienegran importancia, ya que, de este modo, el mismo mensajero, el glucagon en el casoque nos ocupa, aumentó los niveles de AMP cíclico, lo que finalmente conducecoordinadamente a inhibir la síntesis de glucógeno y a aumentar su degradación. Estohace que la liberación de glucosa por el hígado sea mucho más eficaz.

Es conveniente aclarar dos aspectos. Primero: así como los receptores tienen granespecificidad para reconocer a un mensajero, las enzimas la tienen para sus sustratos.La activación de las proteínas cinasas provoca la fosforilación de una serie deproteínas, pero, desde luego, no de todas las proteínas de la célula, solamente deaquellas que son sustrato de la cinasa. Segundo: el sistema se activa rápidamente, ytambién se desactiva con facilidad. Como hemos mencionado, los sistemas deseñalamiento hormonal tienen la característica particular de tener una acción muyrápida, casi inmediata; pero también se desactivan rápidamente, al desaparecer laestimulación por la hormona. Imaginemos que nuestro oficinista sale a sus "45minutos del chocolate con churros". Al recibir azúcares, su organismo los absorbe;sube la concentración de glucosa en su sangre y de inmediato cesa la secreción deglucagon por el páncreas. Por lo tanto, la concentración de glucagon en la sangredisminuye, deja de haber una cantidad suficiente para activar a los receptoreshepáticos. La adenilil ciclasa del hígado ya no es activada por el receptor de glucagon y



el AMP cíclico pasa a AMP no cíclico por la acción de la fosfodiesterasa. Lassubunidades "R" y "C" de la proteína cinasa A se reasocian, con la subsecuenteinhibición de su actividad. Las enzimas que habían sido fosforiladas, durante lascascada de amplificación, son desfosforiladas por enzimas encargadas de quitarles elfosfato (proteínas fosfatasas); regresando así a su actividad basal. Todo este complejoproceso se lleva a cabo en segundos.

He mencionado arriba que las enzimas se fosforilan por proteínas cinasas, y quetambién se desfosforilan por proteínas fosfatasas. Este juego de las cinasas y lasfosfatasas es el que determina, en un momento dado, el estado de fosforilación de lasenzimas clave o reguladoras de los procesos celulares. Es importante mencionar que,si bien el ciclo fosforilación/desfosforilación es quizá el proceso de regulación másimportante de la célula, de ninguna manera es el único.

Veamos ahora la propagación de la señal intracelular por medio de otro sistema detrausducción: el del calcio-inositol trisfosfato (IP3). Recordando lo que decíamosanteriormente, en este sistema en particular el receptor activado por la hormonaestimula a una fosfolipasa C a través de proteínas de la familia Gq. Esta fosfolipasa

rompe el fosfatidilinositol bifosfato en dos productos: el inositol trisfosfato y eldiacilglicérido. El inositol trisfosfato, como lo ha descrito Berridge, actúa sobre elretículo endoplásmico de la célula, provocando la liberación de calcio. El calcio, libreentonces, ejerce su acción corno segundo mensajero activando a una serie deproteínas cinasas y a otras enzimas cuya acción depende de la concentración de esteion. Luego, la cascada de amplificación de la señal se lleva a cabo por medio de lafosforilación de enzimas, a semejanza de lo que describí anteriormente para el AMPcíclico.

El calcio, libre también, puede actuar como segundo mensajero en la liberación deglucosa por el hígado. La hormona antidiurética, también llamada vasopresina, actúabásicamente a través del sistema Ca++ e IP3 en el hígado. Supongamos ahora quedicha hormona ejerce su acción sobre el hígado de nuestro oficinista; podríamos

describir el desencadenamiento de los eventos como sigue: la vasopresina se acoplaráa su receptor de membrana; éste se activará, estimulando a su vez a las proteínas Gq,las que a su vez modularán a la fosfolipasa C; de modo que ésta romperá alfosfatidilinositol bifosfato y se generará el inositol trisfosfato; éste, al actuar sobre susreceptores del retículo endoplásmico, provocará un aumento del calcio libre en elcitoplasma, el cual activará la fosforilasa b cinasa que, a su vez, fosforilará a lafosforilasa, la cual romperá al glucógeno almacenando en la célula, liberándose así múltiples moléculas de glucosa.

Por otro lado, es importante señalar que el diacilglicérido, el otro producto de lahidrólisis del fosfoinosítido, activa en forma conjunta con el calcio a otra enzima: laproteína cinasa C (descubierta por el japonés Yasutomi Nishisuka). Esta proteína

colabora en el proceso de propagación y amplificación de la señal hormonal, junto conlas cinasas dependientes de calcio. En este mecanismo de acción (Ca++ e IP3), aligual que en el del AMP cíclico, la señal se transmite en segundos y se suspendetambién rápidamente; el diacilglicérido y el inositol trifosfato son atacados porenzimas, las cuales los convierten en compuestos inactivos.

Es necesario repetir que no sólo existen las proteínas cinasas A (activadas por el AMPcíclico) y C (activada por el diacilglicerol), sino que también existen, como yamencionamos, las proteínas cinasas que amplifican la señal en las cascadas de



propagación intracelular y una creciente cantidad de otras cinasas activadas pordiversos factores. Veremos más adelante que hay receptores con actividad de proteínacinasa, otros con actividad de fosfatasa, y otros que generan segundos mensajeroscomo el GMP cíclico (que activa a la proteína cinasa G). También es necesariomencionar que existen diversas isoformas de las proteínas cinasas a las que noshemos referido. Dicha existencia nos hace preguntarnos ¿para qué se molestó la

naturaleza en fabricar una variedad de isoformas? Esto, casi en ningún caso losabemos, pero sí se conoce que hay una expresión diferencial por tejidos, lo que noslleva a suponer que las isoformas se ocupan de funciones diferentes y, por lo tanto haytodo un campo de investigación abierto para los aventurados en estos terrenos.

Para tener una mayor visión de lo que ocurre dentro de la célula también resultaránútiles algunas consideraciones generales. Las enzimas que se encargan de quitar losfosfatos, es decir, las fosfatasas, han sido estudiadas con gran interés durante losúltimos años. Se sabe que existen, por lo menos, cuatro tipos diferentes de fosfatasas,y que hay dos inhibidores naturales de su acción. En los casos de la insulina y dealgunos factores de crecimiento, se ha observado que, al ejercer su acción, aumentanla fosforilación de algunas proteínas en la célula, pero disminuyen la de otras. Estosdatos sugieren que si bien las hormonas activan algunas enzimas fosforilantes(cinasas) posiblemente también activen fosfatasas.

El doctor Philip Cohen y su grupo en Inglaterra han realizado una extraordinaria laborestudiando las cinasas y fosfatasas que participan en la regulación de la síntesis ydegradación del glucógeno; sus estudios indican que existe una gran interacción en lapropagación de las señales generadas por los diferentes sistemas de trausducción. Enrealidad, hemos separado los mecanismos de trausducción con fines de explicación,pero dentro de la célula hay una gran relación entre ellos. Esta interacción se lleva acabo básicamente por fosforilación y defosforilación de las enzimas participantes.



V. RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

EN ESTE CAPÍTULO revisaremos el caso de algunos receptores hormonales que poseenactividad enzimática. Existen ya diversos subtipos entre ellos y seguramente se

encontrarán más en un futuro no muy distante. Estos receptores se dividen en variossubgrupos: a) los receptores fosforiladores, es decir que tienen actividad de proteínacinasa; b) los receptores que tienen actividad de proteína fosfatasa, y c) los que tienenactividad de guanilil ciclasa.

A) RECEPTORES FOSFORILADORES

Durante los últimos años se ha reportado que algunos receptores como el de lainsulina o el del factor de crecimiento epidérmico poseen, en su estructura, actividadesenzimáticas de proteína cinasa; es decir, que tienen la capacidad de fosforilar a otrasproteínas y aun a sí mismos. Aunque la evidencia es incompleta, es muy posible queesta actividad de fosforilación sea fundamental para la propagación intracelular de la

señal. Las hormonas, al activar al receptor, aumentan su actividad enzimática deproteína cinasa causando, en muchos casos, la fosforilación del mismo receptor(autofosforilación). Como discutimos en el capítulo anterior, la función básica de lossegundos mensajeros es activar a proteínas cinasas, las cuales, a su vez, fosforilan aotras proteínas para modificar su actividad, realizándose así la propagación intracelularde la señal. Así, en el caso de estos receptores, con actividad de proteína cinasa,parecería que la naturaleza se saltó el paso de la generación del segundo mensajero.Aquí el agonista activa directamente a una enzima fosforilante: el mismo receptor.

Pero veamos con mayor detalle a estos receptores con algunos ejemplos de los mejorestudiados. Debo mencionar aquí que existen receptores con actividad de tirosinacinasa, es decir, que fosforilan a proteínas en residuos de tirosina, otros con actividadde serinaltreonina cinasa, es decir que fosforilan a las proteínas en estos aminoácidos.Además voy a incluir aquí a unos receptores que no tienen propiamente actividadenzimática pero que parecen unirse a proteínas cinasas itinerantes que están libres enel citoplasma.

Dentro de los receptores con actividad de tirosina cinasa podemos mencionar a losreceptores de la insulina, del factor de crecimiento epidérmico y del factor decrecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Estos receptores tienen una porciónextracelular con la que fijan al ligando, una zona transmembranal y la porcióncitoplásmica. En el caso de los receptores para el factor de crecimiento epidérmico ydel derivado de plaquetas, se trata de una sola cadena polipeptídica. En el caso delreceptor de la insulina, éste está formado por dos cadenas denominadas beta(parecidas a los receptores mencionados anteriormente) y dos subunidades alfa

localizadas en el exterior celular; estas cuatro cadenas están unidas por puentesdisulfuro (unión a través de dos átomos de azufre).

Todos estos receptores, al ser activados, se autofosforilan; es decir que un receptorfosforila a otro igual, y esto ocurre en varios lugares. Al fosforilarse ese dominio escomo si le cambiase la cara a la zona; después de fosforilarse adquiere una enormeafinidad por una serie de proteínas que se fijan al receptor formando un enormecomplejo (véase la figura 10). Estos lugares han sido identificados y corresponden adominios llamados SH-2. Entre las proteínas que se han identificado están una



proteína cinasa citoplásmica llamada Src, la fosfolipasa C gamma y otras proteínas sinactividad propiamente dicha pero que permiten que otras nuevas proteínas se acoplenal complejo (como por ejemplo la proteína p85 que permite que se acople a lasubunidad catalítica de la fosfatidilinositol-3-cinasa). El grado de complejidad que sepresenta parece ser muy importante y la descripción detallada de cada paso rebasa losobjetivos de este libro. Baste, pues, quedarnos con la idea de que al activarse este tipo

de receptores se autofosforilan en algunas de sus tirosinas, que estas tirosinasfosforiladas son críticas para que se una, directamente o por medio de otras proteínasintermedias, una serie de enzimas que aumentan su actividad y que así conducen a losefectos finales.

Es importante mencionar que en ciertos casos vamos entendiendo cómo se producenlos efectos de estas hormonas. Así, ahora sabemos que una de las proteínas queparticipa en este complejo de activación es la fosfolipasa C gamma, que es fosforiladaal estimular su actividad. Ello conduce a un aumento en el sistema de transducción delos fosfoinosítidos, que revisamos anteriormente, por un proceso diferente. Otra de lasproteínas que se activa por la formación de estos complejos es la MAP cinasa (MitogenActivated Protein Kinase) que viaja al núcleo para favorecer la expresión de algunosgenes de respuesta rápida. Recuérdese que los receptores de los que hemos estadohablando, incluyendo el de la insulina, corresponden a receptores para mensajeros queson factores de crecimiento.



FIGURA 10. Represent ac ión de a lgunos receptores con ac t i v idad de t i ro s ina c inasa (A) y de l m ecanismo de acc ión más aceptado ( par t e in fer ior , B) . EGF,

fac tor d e crec im iento ep id érm ico; PDGF, factor de crec imient o der i vad o de las

p laquetas .

Parece increíble, pero aunque se descubrió la insulina a principios del siglo, tomó

muchos años conocer a su receptor. Ahora que ya conocemos muchos de los detallesestructurales del receptor y que el gen que lo codifica ha sido donado, expresado ymutado, prácticamente al gusto, apenas nos empezamos a asomar al funcionamientodetallado del mismo y sus implicaciones en la salud y en la enfermedad. Sin duda, éstees otro campo que aún necesita mucho trabajo y en el que los descubrimientostendrán ímportancia para conocer las alteraciones que se producen en padecimientostan distintos como la diabetes o el cáncer.

Los receptores para los factores de crecimiento y transformación beta (TGF B) sonquizá de los mejor conocidos entre los receptores con actividad de serinaltreoninacinasa. Estos factores, como su nombre lo indica, participan en la regulación del ciclocelular de muchas de nuestras células, controlando su proliferación y su diferenciación.

Son proteínas enormemente especializadas y de las cuales no se sabía prácticamentenada hace unos años. De hecho el mecanismo propuesto para su acción, quemencionaré a continuación, fue publicado en 1995 (véase la figura 11)

Existen tres tipos de receptores para los factores de crecimiento y transformación B,cada uno de ellos con acciones diferentes. El receptor tipo III o beta-glicano no tieneactividad, se ha propuesto que sirve como "antena" que captura a los factores y lospasa a los otros receptores. Tanto los receptores tipo I como los tipo II son proteínasque atraviesan la membrana en una ocasión; tienen por lo tanto un dominioextracelular, uno transmembranal y un dominio citoplásmico. El receptor II que tieneactividad de serina/treonina cinasa, fija al mensajero (TGF B). Esta fijaciónaparentemente no activa al receptor, pero permite que se forme un puente receptortipo II-TGF B-receptor tipo I, en la superficie de la célula, lo cual hace que exista la

distancia adecuada para que el receptor II fosforile al I y así se inicie el procesamientode la señal en el interior. No sabemos aún qué pasos siguen para conducir a los efectosfinales, lo cual convierte a este aspecto en un terreno de estudio enormementeatractivo. Seguramente en los próximos años se aclarará mucho más. Al ver elmecanismo de acción de estos receptores no deja uno de pensar que se parecen anuestros políticos. Pensemos en dos de ellos que reciben un documento, lo toman y seabrazan, felicitándose (en la superficie), para enviarse patadas (fosforilaciones) pordebajo de la mesa.



FIGURA 11. Represen tac i ón de l os recep to res t i po I y I I pa ra e l f ac to r de

c reci m i en to y t r ans fo rm ac ión B ( TGF B) y su m ecan i smo de acci ón p ropu es to .

Existen algunos receptores como los de la prolactina o los de la hormona decrecimiento que están formados, como en los casos anteriores, por una porciónextracelular que fija a la hormona, una transmembranal y una intracelular.Sorprendentemente, la porción intracelular es bastante pequeña y no se le ha podidodetectar actividad enzimática alguna. Sin embargo, cuando purificamos el receptor seencuentra asociado con una actividad de proteína cinasa. La interpretación que se hahecho de estos hallazgos es la suposición de que estos receptores se asocian conproteínas cinasas itinerantes, que se encuentran libres en el citoplasma, comoesperando ser llamadas por los receptores activos. Como podrá suponer el lector esmucho lo que falta aún por aclararse sobre la acción de estos receptores.

B) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE PROTEÍNA FOSFATASA

Las fosfatasas de proteína son las enzimas encargadas de quitar el fosfato quecolocaron las proteínas cinasas en las proteínas. Las fosfatasas también se hanespecializado, y existen fosfatasas que quitan el fosfato en residuos de serina ytreonina y otras que lo hacen en residuos de tirosina. Nos interesan particularmenteestas últimas.

Existen fosfatasas de tirosina solubles y otras que se encuentran ancladas a lamembrana. Sin embargo lo que ha resultado particularmente interesante es quealgunas de las fosfatasas de tirosina membranales tienen una estructura que parececorresponder a un receptor. Así, el antígeno común de los leucocitos, llamado CD45parece tener la estructura propia de un receptor. Este antígeno CD45 es unaglucoproteína abundante en células hemotopoyéticas, consiste en un largo segmentoextracelular, una porción corta trasmembranal y un segmento largo intracelular con laactividad de proteína fosfatasa de tirosina. En este momento aún no sabemos conprecisión qué papel juega este receptor ni cuál es su activador natural. Por estudioscon mutantes, carentes de esta fosfatasa, sabemos que en estas células se altera larespuesta a antígenos, proceso importantísimo en el sistema inmune. Se ha propuestola posibilidad de que no sea un ligando soluble el que interactúe con el CD45, sino unamolécula de la superficie de otras células, es decir, que pudiera participar en un tipo decomunicación yuxtacrina. La asociación física entre células del sistema inmune parece



jugar un papel muy importante en los procesos de diferenciación celular yprocesamiento de los antígenos, por lo que esta posibilidad, aunque todavíaespeculativa, resulta de gran interés.

C) RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE GUANILIL CICLASA Y EL SISTEMA DELÓXIDO NÍTRICO (NO)

A raíz del descubrimiento del AMP cíclico se investigó si otras moléculas similarespodían funcionar como segundos mensajeros. Así, fue descubierto el GMP cíclico y lacapacidad de este nucleótido de activar a una proteína cinasa, la proteína cinasa G.Esto causó una gran emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes queasociaban cambios en la concentración del GMP cíclico bajo la acción de muy diversashormonas.

Sin embargo, a este periodo de motivación siguió una larga etapa en la que resultabamuy difícil establecer la correlación entre los niveles de GMP cíclico y la acción dedeterminados agentes. Muchos investigadores abandonaron esta línea de trabajo. Unade las mayores complicaciones resultaba la existencia de diversas formas de guanilil

ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana plasmática.

Receptores guanilil ciclasa

Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son receptores. Antesdebemos decir que el corazón no es sólo la bomba que, los cardiólogos nos dicen,sostiene la circulación de nuestra sangre; es también una glándula. Sí, una glándula.En la aurícula se producen y secretan una serie de péptidos conocidos como factoresnatriuréticos auriculares. Estos péptidos reciben el nombre de natriuréticos porquefavorecen la eliminación urinaria de sodio. Además de esta función, son poderososvasodilatadores ya que inducen relajación de la capa muscular de los vasos. Pronto selogró obtener evidencia de que al activar a las células musculares con estos factoresnatriuréticos auriculares se inducía un claro aumento en los niveles intracelulares deGMP cíclico y que si se metía GMP cíclico exógeno a las células, se producían losmismos efectos que los que causaba el factor natriurético aúricular. Agua pasa por micasa... Todo señalaba pues, que el factor natriurético activaba a su receptor y estoconducía de alguna manera a la activación de la guanilil ciclasa y que era el GMP cíclicoel segundo mensajero mediador de las acciones del péptido. Pero ¿cómo se comunicael referido receptor con la mencionada guanilil ciclasa? Lo más interesante es que porestudios de purificación se observó que los receptores para estos factorescopurificaban con la ciclasa y resultaba imposible el separar a uno de la otra. Estosdatos sugerían la posibilidad de que ambos fueran la misma cosa, es decir, que elreceptor tuviese la actividad de guanílil ciclasa. La obtención del gen para el receptor ysu expresión fueron fundamentales para confirmar esta hipótesis. Así, hoy sabemosque los receptores de este tipo poseen una larga porción extracelular con la que

interactúan con estos factores, una breve zona transmembranal y el segmentointracelular donde se encuentra la guanilil ciclasa (véase la figura 12).

Vale la pena mencionar, que la fecundación en los erizos de mar requiere la interacciónde un péptido con su receptor en el espermatozoide; dicho receptor es también unaguanilil ciclasa y fue importantísimo donar el gen que codifica para este receptor delespermatozoide del erizo de mar, para posteriormente poder hacer lo mismo con elreceptor del péptido natriurético de los mamíferos.



Existe una guanilil ciclasa membranal en el cerebro que responde a un péptido llamado"factor natriurético cerebral" y cuyas funciones se están estudiando ampliamente enestos momentos. Olvidaba mencionar que existe otra guanilil ciclasa membranal quese asocia a algunos componentes del citoesqueleto, y que se encuentra presente en lascélulas intestinales. Allí es activada por la toxina estable (SE) de la Escherichia coli; esta toxina, a través de su acción sobre esta guanilil ciclasa, participa como una de las

causas de la diarrea de los turistas, que ya mencionamos en capítulos anteriores. Nosabemos mucho más, pero queda claro que esa guanilil ciclasa no está allí por si llegala toxina; lo más probable es que exista un mediador natural, aún no claramenteidentificado, indicando que lo que hace la toxina para causar el mal es abusar de unsistema de comunicación fisiológico intestinal. Hay mucho por investigar, ¿no es cierto?

Guanilil ciclasas solubles

Pero ¿qué función tiene entonces la guanilil ciclasa soluble? Aquí han coincidido doslíneas de investigación que al integrarse han resultado un interesantísimo sistema decomunicación paracrina. Por un lado, desde hace mucho se sabe que algunoscompuestos con grupos nitro (como la nitroglicerina) son potentes vasodilatadores ya

que inducen relajación muscular. Los médicos, desde hace muchos años, recetan aalgunos de sus pacientes este tipo de compuestos para relajar las arterias coronarias ymejorar la circulación cardiaca. Este tipo de compuestos activan la guanilil ciclasacitoplásmica. Por supuesto, la madre naturaleza no se ha preocupado en poner allí aesa enzima para que sea activada por los medicamentos que los médicos receten.Debe tener una función natural, algo que la active. Pero... ¿qué?

Aquí es donde aparece la segunda línea de investigación. Se había observado quealgunos agentes son capaces de inducir la relajación de vasos sanguíneos, pero queesto sólo ocurre si el endotelio (la capa de células que recubre por dentro a los vasos)está intacto. De tal suerte, que se pensó que un factor del endotelio salía de estascélulas para actuar sobre las células musculares de los vasos e inducir su relajación.Pasó un muy buen número de años antes de que se descubriera que el óxido nítrico

(NO) es el mediador. Este compuesto es sumamente inestable y rápidamentedesaparece de la circulación.

Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la acción de algunas hormonas, elendotelio fabrica el óxido nítrico que viaja a las células musculares para activar a laguanilil ciclasa, produciéndose GMP cíclico que, al activar la proteína cinasa G, conducea los efectos observados (véase la figura 12). Debo mencionar que este sistema decomunicación paracrino (NO-guanilil ciclasa) no sólo participa en el control de lacirculación, sino que tiene importantes funciones en muy diversos territorios denuestro organismo.



FIGURA 12. En l a pa r t e super i o r ( A ) se encuen t ra u na rep resen tac ión de l a

ac t i vaci ón de l a gu an i l i l ci c lasa mem brana l ( r ecep to r pa ra e l f ac to r

na t r i u r é t i co au r i cu l a r , ANF) y en l a pa r t e i n f e r i o r ( B ) l a ac t i vaci ón pa rac r i na de la guan i l i l ci c lasa c i top lásm ica por e l óx ido n í t r i co ( NO) , NOS repr esenta a

la enz ima qu e s in te t i za a l NO.



VI.RECEPTORES CANAL Y RECEPTORES INTRACELULARES

A) RECEPTORES CANAL

ALGUNOS RECEPTORES funcionan de un modo muy distinto a los anteriormentedescritos; tal es el caso de un tipo de receptor para la acetilcolina, llamado colinérgiconicotínico, el cual se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso y en laplaca neuromuscular; un tipo de receptor para el GABA (ácido gamma amino butírico),y receptores para la glicina, entre otros. Estos receptores son proteínas integrales demembrana y están formados por varias subunidades. Son proteínas que funcionancomo canal permitiendo el paso de iones a través de la membrana plasmática. Estadualidad de funciones, receptor y canal, hace que, si los estudia un electrofisiólogo, losdenomine canales activados por ligando y si los estudia un farmacólogo molecular obioquímico diga que se trata de receptores canal. Ahora bien, independientemente decómo los llamemos o de quién los estudie, son de enorme importancia.

Al activarse, su acción es formar un canal en su estructura que permite de ese modo elpaso, a través de la membrana, de un ion como el sodio o el cloruro. Como es biensabido, la célula gasta parte de su energía en mantener una distribución de iones, a unlado y otro de la membrana plasmática, alejada del equilibrio. La membrana es, por lotanto, una barrera selectiva para los iones y mantiene cierto potencial electroquímico.Los receptores canal son bastante selectivos para los iones que dejan pasar. Laapertura del canal tiende a colapsar los gradientes de concentración que existen paralos iones que permean, lo que hace que la distribución de cargas en ambos lados de lamembrana plasmática cambie drásticamente, es decir, que se desencadene unadespolarización o hiperpolarización de la membrana. Esto conduce a que otros canalessensibles (es decir, que "sienten" ) al voltaje cambien su probabilidad de apertura (esdecir, que estén más tiempo abiertos o cerrados, que en el estado basal), lo que puedetraer consigo cambios importantes en la concentración de algunos iones moduladoresdel metabolismo, como el calcio. En el caso del receptor nicotínico, uno de los másestudiados y quizá el mejor conocido hasta ahora, se sabe que el canal a través delcual pasa el sodio es parte integral del receptor. Aquí, el agonista, al activar alreceptor, produce un cambio en su estructura (cambio conformacional), o sea, unaalteración tal en su forma que permite que se abra el canal y pase el sodio al interiorde la célula. Esto desencadena respuestas como la contracción del músculo.

Pero, volvamos a la estructura de los receptores canal, particularmente del colinérgiconicotínico. Ésta se ha logrado esclarecer a través de la purificación de la proteína y delconocimiento y manipulación que se ha hecho de las secuencias genómicas que locodifican. El receptor está formado por cinco subunidades: dos alfa, a las que se une elligando para activarlo, y tres más llamadas beta, gamma y delta (figura 13). Estas

subunidades se encuentran agrupadas formando una roseta con una depresión centralque corresponde al canal. Es muy interesante que cada una de estas subunidades estéformada por una cadena amino terminal extracelular, cuatro segmentostransmembranales (llamados M1, M2, M3 y M4) unidos por asas intra y extracelulares,y una cadena extracelular carboxilo terminal. Aparentemente los segmentostransmembranales M2 de las cinco subunidades se encuentran en estrecha cercanía yson los que constituyen propiamente el canal. La especificidad para el paso de un ion yno de otros, depende aparentemente de los aminoácidos que constituyen este canal,pues cambiándolos por mutagénesis dirigida se ha logrado perturbar la selectividad



iónica; en otras palabras, estas modificaciones pueden hacer que el receptor alactivarse deje pasar un ion con carga negativa en lugar de uno con carga positiva.

FIGURA 13. Represent ac ión de un receptor cana l ( co l i nérg ico n i cot ín i co) con sus d i f e ren tes subun i dades, l a f i j ac ión d e l a ho rm ona ( acet i l co l i na , H ) y l a

aper t u ra d e l cana l pa ra l a en t rada de sod i o .

Es importante señalar que las diferentes subunidades de los receptores canal paraacetilcolina (nicotínico) para GABA (tipo A) y glicina tienen conservada esta estructurageneral con cuatro zonas transmembranales, lo que sugiere que todos estos receptoresefectivamente forman parte de una superfamilia. Además existe una granheterogeneidad entre sus subunidades, y por lo tanto el número de receptoresrelativamente diferentes para cada uno de estos neurotransmisores es amplísimo. Porotro lado, muchos de estos receptores tienen sitios accesorios, tanto intracelulares

como extracelulares, para diversas sustancias que al ocupar estos sitios modulan laactividad del receptor-canal.

B) RECEPTORES INTRACELULARES

Algunas hormonas ejercen su acción sobre receptores intracelulares. Ello indica que,para estas hormonas, la membrana plasmática no es en realidad una barrera depermeabilidad. Dentro del grupo de hormonas que ejercen estas acciones tenemos alas hormonas tiroideas, al ácido retinoico y a los esteroides. Todos estos mensajerostienen una gran importancia en los procesos de crecimiento y desarrollo, y en elmantenimiento de la homeostasis (equilibrio dinámico) de nuestro organismo.

Dada la facilidad con que atraviesan la membrana plasmática, a estas hormonaspodemos asignarles dos caraterísticas fisicoquímicas fundamentales: I) son moléculasrelativamente pequeñas, es decir, de bajo peso molecular, y 2) son, por lo menos,parcialmente hidrofóbicas, esto es, lipídicas. Estas características son necesarias sisuponemos que las hormonas atraviesan la membrana por difusión, es decir,pasivamente. Se ha sugerido la existencia de sistemas activos para transportarlas alinterior de la célula; pero la evidencia hasta el momento es escasa. En cualquier caso,los mensajeros que he mencionado cumplen con los requisitos fisicoquímicos descritosanteriormente. Las hormonas tiroideas son derivados de un aminoácido: la tirosina,cuyo peso molecular es relativamente bajo y cuya naturaleza es relativamente



hidrofóbica. En el otro grupo, los esteroides son lípidos derivados del colesterol y porende son tanto hidrofóbicos como de bajo peso molecular. Dentro de los esteroideshormonales tenemos a las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) y femeninas(estrógenos y progestágenos), a los glucocorticoides (como el cortisol y la cortisona), alos mineralocorticoides (como la aldosterona), y a una vitamina-hormona, la vitaminaD, de la que hablaremos más adelante.

Los receptores para las hormonas de este tipo son también proteínas. Por lo tanto, lainformación para la síntesis de estos receptores se encuentra también en nuestro ADN.Dicha información se expresa en algunas células y en otras no; dicho de otra manera,hay células que tienen estos receptores y otras que no. Estos receptores tambiénmuestran gran especificidad y reconocen las diferencias esteroquímicas que existenentre unas y otras hormonas. Esto no quiere decir que la especificidad sea absoluta. Asemejanza de lo que mencioné en el capítulo de receptores de membrana, siaumentamos la concentración de un mensajero, éste llega a interactuar con otrosreceptores, además del propio, lo cual es un problema importante en la prácticamédica cotidiana. Pondré un ejemplo: en el caso frecuente de la administración decortisona por periodos prolongados, el médico debe controlar cuidadosamente la dosis,pues, además de los efectos propios de la hormona, se pueden presentarcomplicaciones indeseables que son fácilmente atribuibles a la interacción de lahormona con otros tipos de receptores; así podemos observar efectos similares a laaldosterona o aun de tipo testosterona. Estos receptores intracelulares, a diferencia delos que están localizados en la cara externa de la membrana plasmática, se encuentranlibres en el citosol.

Dado que estas hormonas no interactúan con receptores de la membrana plasmática,la alteración de las proteínas de la membrana de la célula ("rasurar" con proteasas,por ejemplo) no hace desaparecer el efecto. Otra característica muy importante de laacción de estas hormonas de acción intracelular es el tiempo requerido para observarsu acción. En general, las hormonas que actúan sobre receptores de membrana tienenalgunas de sus acciones casi instantáneamente, esto es, ejercen sus efectos en

segundos o minutos. En contraste, las acciones de las hormonas que actúan sobrereceptores intracelulares tienen una latencia, es decir, un periodo de minutos a horas,durante el cual no observamos ningún efecto. Es necesario que aclare dos excepcionesa esta generalización. Primera: muchas hormonas con receptores en membranas,como la insulina y muchos de los llamados factores de crecimiento celular además demuchas otras que se acoplan a proteínas G, tienen acciones inmediatas, pero tambiénacciones más tardías con latencia de minutos a horas. Los mecanismos de talesacciones tardías se están estudiando activamente y tienen muchas semejanzas con lasde los receptores intracelulares a que nos referiremos en unos momentos. Segunda:hormonas con receptores intracelulares que ejercen algunas de sus acciones en formarelativamente rápida. Ejemplos de ello serían la bien conocida acción antialérgica de lacortisona y algunos efectos sobre el transporte de iones de algunos esteroides.Desafortunadamente, poco se sabe aún cómo ocurren estas acciones rápidas; laevidencia con que se cuenta hasta el momento indica que no involucran los mismosprocesos de las acciones "lentas". Se piensa, pues, que existen acciones en el ámbitode la membrana plasmática; incluso se ha dicho que "estabilizan" la membrana, lo cuales simplemente una más de las bellas palabras con que los científicos ocultamosnuestra ignorancia. Y que quizá describa algo de la fenomenología observada, perodesafortunadamente no nos habla de los mecanismos involucrados.

Los receptores intracelulares reconocen a la hormona, la fijan, y pasan a suconfiguración activa. Se ha demostrado que muchos de los receptores de este grupo,



forman, en ausencia de la hormona, un gran complejo con algunas proteínas quefacilitan el doblaje adecuado de las proteínas y que reciben el nombre dechaperoninas; algunas de ellas forman parte de las llamadas proteínas de "estrés" quese inducen rápidamente en las células cuando hay condiciones de emergencia. Una vezque llega la hormona y se fija al receptor formando un complejo hormona-receptor, lasotras proteínas se van disociando aparentemente. El complejo hormona-receptor viaja

al núcleo. El mecanismo del viaje es desconocido aún; se ha propuesto que algunas delas chaperoninas pudieran participan en dicha migración, pero la información con quecontamos es escasa como para asegurarlo. Una vez en el núcleo, el complejohormona-receptor se fija al material genético; dicha fijación parece no llevarse a caboen cualquier lugar del genoma (ADN) sino en puntos concretos en los que interactúancon secuencias específicas. Estos sitios específicos corresponden frecuentemente azonas de la región llamada promotora de los genes que se van a transcribir. Elsiguiente paso es la apertura de la doble hélice del ADN, para permitir que seatranscrito un mensajero específico; esto es, se hace una copia de ARN mensajero apartir del ADN (transcripción). Este ARN (ácido ribonucleico) mensajero lleva alcitoplasma la información para la síntesis de una o varias proteínas; una vez allí, elmensaje es traducido en los ribosomas, formándose las nuevas proteínas. Pongamosun ejemplo: en el caso del oviducto de la gallina, la síntesis de la proteína del huevo, laovoalbúmina, está controlada por las hormonas sexuales femeninas. En ausencia dehormonas, la síntesis de ovoalbúmina es baja. Ahora bien, si añadimos estrógenos alas células del oviducto, la síntesis de ovoalbúmina aumenta muchísimo. ¿Cómo ocurreesto? Como mencioné arriba (ilustrado en la figura 14), la hormona se fija al receptorcitoplásmico, el cual, activado, viaja al núcleo junto con la hormona. Esto induce lasíntesis de ARN mensajero que viaja al citoplasma y conduce a la síntesis de másovoalbúmina. Es necesario mencionar que estos mensajeros no sólo incrementan lasíntesis de algunas proteínas como hemos dicho; en algunos casos se produce unbloqueo de la transcripción de ciertos genes. Es decir, la acción sobre la transcripciónpuede ser de modulación positiva o negativa y una misma hormona puede tener efectopositivo sobre la transcripción de unos genes y negativo sobre otros.

FIGURA 14. Mecanism o de acción de las hor m onas con receptores

c i top lásmicos.

Resultará claro que la acción de estas hormonas no ocurre de inmediato; los procesosde transcripción (síntesis de ARN mensajero) y traducción (síntesis de proteínas)tardan varios minutos en las células de mamífero. Además, los efectos se observan por



la acumulación de las proteínas cuya síntesis se induce, o por la disminución de lacantidad de aquéllas cuya síntesis se bloquea. Por otro lado, es importante mencionarque hay algunos agentes capaces de bloquear la transcripción o la síntesis deproteínas; estos agentes, por lo tanto, también bloquean todas las acciones de lashormonas que impliquen la biosíntesis de proteínas.

Quisiera acabar el capítulo hablando un poco de la interesante historia de la vitaminaD. Las vitaminas son componentes esenciales de la dieta, de las cuales sólonecesitamos pequeñas cantidades. Para la sana existencia, son esenciales algunoscompuestos que somos incapaces de sintetizar. Dentro de estos componentesesenciales están: algunos aminoácidos y lípidos y las vitaminas. Me referiré sólo aestas últimas. Aunque muchas de estas sustancias no son aminas, se ha conservado elnombre por tradición. En general, requerimos una pequeñísima cantidad de ellas,porque funcionan como parte de los sistemas enzimáticos (como coenzimas), así queson reutilizados en múltiples ocasiones.

La vitamina D no es una amina, se trata de un derivado del colesterol. La requerimosporque no podemos propiamente sintetizarla; pero, en principio, no es necesario

ingerirla. ¿Cómo está eso? Parece una contradicción, pero no lo es. Basta la exposicióna los rayos solares para que una fracción del colesterol de la piel se convierta envitamina D. Se puede administrar por vía oral, pero es mucho más agradable y baratodarse simplemente una prudente asoleada.

La carencia de vitamina D en los niños da lugar al raquitismo. Esta enfermedad erarelativamente rara en nuestro país dada su localización geográfica. Sin embargo, loscambios en nuestra forma de vida van haciendo que frecuentemente se vean máscasos. Cada día son más las madres trabajadoras y las "muy ocupadas" que nocuentan con 15 minutos para sacar a sus hijos a que les dé un poco la luz del Sol. Lospadres tampoco parecen muy dispuestos a colaborar en ello. Otro factor, posiblementeimportante en las ciudades, es la contaminación, que filtra la iluminación querecibimos. El raquitismo da lugar a serias alteraciones en el crecimiento de los huesos.

La vitamina D es transformada tanto en el hígado como en el riñón para convertirlapropiamente en la hormona: el dihidrocolecalciferol. Esto coloca, pues, a la vitamina Den el papel de prohormona (precursor de la hormona). Muchas de las aportacionesmás significativas sobre esta vitamina han sido realizadas por el doctor Héctor F. deLuca. El esclarecimiento de la síntesis del dihidrocolecalciferol ha sido de granimportancia, no sólo desde el punto de vista científico ya que tiene claros maticesaplicativos. Pondré un ejemplo: se había observado en Inglaterra que en algunosgrupos de pacientes de origen oriental existían niños que desarrollaban raquitismo apesar de recibir el Sol e ingerir suficientes cantidades de vitamina D. El tratamientoque recomendaban los médicos era aumentar fuertemente las dosis, se observabaalguna mejoría pero dicha terapéutica era en general insatisfactoria. Lo que parece

ocurrir es que estos pacientes tienen bloqueada o disminuida la biosíntesis de lahormona. Con el advenimiento de los nuevos conocimientos es posible determinar cuáles el problema en cada paciente y, lo que es más importante, ofrecerle una esperanzacon un tratamiento más racional.

Decía, entonces, que la prohormona (vitamina D) se transforma en hormona(dihidrocolecalciferol) y se almacena para ser secretada cuando se requiera. Pudieradecirse que dentro de las principales acciones de la hormona tenemos: 1) aumentar laabsorción de calcio, y 2) favorecer su fijación en el hueso. Suena lógico, por lo tanto,



que sea el calcio en sangre uno de los reguladores de la secreción de esta hormona;esto es, cuando la concentración de calcio en sangre baja, se incrementa la secreciónde dihidrocolecalciferol. Una vez liberada, la hormona viaja al intestino y allí activa asus receptores intracelulares específicos; viaja al núcleo y favorece la transcripción deARN mensajero. Este mensajero es traducido, y da lugar a la síntesis de una proteínaencargada de la captación del calcio. Es en esta forma como la vitamina D favorece la

absorción intestinal de calcio.



VII . TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y TRANSFORMACIÓN MALIGNA

A) TOLERANCIA

LAS CÉLULAS y, por lo tanto, el organismo en su conjunto tienen la capacidad deadaptarse a las condiciones que las rodean. Así encontramos que la respuesta de lascélulas a un mensajero dado, disminuye por la exposición prolongada al mismo; éstees uno de los fenómenos más frecuentemente observados, al cual llamamos toleranciao desensibilización. Es el caso del paciente al cual se le ha estado administrando unmedicamento durante un cierto tiempo, por ello puede hacerse necesario ajustar ladosis nuevamente, lo cual hay que hacer con mucho cuidado para mantener el efectodeseado. Es importante hacer notar que las dosis sólo deben ser determinadas porgalenos calificados; es frecuente el caso del paciente que decide que una sustancia "yano le hace nada" y la aumenta a su criterio. Generalmente así, "a su criterio", elpaciente presenta complicaciones graves, las cuales pueden ponerlo al borde de lamuerte.

Ilustremos el problema y la necesidad de que el médico calificado sea quien decida.Nos encontramos con don Sacarino Peñafiel, un paciente diabético, que requiereinyectarse insulina. Don Sacarino no se ha sentido muy bien en los últimos días. Trassesudas cavilaciones deduce que la dosis de insulina que se está inyectando "ya no lehace"; para probar su hipótesis de trabajo, decide administrarse el doble o, mejor aún,el triple.

Horas después, doña Imprudencia, la queridísima esposa de nuestro personaje,encuentra a su cónyuge aparentemente dormido; digo "aparentemente dormido"porque doña Impru —como todo el mundo la llama cariñosamente— se percata de que,en realidad, no está dormido, sino inconsciente. ¡Ay, Dios mío!, lamentaciones van ylamentaciones vienen. ¡Ya le decía yo —exclama doña Impru— que no estabasiguiendo bien la dieta! ¡Otro coma diabético! Más lamentaciones, algunasrecriminaciones y, luego, dos remedios: primero, una nueva dosis de insulina —para elcamino..., pues doña Impru "ya sabe de estas cosas— y, segundo, el traslado alhospital (...menos mal).

Una vez en el nosocomio, doña Impru es interrogada por el médico que se encuentrade guardia. Doña Impru le explica al "doctorcito" que su esposo es diabético y está encoma. El doctor desea hacer un interrogatorio completo y algunos exámenes alpaciente, pero doña Impru, ya muy impaciente por la pérdida de tiempo, le dice aldoctorcito: "Eso sí que no, mi esposo se está muriendo y usted ya debía de saber quelo que necesita es insulina. En lugar de estar preguntando y haciendo examencitos,debería usted ponerse a trabajar".

El médico, algo impresionado por la "personalidad" de doña Impru —carácter irascible,una buena sobredosis de peso, abundante volumen y muchos decibeles—, le realiza adon Sacarino una rápida prueba de glucosa en sangre. Un par de minutos después eldoctor se ha percatado del problema: la cantidad de insulina administrada ha sidoexcesiva y el paciente está en hipoglucemia (falta de glucosa en sangre). Rápidamentele administra una solución glucosada. Una hora más tarde, don Sacarino se harecuperado totalmente; y, a no dudar, doña Impru, en la primera oportunidad, leexplicará con lujo de detalles cómo "gracias" a ella se salvó de una muerte segura.



Nótese que si el doctorcito hubiera hecho caso a doña Impru, ésta sería ahora laresignada viuda de don Sacarino, quien luchó con él hasta el último minuto e inclusoasesoró al médico que lo trató. Baste esto para prevenir a todo aquel que deseepracticar la "mediana experimental" en carne propia (como don Sacarino) o en la ajena(como doña Impru).

Ahora sí, hablemos de desensibilización o tolerancia. Algunos mensajeros son capacesde producir este fenómeno. En la figura 15 se observa cómo al aumentar la cantidadde mensajero administrada a una célula o a un organismo se produce lo siguiente:cuando ya han sido previamente expuestos a este mensajero, por cierto tiempo,observamos que la respuesta es menor; o, expresado en otras palabras, necesitamosdar mayor cantidad del mensajero para producir el mismo efecto. Véase en la figura 15cómo, para producir 50% del efecto, se tiene que administrar dos unidades demensajero en la célula virgen y cuatro en la ya preexpuesta. Este fenómeno esllamado desensibilización o tolerancia. Estos términos, en general, expresan el mismofenómeno: disminución en la sensibilidad a un mensajero dado.

FIGURA 15: Dosis- respuest as teór i cas en cé lu las cont ro les y desens ib i l i zadas.

En e l e je de las absc isas se ind ica la cant idad d e m ensajero y en las orden adas e l e fec to . Com o puede observar se, se requ iere m ás mensajer o en

las cé lu las desens ib i l i zadas que en los cont ro les para prod uc i r e l m ismo efec to .

Pero, ¿cómo se produce este fenómeno en las células? Hay múltiples mecanismos. Unode ellos es la disminución del número de receptores en la membrana plasmática. Comohemos dicho en algún capítulo anterior, los receptores no permanecen estáticos en lamembrana, sino que se internalizan; unos de éstos se degradan (o sea, se destruyen)

y otros son reciclados nuevamente a la membrana. En algunos sistemas celulares, elacoplamiento mensajero-receptor favorece la internalización de los receptores y, enotros casos, de todo el complejo receptor hormona. Esto hace que el número dereceptores localizados en la membrana plasmática, es decir, dispuestos a "escuchar",disminuya notablemente. Si, como en este caso, el número de receptores es limitantepara la respuesta de la célula, una disminución en su cantidad, o sea una disminuciónen la capacidad "auditiva", traerá como consecuencia una disminución en la respuestacelular.



Permítanme aclarar que este fenómeno se presenta únicamente cuando el número dereceptores es limitante, porque hay muchos casos en los que no lo es. Por ejemplo: seha encontrado evidencia de que algunas células producen su máxima respuesta a unmensajero dado, cuando sólo se ha activado 1% del total de receptores que existen enla membrana plasmática, para dicha hormona. Evidentemente, en este caso el númerode receptores está en exceso y una disminución de 10 a 20% del total de receptores

difícilmente afectará la respuesta celular; por el contrario, cuando el número de "oídos"(receptores) es limitante, una disminución de 10 o 20% causa una caída en lacapacidad de respuesta de la célula.

Ahora bien, no todos los procesos de desensibilización están asociados a unadisminución en el número de receptores. Hay algunos casos en los que, a pesar de queel número de receptores en la membrana plasmática permanece constante, larespuesta celular está muy disminuida. ¿Qué es lo que está sucediendo? Aún no hayuna respuesta definitiva. Sin embargo, sí hay algunas respuestas preliminares;sumamente atractivas, por cierto. Diversos grupos han observado que, durante elproceso de desensibilización, algunos receptores se ven incluidos entre las proteínasafectadas por la cascada de fosforilaciones que desencadena el segundo mensajero; esdecir, se produce una fosforilación de los receptores, la cual da como resultado unacoplamiento defectuoso entre el receptor y la proteína G; son oídos sordos. Aquí vemos cómo la propagación de la señal está relacionada con la generación de lamisma.

Hasta ahora he descrito la desensibilización que produce un mensajero sobre larespuesta celular que él mismo genera (desensibilización homóloga, como la llamamostécnicamente). Pero hay otro tipo de desensibilización: la "heteróloga". En ésta, laacción de un mensajero desensibiliza la respuesta celular a otro o a varios. Es decir, eshomóloga cuando el mensajero A desensibiliza exclusivamente la respuesta al mismomensajero A; y es heteróloga cuando el mensajero A desensibiliza a la célula para elmensajero B o bien para B, C, y D. Pero, ¿cómo puede suceder esto? Una posibilidad,ya demostrada experimentalmente, es la siguiente: la acción de un mensajero A

provoca, a través de su segundo mensajero, la fosforilación de una serie de proteínas,entre las cuales se encuentra el receptor para el mensajero B; esta fosforilación delreceptor para B hace que su capacidad de generar una respuesta al ser activadodisminuya notablemente. En otras palabras este receptor "paga el pato", sin deberlasni temerlas.

Es importante mencionar que, hasta ahora, no he hecho ninguna diferenciación del tipode segundo mensajero involucrado en estos procesos. Es posible suponer que la acciónde algún agente, el cual actúe a través de un receptor acoplado a la adenilil ciclasa,pueda ser desensibilizada por mensajeros que actúen a través de calcio y proteínacinasa C. De hecho, ya existe mucha evidencia experimental al respecto. Esto es unaintercomunicación entre los sistemas de transducción que parece operar

continuamente. Nosotros, para explicar más claramente, describimos cómo funcionacada uno de los sistemas de manera independiente pero la célula está constantementerecibiendo múltiples mensajes.

B) DEPENDENCIA

El fenómeno de la dependencia está asociado frecuentemente a la tolerancia. Esteproceso se observa en el caso de algunas adicciones a drogas, como la morfina. Elpaciente que se acostumbra a esta droga presenta serias crisis al suspender su



administración. ¿Cuál es la base biológica de tal proceso? Como sucede con muchasotras preguntas importantes en biología, todavía no tenemos por completo larespuesta. Sin embargo, los estudios con células aisladas nos han dado alguna luz. Dosinvestigadores estadounidenses, Sabol y Niremberg, observaron que la administraciónde morfina o compuestos relacionados (que llamaré opiáceos en forma genérica) aneuronas en cultivo producía una disminución en los niveles de AMP cíclico en dichas

células. Este resultado no era sorprendente, pues un tipo de receptores para opiáceosestá acoplado a la adenilil ciclasa en forma inhibidora; es decir, a través de Gi, comoya hemos visto. Lo verdaderamente sorprendente fue que, si se dejaba la droga en elcultivo por periodos prolongados, las células iban recuperando gradualmente su nivelnormal de AMP cíclico; esto es, se "acostumbraban" a la droga. Los resultados delsiguiente paso fueron aún más excitantes: se cambió a las células el medio de cultivopor un nuevo medio sin droga y... ¡Oh, sorpresa!, las células elevaron sus niveles deAMP cíclico a valores altísimos. ¿Qué había sucedido? Las células se habíanacostumbrado a mantener constantemente inhibida su adenilil ciclasa, y paracompensar este hecho y alcanzar los niveles de AMP cíclico que necesitaban parafuncionar normalmente sintetizaron más unidades de adenilil ciclasa. Ahora podíanvivir con la acción del agente inhibitorio, pero teniendo niveles "normales" de segundomensajero. Al retirar los opiáceos bruscamente, la ciclasa quedó libre de la inhibición yse disparó la producción de AMP cíclico. Dicho de otra forma, la célula ahora necesitade la droga para tener los niveles normales de AMP cíclico y, por lo tanto, unfuncionamiento "normal", hasta que se reduzca gradualmente la cantidad de enzima alas concentraciones normales. Es decir, estas células presentaron lo que se conocecomo síndrome de abstinencia.

Podría parecer que este tipo de reacciones sólo se ven con drogas, en forma muy raray en situaciones totalmente anormales y alejadas de la vida diaria; pero no es así. Elorganismo humano produce algunas sustancias cuya acción es, en cierta medida,similar a la de la morfina; las llamamos "endorfinas" (endomorfinas) y son, desde haceya varios años, sujeto de intenso estudio. Se nos ha dicho en repetidas ocasiones quepocas cosas hay en la vida tan "saludables" como el ejercicio. Consideremos ahora el

caso de don Juan, un quinceañero añoso (como de 50 años, pero con la inmadurezpropia de un adolescente), de esos que abundan en los gimnasios y clubes deportivos.Este ciudadano, tan lleno de vitalidad, dedica diariamente las mejores horas de su díay casi todas sus energías a correr varios kilómetros (ese trotar para no llegar a ningúnlugar, que nos han traído nuestros vecinos del norte). Pero sucede que un día,obligado por las circunstancias, don Juan tiene que trabajar y abandona su prácticaatlética. ¡Qué día tan horrible! ¡Esa ansiedad, esa desesperación tan insoportable! Nocabe duda, don Juan necesita seguir corriendo. Se ha descubierto que esas prácticasatléticas intensas acostumbran al organismo a secretar endorfinas; nuestras células,en especial las nerviosas, se adaptan fácilmente a estas sustancias y se vuelvendependientes. Quién lo dijera, don Juan, tan saludable, ¡con síndrome de abstinencia!

C) TRANSFORMACIÓN MALI GNA

Otro aspecto de gran interés es el proceso de transformación maligna, es decir deformación de tumores cancerosos, y la relación que guarda con los sistemas decomunicación celular. Una forma de comunicación celular es la autocrina, en la cual lacélula secreta un mensajero y éste actúa sobre ella misma, es decir, la célula secretoraes también la célula blanco. Existen algunas proteínas con función de mensajeros quecontrolan la proliferación celular (la reproducción de las células); son los llamados"factores de crecimiento celular". Se ha demostrado recientemente que algunas célulascancerosas tienen alterada la regulación genética de la producción de estos factores.



Esto hace que estas células produzcan el factor de crecimiento continuamente yproliferen sin control.

Otra variedad interesantísima de este mismo problema ha sido descubierta en losúltimos años. Algunas células cancerosas producen variedades anormales dereceptores para los factores de crecimiento. Estos receptores anormales son

variedades truncadas, que no tienen sitio de reconocimiento para el mensajero y estáncontinuamente activos. Son "oídos" celulares que oyen constantemente un mensajeque no existe; es como si la célula alucinara. Podemos imaginar que el resultado essimilar al mencionado anteriormente: la célula está continuamente estimulada yprolifera sin control.



VII I. EJEMPLOS DE LOS MECANI SMOS DE ACCIÓN DE ALGUNAS HORMONAS YNEUROTRANSMISORES

ESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las acciones (qué hacen) y

los mecanismos de acción (cómo lo hacen) de algunos de los mensajeros, en miopinión, más interesantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormonafavorita, también llamada epinefrina.

A) ADRENALINA

La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándulasuprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y lafrecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura química yfinalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16.Se forma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula de la glándulasuprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas. Funciona, por lo

tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es unprecursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos seencuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en generalse acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.

FIGURA 16. Est ru c tur a de adren al ina y representac ión esquem át i ca de su

m ecanismo de acc ión.

La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con

facilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para el organismoen la que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporciónde las células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo ello esventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia esenorme. Es un campo apasionante, prácticamente en constante ebullición.

Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diréque, dado que son de los neurotransmísores más abundantes, participan en un grannúmero de las llamadas funciones superiores, además de que regulan la frecuenciacardiaca, la tensión arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción interna como



externa, el metabolismo global de la economía al regular los metabolismos específicosde órganos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi todo tienenque ver. Sería interminable una lista de las células sobre las que puede actuar laadrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable miocitocardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles hepatocitos, a las pequeñas plaquetas,etcétera.

Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad deenfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de losagonistas adrenérgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha sugeridoque en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y los depresivos,existe una alteración en el metabolismo y función de estas catecolaminas. En lahipertensión arterial tienen una función importante y de hecho algunos de los fármacosque se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adrenérgicas. Se hapropuesto que los receptores adrenérgicos son un factor clave en el asma, y para eltratamiento de los cuadros asmáticos agudos se usan agonistas adrenérgicos. Muchosde los descongestionantes nasales contienen agentes adrenérgicos.

Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen y sobre todo cómohacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos. Para ello hay razones científicasbásicas: el deseo de saber más y profundizar en los fenómenos esenciales de la vida; yrazones aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades(desde el resfriado común hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por losproblemas mentales).

Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga(desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos agentes adrenérgicos para suposible utilización. Por ejemplo, la venta de un agente antiadrenérgico de uso clínicorepresentó 50% de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante ladécada de los setenta. El investigador que logró el compuesto, sir James Black,contribuyó además con otro compuesto (bloqueador de la acción de la histamina) de

uso clínico importantísimo y con grandes beneficios económicos para la industria en laque trabajaba. Hace algunos años, recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina porsu trabajo pionero en farmacología molecular.

Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarsecon receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth(quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observó que laadrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el contrario, elmúsculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultadoscontradictorios, dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos demediadores, según el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducían a losdiferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicio

conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist,también en 1948, llegó a una conclusión más válida y que de hecho, constituye lapiedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigadorrecientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la adrenalina, observó que lapotencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación eraclaramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron ala conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptor alcual llamó a; mientras que la relajación se daba por la activación de otro tipo dereceptor al que denominó b. Hoy sabemos que estos tipos de receptores se subdividen



aún más, y que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina: los a1-,los a2- y los b-adrenérgicos. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lotanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a2 A, B y C) y b (1, 2 y 3).

Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendoreceptores para una hormona dada, pero tiene una importancia teórica y práctica

increíble. Pondré un ejemplo: durante muchos años se ha sabido que las catecolaminasaumentan las necesidades de oxígeno del corazón al activar a los receptores b-adrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquearen un paciente este tipo de receptores. Para ello se han diseñado diversosbloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado, en los cuadros asmáticos se utilizanagonistas b-adrenérgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien,imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares yasmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgico general, el pacientemejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, ¿qué sucederá si presentara uncuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estarían también bloqueados.Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan complicada. Me explicaré mejor: elreceptor b del miocardio es b1-adrenérgico, mientras que el de los bronquios es b2Dado que la industria farmacéutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para losdiferentes subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador b1-adrenérgicoselectivo y dejar en paz sus b2 para cualquier emergencia asmática.

Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos, todosellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados aproteínas G. En general estos receptores se encuentran distribuidos en formapreferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en receptores b1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene múltiples receptores a1-adrenérgicos. Elconocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta hormona yneurotransmisor es muy reciente, y aún se ignora la distribución por tipo y subtipo encada tejido y su participación en las acciones de este mensajero. Por otro lado, unacélula puede contener más de un tipo de receptores para la adrenalina. No hace

muchos años, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptoresadrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-adrenérgicos. Dehecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1, el b2 y el b3. Ahorasabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las célulasexpresan vanos de los subtipos para una misma hormona.

Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemasespecíficos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros enestablecer claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenérgicos están acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs comohemos visto. Los receptores a2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en formainhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinosítidos

a través de Gq (ver la figura 16). Además de la existencia de los diferentes subtipos,en los últimos años nos ha quedado claro que cada receptor no enciende unseñalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando hablamos de las proteínasG. Así, es claro que estos receptores, además de modular la adenilil ciclasa y elrecambio de fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas de transducción,como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, el acoplamiento de unreceptor no sólo depende del receptor sino del repertorio de proteínas G y de efectores(canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada célula.



B) INSULINA

Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del público en generales la insulina. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 6 000Daltones, y es producida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhansdel páncreas. Sin duda, gran parte del interés que se ha generado, se debe a su

importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y en eltratamiento de la diabetes mellitus.

Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación delpáncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetesmellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto,Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes lograron extraerel principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perrosdiabéticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En esostrabajos participó McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con quienBanting tuvo innumerables conflictos. Recibió años después junto con Banting elpremio Nobel de Fisiología y Medicina; Banting, por su cuenta decidió compartir su

parte del premio con Best.El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue LeonardThompson, un muchacho diabético de 14 años internado en el Hospital General deToronto. La diabetes de este muchacho se encontraba totalmente descompensada yBanting y Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento experimental. Elresultado fue espectacular y abrió, sin duda, una de las grandes avenidas en la historiadel tratamiento de las enfermedades endocrinas en general y de la diabetes enparticular. Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer estableciósu secuencia de aminoácidos. Este investigador obtuvo el premio Nobel de Química.

Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemoscuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversostejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); además existen muydiversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción para un mejortratamiento de los pacientes. Dos avances notables merecen también sermencionados; dado que el consumo de insulina (obtenida principalmenté del cerdo) esmuy importante, se ha considerado que su disponibilidad podía llegar a ser limitantepara el tratamiento del gran número de pacientes que la requieren. Para evitar esto,en la década de los sesenta se desarrollaron los procesos de síntesis química completa.Estos procesos, aunque costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en losúltimos años. Otra opción que ya ha resultado de utilidad práctica es la inserción de lainformación genética para la síntesis de la hormona en el ADN de microorganismos.Estos microorganismos producen la hormona y es posible cultivarlos en grandesfermentadores industriales. Esta alta tecnología de ingeniería genética se emplea con

éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen desde hace varios añosinsulina por estos medios, para uso en pacientes.

La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa ensangre. De los años treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principalesacciones de la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior delas células y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar.Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa delos depósitos, como su oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de



algunos aminoácidos en las células blanco. Estas acciones, y muchas otras descritashasta nuestros días, ocurren rápidamente, en cuestión de minutos. Además, hay claraevidencia de que la insulina ejerce acciones más tardías, las cuales toman de horas adías; dentro de estas últimas está el ser un factor de crecimiento celular.

Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que

han ocurrido en los últimos 15 años es el conocimiento de la estructura del receptor dela insulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Esteinvestigador acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no podían entrar a lascélulas; la insulina, así acoplada, aun podía ejercer sus efectos. Ello establecía que elreceptor se localizaba en la membrana plasmática. Por otro lado, intentó purificar elreceptor, con relativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momento no lepermitían lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue sujeto demúltiples criticas, justas e injustas. Hoy, más de 20 años después, muchos de sushallazgos han sido totalmente comprobados y su labor pionera es reconocida por losexpertos.

Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain. En los laboratorios

que estaban al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven y brillante ex alumnode Fain que lideraba a un grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch,químico de corazón, había logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su receptor y,por medio de técnicas refinadas (electroforesis y radioautografía), había llegado aestablecer el peso molecular del receptor. Poco después se incorporó al grupo JoanMassagué, joven catalán quien avanzó audazmente en el estudio de las subunidadesdel receptor. Así, en unos cuantos años este grupo logró establecer la estructura delreceptor de la insulina. Un sueño que durante muchos años habían acariciado muchosinvestigadores. Vale la pena mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros grupos, incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones paraafinar el modelo actual que se presentó en la figura 10. El receptor de la insulina esuna proteína de peso molecular aproximado de 310 000 Daltones, está formada pordos subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con peso aproximado

de 90 000 Daltones. Estas subunidades están enlazadas por uniones disulfuro. Pareceexistir solamente un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamientoalternativo del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y B, parala hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola proteína yposteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este precursor delreceptor no sólo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que ademásparticipan otros procesos como la incorporación de azúcares; dicho procesamientoposiblemente ocurra en vesículas especializadas del aparato de Golgi.

Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia de quepodría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta interacciónde un sitio con el otro. Las subunidades beta han sido motivo de interesantísimos

hallazgos. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de proteínacinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fuedonado y ha sido expresado en muchos sistemas, así como sujeto a diferentesmanipulaciones (mutaciones, formación de quimeras, etc.) para avanzar en elmecanismo de su acción. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad detirosina cinasa (autofosforilación) como por otras cinasas (fosforilación heteróloga); elmecanismo general de acción de estos receptores con actividad de proteína cinasa hasido descrito en el capítulo V. Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo,faltan muchos aspectos por aclarar.



Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa enla sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las células;este efecto puede observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchos años seha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto.Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de untransportador específico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas

artificiales. La pregunta fundamental ha sido, ¿cómo aumenta la insulina el transportedel azúcar? Se buscaron posibles activadores sin encontrarse ninguno. No hace muchotiempo, dos grupos, el de Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que hacambiado nuestra concepción del fenómeno. En pocas palabras, se descubrió que elnúmero de transportadores en la membrana plasmática aumenta considerablementebajo la acción de la insulina. La pregunta inmediata fue, ¿de dónde vienen? Y surgióque, al igual que con los receptores, los transportadores se localizan no sólo en lamembrana plasmática, sino también en vesículas intracelulares. Más experimentosconfirmaron lo anterior y además aportaron la siguiente observación: bajo la acción dela insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membranaplasmática; por lo tanto, el número de transportadores disminuye en las vesículasintracelulares y aumenta en la membrana plasmática. Además, al terminar la acción dela insulina el proceso se revierte. Pero, ¿cómo se relacionan la actividad de tirosinacinasa del receptor y la translocación de transportadores de glucosa? Ésta es una delas grandes lagunas que quedan aún en nuestro conocimiento.

C) HISTAMINA , SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA

Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica y enormeimportancia que funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas porel organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas; su función, desde unpunto de vista teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido; eneste sentido son un remedio endógeno, esto es, del mismo organismo, para sus males.En 1916, sir Edward Schäfer acuñó el término "autacoide" para referirse a lashormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta y con

mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello que se utilizaprincipalmente en este último sentido. Como mencioné ya en un capítulo anterior,desde el punto de vista etimológico este término proviene del griego autos quesignifica propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, elsignificado etimológico se adapta claramente a la idea de la hormona local, la cual esun automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. Dentro de esteamplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidascomo hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son: la histamina, laserotonina, la adenosina y las prostaglandinas.

i) Histamina

Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el producto de ladescarboxilación (eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. Es muyinteresante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidadquímica mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la creencia queera sólo un producto de la acción de las bacterias. Para 1910 ya se sabía que seproducía en muchos tejidos, principalmente en el músculo liso de los vasossanguíneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 años después, en 1927, que Best,Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableció, sindudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Es interesante



además hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que quieredecir tejido y de amina: la amina de los tejidos.

La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias biomédicas, cuando oyenhablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de la histamina),piensan exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es sorprendente, ya

que durante muchos años casi toda la investigación y por ende el conocimientoestuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamínicos clásicos, que todosconocemos, bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.

FIGURA 17. Es t ruc tu ra de l a h i s t am i na y r ep resen tac i ón esquemát i ca de su

m ecanismo de acc ión.

Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un tipo de receptor

para este autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaroncompuestos con selectividad para el otro tipo de receptores, para la histamina, los H2.En estos desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nosreferimos en líneas anteriores. Poco después de la síntesis de los antihistamínicosselectivos H2, éstos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en lapráctica clínica. Desde hace unos dos o tres años se han publicado trabajos quesugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.

Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puedeapreciarse, el receptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acoplado alrecambio de fosfoinosítidos y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado enforma activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del receptor H3 aún sedesconoce el sistema transductor al que se acopla. Mencionaré algunas de lasprincipales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observadoque la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos: 1)dilatación, mediada a través de receptores H2, y 2) contracción, mediada porreceptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado, observados en las reaccionesalérgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro fenómeno alérgico queinvolucra a receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción, asociada acuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de tener receptores para lahistamina; en este órgano, la activación de receptores H1 disminuye la conduccióneléctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La



histamina también modula la presión arterial: aparentemente la activación de losreceptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina es un importanteneurotransmisor en el sistema nervioso central; los tres subtipos conocidos dereceptores para la histamina, parecen tener muy diversas funciones en el cerebro.

Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción gástrica. Durante

muchos años se supo que la histamina aumentaba la secreción de ácido clorhídrico enel estómago. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicos conocidoshasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreción gástrica hacíadudar de la importancia fisiológica de dicho fenómeno y se consideraba como unacuriosidad con cierta utilidad diagnóstica. Con la síntesis de antihistamínicos H2 resultóclaro que la histamina sí juega un papel fisiológico en la regulación de la secrecióngástrica. Además, estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para eltratamiento de los pacientes con úlcera gastroduodenal.

ii) Serotonina

Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se

encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual ledieron el nombre de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular). Estecompuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado básicamente en tres lugares: en lascélulas cromafines del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y enlas plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para estecompuesto; por lo menos siete familias, y algunas con varios subtipos. Aparentementelos diferentes subtipos de la familia 5-HT1 están acoplados en forma inhibitoria a laenzima adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos, a través de Gi; mientras que los 5-HT2, están acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al calcio. Los receptores 5-HT3son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplan activadoramente a laadenilil ciclasa, y de los 5-HT5 aún se desconoce su mecanismo de acoplamiento

(figura 18). Como podrá observarse este es un grupo de enorme complejidad con muydiversos tipos de receptores. En este momento la tipificación de los receptores queparticipan en cada una de las acciones de la serotonina es un campo de gran actividad.

Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina afecta elfuncionamiento intestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad delintestino delgado. Por otro lado, produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerzacomo la frecuencia del latido cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece ser unimportante regulador de la secreción de algunas hormonas, como la del crecimiento, laprolactina y las gonadotróficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es unneurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en elmetabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener relevancia en algunos

desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato deimportancia es que algunos compuestos alucinógenos (como la psilocina y lapsilocibina, productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan fuertementecon receptores serotonínicos. Además este tipo de receptores parece tener una granimportancia en la modulación del estado de ánimo y por lo tanto asociado a trastornosdepresivos. Ésta es un área de intensa actividad.



FIGURA 18. Es t ruc tu ra de l a se ro ton i na (5 -h i d rox i - t r i p t am i na) y

r ep resen taci ón esquemát i ca de su m ecan i smo d e acci ón .

iii) Prostaglandinas

En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el úterose relajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos años más tarde, Goldblaten Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata teníaactividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler como un lípido,quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un gran avancetécnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logró sino hasta 1960.De esa época a la fecha el número de publicaciones que hablan de estos compuestos yque describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente. Ahora sabemos queel ácido araquidónico (un ácido graso polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos

de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestos muy activosbiológicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas, los leucotrienos ylos tromboxanos.

Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogas másampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la síntesis deprostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analgésico (quita eldolor), antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones dela aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas en el organismo.En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestoscon acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinosítidos. Todos estosreceptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales.

Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1)inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (laaspirina bloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así ejerce su acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos derespuestas: a) el músculo bronquial se relaja bajo la acción de las prostaglandinas, porlo que se han usado en el tratamiento de pacientes asmáticos, b) las prostaglandinasaumentan la contracción del útero —por lo mismo, se han tratado de usar comoabortivos—, y c) el músculo liso gastrointestinal varía en su respuesta según la regiónanatómica; 3) otra acción importante es la disminución de la secreción gástrica. Esta



acción ha permitido tener la esperanza de diseñar análogos que puedan ser útiles en eltratamiento de la úlcera péptica; 4) en el sistema nervioso las prostaglandinasaumentan o disminuyen la actividad eléctrica, según la región; 5) además, sabemosque son importantes en la regulación de la secreción de algunas hormonas, y 6) desdeel punto de vista metabólico su acción más importante es disminuir la movilización degrasa de los depósitos.

iv) Adenosina

Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energética de lacélula; se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en suaporte de oxígeno. Así, se ha visto que cuando hay falta de oxigenación en el corazónse Iibera adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el riegocoronario y disminuyendo el gasto energético.

Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe laagregación plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos principalmente de las circulacionescoronaria (cardiaca) y cerebral, disminuye la liberación de algunos neurotransmisores

de tipo excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contracción del músculointestinal, disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, e incluso actúa como protector dela función hepática. Esta diversidad de acciones nuevamente nos ilustra la importanciafisiológica que posiblemente tenga el compuesto, pero también nos habla de lasdificultades para cualquier aplicación terapéutica. Sin embargo, se han diseñadocompuestos que alteran el transporte o el metabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con fines terapéuticos. Ésta es también un área activa y lo va a sermás en los próximos años.

Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen lafamilia de los receptores purinérgicos. Todos ellos parecen también formar parte de lagran familia de los receptores con siete dominios transmembranales.

Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con las metilxantinas.Estas últimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe einactiva el AMP cíclico, y además son potentes antagonistas de las acciones de laadenosina. Las metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor consumopor los seres humanos en nuestros días. La cafeína, la teofilina y la teobromina sonalgunos de los integrantes principales de este grupo, y son constituyentes activos delcafé, el té y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere cafédescafeinado, pero para compensar se consume una gran cantidad de cafeína en losrefrescos de cola. Es muy posible que el efecto estimulante de estas bebidas se deba alantagonismo de la acción de la adenosina que ejercen las metilxantinas.

D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II

En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de treshormonas de naturaleza peptídica, las cuales ejercen una profunda acción sobre elmetabolismo: el glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por elglucagon.



i) Glucagon

Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltonesaproximadamente que se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans delpáncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellasque aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina también

es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta. Estas pequeñasislas de células de secreción interna se encuentran dentro de la estructura del páncreasrodeadas por las células productoras de los jugos digestivos y su función es regular laconcentración de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste muy fino de laglucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la secreción deinsulina, la cual, como ya hemos descrito, favorece la entrada de este azúcar a lascélulas y su posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentración enla sangre. Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes secretan glucagon, elcual se encarga de "indicar" al hígado que aumente su producción de glucosa, y altejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y materialpara la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nos percatamos de que estosislotes son un regulador de la glucemia; podríamos llamarles un glucostato. Los islotesse pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. Se hapensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una alternativa terapéutica ymiles de estudios han sido realizados con ellos.

Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por Murlin y colaboradoresen 1923, tan sólo dos años después del descubrimiento de la insulina. Sin embargo, suhistoria ha sido un poco gris; en compensación con la historia de la insulina, su vecinade las células de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa, como las grandesavenidas: llena de luces. El descubrimiento del glucagon recibió poco reconocimiento;para ilustrar el escaso interés que generó diré que pasaron más de 30 años desde sudescubrimiento hasta su purificación. Para todo existe una razón. ¿A qué se debió elcontraste de interés y avance entre insulina y glucagon? Una razón importante es larápida aplicación terapéutica, la utilidad. La insulina podía emplearse para el

tratamiento de uno de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon notiene la misma suerte, su utilidad en la práctica médica es limitada: sólo se utiliza paraalgunos casos de hipoglucemia y recientemente para algunos problemascardiovasculares. Ni modo, una nació con estrella y la otra estrellada. Lo que ha dadopopularidad al glucagon es el hecho de que su acción en algunas condiciones esadversa. Voy a explicarme. Por allá en el inicio de los setenta, al desarrollarse lastécnicas de detección de hormonas en el suero, se observó que en algunos diabéticoslos niveles de insulina no estaban disminuidos como se suponía; estaban normales,pero los de glucagon estaban elevados. Así, el grupo de Unger propuso que el glucagonquizá era responsable en parte de los problemas del diabético. Hoy sabemos que ladiabetes es una enfermedad (o grupo de enfermedades) mucho más compleja de loque pensábamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el exceso en lasecreción de glucagon sea uno de ellos.

Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con ello se empezaron asintetizar compuestos similares (análogos) al glucagon con dos ideas fundamentales:conocer qué partes de su estructura son importantes para su actividad y, por otro lado,sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de glucagon sobre elorganismo y así poder, tal vez, aliviar algunos de los problemas del diabético.



Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el cual está acopladoen forma activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a lamovilización de calcio, probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Alactivar el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento rápido en losniveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la proteína cinasa A y mediante lacascada de fosforilaciones, que describí capítulos atrás, se activan la ruptura de

glucógeno y otros procesos.

ii) Vasopresina

La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, esdecir, aumenta la contracción de los vasos y la tensión arterial. También recibe elnombre de hormona antidiurética, mismo que describe otra de sus accionesprincipales: disminuir la diuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.

La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis posterior (unaglándula neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestión delíquidos es poca y cuando disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es un

péptido pequeño formado sólo por nueve aminoácidos. Su estructura fue determinadapor DuVigneaud, quien además la sintetizó, por lo que se le otorgó el premio Nobelpoco después de su descubrimiento. Este investigador y su grupo estudiaron tambiénla oxitocina, una hormona muy parecida a la anterior (sólo cambia en dosaminoácidos), responsable de la contracción uterina durante el parto.

Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la diabetes insípida (noconfundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes común que todosconocemos). Se utiliza también como medicamento para controlar el sangrado devárices esofágicas en los pacientes cirróticos.

La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los V2.Los efectos presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existen dossubtipos (A y B) y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y amovilización de calcio. Los efectos antidiuréticos se ejercen mediante receptores V2que están acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa a través de Gs.Actualmente contamos con análogos sintéticos de la vasopresina, los cuales sonselectivos hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores de dichahormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros órganos; seha observado que es un importante modulador del metabolismo hepático, además detener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.

iii) Angiotensina II

Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerteefecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente sedescubrió que la renina no era vasopresora por sí misma, sino que era una enzima queconvertía a un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo, laangiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo dePage, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre alcompuesto generado en el plasma, el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo"angiotonina". Fue necesario que pasaran casi 20 años, para que se pusieran de



acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.

Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales sonproductos cada vez más pequeños; es decir, del angiotensinógeno se forma laangiotensina I, de ella la angiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más

activa es la angiotensina II.

La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora;además es un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza dela glándula suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa elflujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante de estepéptido es favorecer la secreción de la vasopresina. Durante los últimos años haresultado evidente que este compuesto es también capaz de alterar el metabolismohepático.

Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicoslocalizados en la membrana plasmática de muchas células. Se han identificado dos

tipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el quemedia las acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que codificapara el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de estetipo de receptor (A y B). El receptor está acoplado al recambio de fosfoinosítidos através de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Además pareceestar asociado a otros sistemas de transducción, que le permiten actuar como unpoderoso factor de crecimiento en muchas células.

El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bienidentificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Este parece serun nuevo sistema transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Porotro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente enciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en ladiferenciación de este importante sistema. Nuevamente otro campo en el que veremoscambios en los próximos años.



NOTA FINAL

Describir las acciones y los mecanismos de acción de más hormonas yneurotransmisores, va más allá de los objetivos de este libro. Creo que, en resumen,

podríamos concluir señalando que el campo que nos ocupó es de gran importancia yque nuestro conocimiento tiene aún muchos "huecos". El talento y los deseos detrabajar de nuevas camadas de investigadores en los próximos años harán que selogren avances significativos, que ayuden a entender mejor el funcionamiento denuestro organismo y conocer las perturbaciones que existen cuando se rompe esepreciado silencio orgánico, que es la salud.



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CONTRAPORTADA

En nuestro tiempo, mientras no se conozcan los mecanismos de acción de lashormonas la concepción que tenemos de buena parte de la realidad biológica

continuará siendo oscura, de carácter mágico y, ciertamente, nada científica. Estoporque las hormonas participan en el mantenimiento de ese silencio fisiológico quellamamos salud. Durante las enfermedades se producen alteraciones en la secreción yen la acción de muchas hormonas, y esto puede ser causa o consecuencia de laenfermedad. Por otra parte, muchas de las medicinas que prescriben los médicostienen efectos hormonales.

Jesús Adolfo García Sáinz nos dice que Hormonas: Mensajeros químicos ycomunicación celular fue escrito con el deseo de presentar a un público noespecializado algunos de los aspectos más interesantes del mecanismo de acción delas hormonas. El lector no requiere de amplios conocimientos de biología paraentenderlo, mas sí de los principios elementales de esta ciencia, los que se consideran

de difusión generalizada en la actualidad. La bibliografía al respecto es enorme yGarcía Sáinz escoge sólo un tema, mas de interés considerable: la forma como secomunican las células, campo en el que los descubrimientos más importantes se hanproducido en los últimos 20 años.

El trabajo de García Sáinz ha recibido diversas distinciones; entre ellas, el Premio deCiencias Naturales 1986, que otorga la Academia de la Investigación CientíficaMexicana; los Premios "Eduardo Liceaga" y "Maximiliano Ruiz Castañeda", de laAcademia Nacional de Medicina; "Miguel Alemán Valdés" en el área de la salud; elPremio en Ciencias "Puebla"; el Premio "Manuel Noriega", de la OEA; la DistinciónUniversidad para Jóvenes Académicos y el Premio Universidad Nacional en el área deinvestigación en Ciencias Naturales. Se inició como investigador desde sus días deestudiante de pregrado, en el laboratorio de la doctora Victoria Chagoya. Tras estudiarmedicina, hizo la maestría y se doctoró en Ciencias Químicas (bioquímica). Susestudios de posdoctorado los efectuó con el doctor John Fain, haciendo un trabajoprecisamente sobre el mecanismo de acción de las hormonas. García Sáinz hapublicado cerca de 200 trabajos en revistas científicas nacionales e interncionales yproducido varios libros. Su trabajo ha recibido más de 3 000 citas. Con él se hanformado diversos investigadores que laboran en forma independiente tanto en el paíscomo en el extranjero. En la actualidad es investigador titular "C" de tiempo completoy Jefe de Departamento en el Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.

En la portada: Micografía electrónica de barrido de cuatro hepatocitos aislados,realizada por el Dr. Alfonso Carabez.

garcia sainz - hormonas mensajeros quimicos

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