SINTOMATOLOGIA ATIPICA ED EXTRADIGESTIVASINTOMATOLOGIA ATIPICA ED EXTRADIGESTIVADELLA MRGE

U i ità d li St di di GUniversità degli Studi di GenovaCattedra di Gastroenterologia

De Conca Stefano, Marabotto Elisa, Milazzo Sara, Parodi Andrea

Malattia da Reflusso GastroesofageogMRGE

La MRGE è una malattia dovuta al reflusso del contenuto dello stomaco nell'esofago, con la conseguente insorgenza di sintomi e l’eventuale infiammazione della mucosa dell'esofago.

Le manifestazioni cliniche e lesioni nella MRGE possono essere:

EsofageeEsofageeExtraesofagee

Fisiopatologia del Reflusso GastroesofageoFisiopatologia del Reflusso Gastroesofageo

transient LES relaxationtransient LES relaxation

Si t i Ti i i di MRGESintomi Tipici di MRGE

PIROSI RETROSTERNALEPIROSI RETROSTERNALERIGURGITO ACIDO

Segni e Sintomi Atipici esofagei ed extraesofagei di MRGE

Dolore toracico non cardiacoRa cedine cronicaRaucedine cronicaAsma e Patologie polmonariLaringite cronicaLaringite cronicaGlobo faringeoTosse cronicaTosse cronica

Prevalenza di Segni e Sintomi Atipici di MRGE

Sintomi %Variabile dal 5 al 20% a seconda delle casistiche

Dolore toracico non cardiaco 50%Dolore toracico non cardiacoRaucedine cronicaAsma

50%78%82%

Laringite cronicaGlobo faringeo

60%25-30%

Tosse cronica 10-25%

Jaspersen D et al Aliment Pharmacol Ther 2003 Jun 15;17(12):1515 20Jaspersen D et al Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jun 15;17(12):1515-20. Malagelada JR.; Aliment Pharmacol Ther. 2004 Feb;19 Suppl 1:43-8. Richter JE; Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug;22 Suppl 1:70-80.

Impatto clinico della MRGE con sintomi atipici

Prevalenza delle forme atipiche riguardanti lePrevalenza delle forme atipiche riguardanti leprime vie aereo digestive :

if t i i di h t il 7 il 15 %manifestazioni sporadiche tra il 7 e il 15 %

manifestazioni frequenti: 5 %q

Locke GR Gastroenterology 1997; 112:1448-56.

Sintomi Tipici & Sintomi Atipici

Meno del 50%d i i ti

Sintomi Tipici Sintomi Atipicidei pazienti consintomi atipicilamenta pirosilamenta pirosi

e rigurgito

K f JH L i 1991Koufmann JH. Laringoscope 1991

Dolore Toracico • Dolore retrosternale simil anginoso non di origine DefinizioneDefinizione

g gcardiaca

Epidemiologia e impatto clinicoEpidemiologia e impatto clinico• Studi di popolazione : 23 %• Popolazione generale (lifetime): 25 %• Pazienti ambulatoriali : 11 - 34 %• Pazienti che si sottopongono ad coronarografia : 30 %

test normale • Rapporto M/F : 23.9 % vs 22.4 %• Frequente associazione con problematiche

gastroenterologiche (IBS, dispepsia); frequenti visite mediche con rilevante spesa sanitaria e perdita dimediche con rilevante spesa sanitaria e perdita di giornate lavorative.

Dolore toracico non cardiaco:Dolore toracico non cardiaco: cause

Cardiaco

Polmonare

MuscoloscheletricoAlterata motilità 15%

Esofageo Funzionale 15%

MRGE 60%

Reflusso sopraesofageo eReflusso sopraesofageo e malattie polmonarip

Sintomi Lesioni

Tosse cronica Bronchiectasie

Sintomi Lesioni

Tosse cronica

Asma

Bronchiectasie

Fibrosi polmonare

BPCO Polmonite

Quando sospettare MRGE in un paziente con sintomi respiratori?

In caso di anamnesi NEGATIVA per:Atopia

Rischio professionaleRischio professionale

Disfunzione estro-progestinica

Farmaci (ASA, B-bloccanti)

Rischio professionaleRischio professionale

Riacutizzazione alte e basse vie aeree

Fumo di sigaretta

Oppure in caso di insorgenza dei sintomi notturnaMansfield LE Compr Ther 1992

Oppure in caso di insorgenza dei sintomi notturnao legata ad atteggiamenti posturali

Asma e MRGEElementi clinici che fanno sospettare una correlazione tra asma e reflusso gastroesofageo:Insorgenza notturna-Esordio in età adultaAttacchi scatenati dall’esercizio fisico o dall’aver-Attacchi scatenati dall esercizio fisico o dall aver

assunto decubito supino-Refrattarietà dei sintomi alla terapia tradizionalee atta età de s to a a te ap a t ad o a e-Mancata evidenza di diatesi allergica

La prevalenza di MRGE in pazienti con asmaLa prevalenza di MRGE in pazienti con asma bronchiale varia dal 34-89% a seconda che la diagnosi sia clinica o pH-metrica. g p

Fisiopatologia della MRGE con sintomi atipiciASMA

Mi i iMicroaspirazione:Durante le ore notturne è stata dimostrata la diminuzione del pH intratracheale per microaspirazione del refluito e lapH intratracheale per microaspirazione del refluito e la contemporanea riduzione del picco di flusso espiratorio.

S h CA Ch t 1994

Via reflessogena esofago bronchiale mediata dal

Schan CA Chest 1994

Via reflessogena esofago-bronchiale mediata dal vago:La retro-diffusione degli idrogenioni a livello della mucosaLa retro-diffusione degli idrogenioni a livello della mucosa esofagea danneggiata dall’ambiente acido e dagli enzimi proteolitici evoco il riflesso vago mediato di broncocostrizione.p g

Orr WC Gastroenterology 1984

Anormale esposizione a reflusso pacido correlata all‘asma

ale

(%) 100

8290

cido

ano

rm 80

60 5561

70

53

reflu

sso

ac

40 33

Pazi

enti

r

20

0Ducolone

et al. (n=51)

Nagel et al. (n=44)

Giudicelli et al.

(n=140)

Sontag et al.

(n=104)

DeMeester et al. (n=77)

Larrain et al.

(n=105)

Kiljander et al.

(n=107)

0

Harding & Sontag, Am J Gastroenterol 2000; 95(Suppl): S23–32.

Laringite e MRGEl i i f i l i id tifi tlesioni faringo-laringee identificate:

• Edema e iperemia della laringe• Iperemia e iperplasia linfoide della faringe posteriorep p p g p• Modificazioni interaritenoidi• Granulomi• Ulcerazioni da contatto• Polipi laringei• Neoplasie• Stenosi sub glottica

i• Stenosi• Apnea

Gaynor EB, J Clin Gastroenterol 2000

Laringite e MRGEi t i & i i fi i t l i isintomi & meccanismi fisiopatologici:

• Raucedine disfonia• Necessità di raschiare la golag• Globo faringeo• Tosse cronica• Disfagia - faringodinia• Rinorrea mucosa posteriore• Alitosi

La mucosa laringea è 100 volte più sensibile all’acido diLa mucosa laringea è 100 volte più sensibile all acido di quella esofagea. Il danno si verifica anche dopo un tempo di esposizione ridotto e a pH 5. La laringe non possiede p p g pmeccanismi di difesa per la clearence dell’acido.

DIAGNOSIDIAGNOSI

Problematiche diagnostiche nella MRGE conProblematiche diagnostiche nella MRGE con sintomi atipici

L’impatto clinico della MRGE con sintomi atipici èL impatto clinico della MRGE con sintomi atipici è MULTIDISCIPLINARE e coinvolge numerosi specialisti:p

•Pneumologi•OtorinolaringoiatriOtorinolaringoiatri•Cardiologi

La diagnosi di MRGE con sintomi atipici può essereLa diagnosi di MRGE con sintomi atipici può essere fatta solo dopo aver escluso patologie extraesofageeche possono causare gli stessi sintomi.La diagnosi deve essere volta a dimostrare l’ASSOCIAZIONE CAUSALE tra sintomi ed eventi di reflusso.

ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIAEGDsEGDs

L’EGDs non riveste un ruolo diagnostico importante nella MRGE in senso lato dal momento che fino alnella MRGE in senso lato, dal momento che fino al 60% dei pazienti non presenta esofagite (non erosive gastroesophageal reflux disease NERD)

In pazienti con MRGE e sintomi atipici solo il 30% p ppresenta segni endoscopici di esofagite.L’esofagite microscopica gioca un ruolo importante g p g pnei pazienti con NERD. Non esistono dati sul suo ruolo diagnostico nei pazienti con sintomi atipici.

La presenza di esofagite non permette comunque di t bili l i l t flstabilire una correlazione causale tra reflusso

gastroesofageo e sintomi.

P l di l i i f i i ti ti iPrevalenza di lesioni esofagee in pazienti asmatici

8% 5%

26%61%

26%

Lesioni esofagee

normale lieve moderato severo

Sontag SJ, 1999

ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIAESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIAEGDs

pertanto..

L’EGDs riveste un ruolo diagnostico solo nella diagnosi delle complicanze della MRGE o in caso di sintomi d’allarme e non deve essere considerata un’indagine di prima scelta nei pazienti con sintomi atipici

L i iLaringoscopiaCome dimostrato da Hicks et al (J Voice 2002;16), le ( ; ),lesioni esofagee ritenute specifiche di MRGE sono in realtà ampiamente presenti nei soggetti normali, in

l i i diff t ti ti talcuni casi senza una differenza statisticamente significativa rispetto ai pazienti con MRGE

Le lesioni più specifiche di MRGE sono:-Eritema posteriore della cartilagine cricoide-Eritema, edema delle corde vocali vere e falseEritema della parete mediale della cartilagine-Eritema della parete mediale della cartilagine

aritenoideLa prevalenza è variabile da 0-71% a seconda del ptipo di lesione.

L i iLaringoscopia

La variabilità interosservatore dei repertiLa variabilità interosservatore dei reperti laringoscopici è elevata, inoltre la guarigione delle lesioni in risposta alla terapia antisecretiva non è sempre soddisfacente.Esistono altre cause di laringite posteriore: alcool fumo infezioni virali allergeni stagionalialcool, fumo, infezioni virali, allergeni stagionali, abuso della voce.La laringite posteriore non è pertanto una lesioneLa laringite posteriore non è pertanto una lesione patognomonica di MRGE

La laringoscopia non deve pertanto essere consigliata nell’iter diagnostico di MRGE con sintomi atipici.

PPI testPPI test

Consiste nel somministrare al paziente una terapiaConsiste nel somministrare al paziente una terapia con PPI bid per 6-8 settimane.. se i sintomi scompaiono sotto terapia si può dimostrare il nesso p p pcausale fra sintomi atipici e reflusso acido

In caso di mancata risposta..Non è possibile stabilire se la persistenza dei sintomi sia dovuta a un’inadeguata soppressione dell’aciditàsia dovuta a un inadeguata soppressione dell acidità oppure all’eventuale ruolo patologico delle componenti non acide del refluito (bile, enzimicomponenti non acide del refluito (bile, enzimi pacreatici, effetto tampone del bolo)

PPI t tPPI test

Il PPI test ha un ottimo valore predittivo positivo nellaIl PPI test ha un ottimo valore predittivo positivo nella diagnosi di MRGE con sintomi atipici, non è invasivo, è ben tollerato dai pazienti.

Deve essere pertanto consigliato come prima indagine nei pazienti che non presentano sintomiindagine nei pazienti che non presentano sintomi d’allarme.

Utilità del PPI test in pz con MRGE

N°Studi

mg/dieom/lan/eso

duratagiorni

Sens%

Spec%Studi om/lan/eso giorni % %

Sintomi tipici

8 40-60 5-14 27-89 6-73tipiciNCCP 3 40-80 7-30 69-80 75-90T 3 40 80 7 90 63 81 55 90TosseLaringite

3 40-80 7-90 63-81 55-90

NCCP: dolore toracico non caridaco

Gold standard: pH-metria e/o endoscopia

H t i d ll 24pH-metria delle 24 ore

L H t i t di i l t di t biliLa pH-metria tradizionale consente di stabilire, attraverso il calcolo del symptom index, la correlazione causale tra eventi di reflussocorrelazione causale tra eventi di reflusso gastroesofageo e sintomi.Tuttavia questo esame non può stabilire l’estensione q pprossimale del reflusso e non può caratterizzare qualitativamente il refluito

Questi limiti possono essere superati con l’utilizzo della pH impedenzometria delle 24hdella pH-impedenzometria delle 24h

pH-metria delle 24 ore in un paziente conpH metria delle 24 ore in un paziente con dolore toracico non cardiaco

H i d t i d ll 24pH-impedenzometria delle 24 ore

L H i d t i t l t di iùLa pH-impedenzometria rappresenta la metodica più indicata per stabilire il rapporto tra l’insorgenza dei sintomi e gli eventi di reflusso inoltre permette disintomi e gli eventi di reflusso, inoltre permette di verificare l’estensione prossimale dei reflussi e di identificarne il tipo (acido, debolmente acido, p (gassoso).E’ pertanto superiore alla pH-metria tradizionale, alla

H t i b i l l Bilit

L H i d t i è l’i d i iù t l

pH-metria con probe prossimale e al Bilitec.

La pH-impedenzometria è l’indagine più accurata nel sospetto di MRGE con sintomi atipici

Impedance –pH Catheter

15 cm

17 cmImpedance pH Catheter

6 impedance channels

9 cm

1 pH channel

5 cm

7 cm

pH - 5 cm

3 cm

Adult Standard

Model ZAN-S61C01E

5000ohms17 cm

b

coug

h

5000

0

ohms

aboveLOS

15 cmabove

5000

0

ohms

aboveLOS

9 cmabove Comparsa di tosse

5000

0

ohms

aboveLOS

7 cmabove

pdurante un episodio di reflusso liquido non acido

5000

0

ohms

aboveLOS

5 cm

(movimento retrogrado dal LES alla bocca)

5000

0

ohms

aboveLOS

3 cm

8

0

pH5 cm

aboveLOS

0

pHaboveLOS

10 secZentilin et al, 2005

H i d t i d ll 24pH-impedenzometria delle 24 ore

Non dimentichiamo che..

Associazione sintomi atipici con: %

Reflusso Acido 2%

Reflusso Non Acido 23%

Non si evidenzia nessuna correlazione nel 75% dei casi !

Iter diagnosticoSintomi atipici di MRGE

Escludere cause extraesofagee

Sintomi d’allarme Assenza di sintomi d’allarme

EGDscopia PPI test

+-Assenza di lesioniEsofagite pH-impedenzometria

(pH-metria) 24hTerapia con PPI

Terapia con PPI

Risposta positivaRisposta negativa

Follow up clinico

TERAPIATERAPIA

Terapia Medicap

La terapia si basa sulla somministrazione di PPI bid

N i t l t d ll d t d lNon esiste ancora completo accordo sulla durata del trattamento:-6-8 settimane short term standard dose PPI therapy6 8 settimane short term standard dose PPI therapy-12 settimane

La durata del trattamento si basa sulla risposta clinica alla terapia.

Terapia medica in pazienti con tosse cronica e MRGE

PazientiTerapiaTipo di studionAutori

100Metoclopramide e/o Non controllato9Irwin et al, ‘89

Pazienti asintomatici (%)

TerapiaTipo di studionAutori

100Metoclopramide e/o Non controllato28Irwin et al, ‘90

100pH2RAs

9,

70Antiacidi, Cimetidina, Non controllato20Fitzgerald et al,

00pH2RAs

8,

80H2RAs, PPIsNon controllato25Waring et al, ‘95

, ,Metoclopramide

g ,‘89

97H2RAs ± procinetici

Non controllato20Smyrnios et al, ‘95

35PPIDoppio cieco17O rs et al ‘99

100H2RAs or PPIsNon controllato11Vaezi et al, ‘97± procinetici

35PPI ( Ome 40 mg bid )

Doppio cieco controllato con placebo

17Ours et al, ‘99

Risultati di sette studi randomizzati controllati sull’efficacia dei PPI nella terapia dell’ASMA correlato a MRGEp

Autori Anno Pz no. Tp Risposta

Ford et al 1994 10 Ome 20, 4 wks - sympts, - PEF

Meier et al 1994 15 Ome 40, 6 wks - FEV1

Teichtahl et al 1996 20 Ome 40, 4 wks - sympts, - FEV1, + PEF

Levin et al 1998 9 Ome 20, 8 wks + sympts, + PEF, - FEV1

Boeree et al 1998 30 Ome 80, 12 wks -day + night sympts,FEV1 PEF- FEV1, - PEF

Kiljander et al 1999 52 Ome 40, 8 wks -Day + night symptoms, -FEV1, - PEF

Jiang et al 2003 30 Ome 20, Domperidone 10

+ FEV1, + PEFp

TID, 6 wks

Shaheen N, DDW 2004

Risultati di studi NON controllati sulla laringite da reflusso

Autori n Terapia Durata (mesi) Sintomi Lesioni

Risposta

Autori n Terapia Durata (mesi) Sintomi Lesioni laringee

Koufman et al, 1991 33 H2RAs 6 85% 85%

Metz et al, 1997 10 PPI (80 mg)* 1 60%

Hanson et al, 1995 182 H2RA/PPI 1-3 98% 98%,

Kamel et al, 1994 16 PPI (40 mg)* 1-6 92% 56%

Sh l 1997 68 PPI (40 )* 3 60%Shaw et al, 1997 68 PPI (40 mg)* 3 60%

Wo et al, 1997 21 PPI (40 mg)* 2 67% 50%

Vaezi et al, 2001 45 PPI*± H2RA 4 67% 62%

Cumulative 375 3.6 83% 85%

Vaezi et al, 2003

Alcuni schemi terapeutici consigliati…p g

Sintomo Farmaco e dose Durata

Dolore toracico PPI b.i.d. 1-8 sett

Asma PPI b.i.d. ≤3 mesi

T PPI b i d 1 3 iTosse PPI b.i.d. 1-3 mesi

Vie aeree superiori PPI b.i.d. 1-3 mesi

Katz et al, Am J Med 2000; 108(suppl 4a): 170S-177S.

Terapia di Mantenimentop

La letteratura riporta due principali correnti di pensiero:

1- sospensione della terapia di attacco e follow up clinico;clinico;

2- terapia di mantenimento con PPI al dosaggio minimo efficace.

Insuccesso della Terapia Medicap

I motivi che determinano un insuccesso della terapia medica sono:

-Errori nell’impostazione del trattamento(posologia/durata della terapia)(posologia/durata della terapia)-Scarsa o nulla correlazione tra sintomo ed episodio di reflusso-Scarsa compliance del paziente alla terapia cronica

Cosa fare in caso di insuccesso della terapia medica

L’approccio più indicato è l’esecuzione di una pH-i d t i d ll 24 i di t tt t

p

impedenzometria delle 24 ore in corso di trattamento.La ph impedenzometria consente di verificare eventuali cause di insuccesso terapeutico valutando:eventuali cause di insuccesso terapeutico valutando:- se la terapia in corso determina una adeguata soppressione dell’acidità gastrica;pp g

- se è presente un reflusso non acido;- se esiste una correlazione causale tra reflusso e i t isintomi.

L’esecuzione di una valutazione endoscopica, non ha una particolare rilevanza nel determinare un

t l i t tieventuale insuccesso terapeutico.

Indicazioni della terapia chirurgica p g

pazienti giovani, con buona risposta al PPI e che necessiterebbero di un trattamento cronico

pazienti con non rispondono al PPI ma che hanno una stretta correlazione, dimostrata alla

H i d t i t i t d i di dipH-impedenzometria, tra sintomo ed episodio di reflusso

pazienti che rifiutano pur beneficiandone lapazienti che rifiutano, pur beneficiandone, la terapia medica protratta con PPI

Terapia chirurgica della tosse cronica da GERDTerapia chirurgica della tosse cronica da GERD

Asintomatici TrattamentoDisegno dello n

100FundoplicatioProspettico,5Pellegrini ‘79

Asintomatici (%)

TrattamentoDisegno dello studio

n. pat.

100FundoplicatioProspettico, non controllato

17DeMeester ‘90

non controllato

85%FundoplicatioProspettico, non controllato

13Giudicelli ‘90non controllato

51%(asintom)FundoplicatioProspettico, 20Allen, Anvari

76FundoplicatioProspettico, non controllato

40Johnson ‘96

56 F d li tiP tti 16S ‘98

51%(asintom)31%(miglior)

FundoplicatioProspettico, non controllato

20Allen, Anvari‘98

60FundoplicatioProspettico, t ll t

7Leeder ‘02

56 FundoplicatioProspettico, non controllato

16So ‘98

controllato,vs placebo

Ruolo della manometria pre-intervento

Nei pazienti candidati alla chirurgia antireflusso è

p

Nei pazienti candidati alla chirurgia antireflusso è fondamentale la valutazione manometrica:

-pz con pattern motorio normale hanno un miglior outcome post chirurgico;

-pz con pattern motorio anomalo, con difetti di clearance esofagea all’acido, potrebbero invece manifestare un peggioramento della sintomatologia a seguito dell’intervento per ulteriore riduzione dellaseguito dell intervento, per ulteriore riduzione della clearance esofagea all’acido.

MRGE atipica: key messages• La MRGE può manifestarsi con sintomi atipici

• La loro prevalenza va dal 5 al 20%• La loro prevalenza va dal 5 al 20%

• E’ importante stabilire il rapporto di causalità frap ppeventi di reflusso gastroesofageo e sintomi atipici

E’ i t t il l di ti d ll H• E’ importante il ruolo diagnostico della pH-impedenzometria delle 24h

• E’ utile trattare i pazienti con PPI bid per lunghiperiodi di tempo (2-3 mesi)

• Sono scarsi in letteratura studi randomizzati controllatisull’efficacia clinica della terapia medica e chirurgica