TSH persistentemente elevada a pesar del tratamiento

Dra Lina Patricia Pradilla S.

MD internista – Endocrinóloga

Medellín, 31 de mayo 2013

Mecanismos de resistencia hormonal

Hormona

Mutaciones gen de hormona o modificaciones

postranscripción

Mutación en gen del receptor

Disminución cuantitativa de receptores, sin defecto del gen

Anormalidad postreceptor

Resistencia a TRH

• Raro, autosómico recesivo

• Inactivación del R de TRH en la neurohipófisis

• NO hay elevación de TSH, con T3 y T4 bajos y falla en el test de TSH postTRH

Resistencia a TSH

• Hipertirotropinemia biológicamente normal, en ausencia de bocio, con T3 y T4 normales o bajas.

• Generalmente identificados al nacer

• Puede ser no compensado- parcial o totalmente compensado**

• La presencia de anticuerpos NO descarta RTSH

• No se relaciona con desarrollo de tirotropinomas

Mutaciones inactivantes del gen del receptor

Mutación gen del PAX 8

Defecto en el brazo largo del cromosoma 15

Alteraciones en sensibilidad a hormona tiroidea

• Resistencia a la hormona tiroidea

– Defectos en el receptor de hormona tiroidea

– Resistencia a hormona tiroidea de origen desconocida

• Defectos en el transportador celular de hormona tiroidea

• Defectos de metabolismo de la hormona tiroidea

Resistencia a hormona tiroidea - Idiopática - Defecto en receptor

Defectos en trasportador celular de hormona tiroidea

Defectos en el metabolismo de la hormona tiroidea

Defectos en proteína transportadora celular

• Proteína transportadora celular puede no alcanzar la membrana o no ser capaz de transportar la hormona

• La manifestación depende del tipo específico de transportador afectado

• Ej. Transportador monocarboxilato 8(MCT8) causaelevación sérica de T3 y bajos niveles de T4 y rT3; involucrado en secreción de HT de la glándula

• Genera déficit psicomotor

Defecto en metabolismo de la hormona

• T4 es una prohormona que debe activarse porconversión a T3 en el citoplasma celular pordeiodinación

• Si falla el sistema enzimático deiodinasa se reduce producción de T3

• Ej. Déficit en síntesis de selenoproteínas, familia a la que pertenecen las deiodinasas

• Tienen bajos niveles de T3 y altos de rT3

Defecto en receptor de hormona tiroidea

• Se requiere para que T3 realice su accióngenómica

• Consiste en factores de transcripción queactivan o reprimen la transcripción de genes específicos

• Pacientes tienen elevaciones de T3, T4 y rT3 sin suprimir TSH

Cofactores anormales o sustancias interferentes

• Defectos putativos en cofactores queestabilizan el complejo hormona-receptor, o cofactores que reprimen o activan funciones

• Ej, individuos que semejan una mutación del gen TR beta, pero no tienen ninguna lesiónidentificable, se cree que es por defectos en los cofactores, lo cual no se ha comprobado en forma definitiva

Resistencia a hormona tiroidea - Idiopática - Defecto en receptor

Resistencia a la hormona tiroidea

• Hereditario, 1;40.000 NV, ambos sexos, baja respuesta de célula diana a HT

• 85% casos es por mutación del gen del TRbeta

• 124 mutaciones en 343 familias, la mayoría afectan el dominio ligador de T3

• Las manifestaciones clínicas varían en diferentes órganos de un mismo individuo y entre individuos con la misma mutación

Manifestaciones clínicas de resistencia a hormona tiroidea

• Pocos síntomas a pesar de T4 elevada con TSH no suprimida. También hay elevación de T3 y T3r

TSH normal o alta con T3 y T4 altas

• Medición de T3 y T4 libre por diálisis de equilibrio. Valores normalessugieren defecto de unión de hormonas en el suero. Excluirhipertiroxinemia disalbuminémica familiar, exceso de globulina fijadorade tiroxina adquirida o hereditaria, exceso de transtirretina.

• Medición de TSH subunidad alfa para excluir tirotropinoma. Elevaciónde la relación subunidad alfa/TSH total es patognomónica. El perfilhormonal semeja RTH pero están generalmente hipertiroideos.

• Determinar mutaciones del gen de TR beta por secuenciamientodirecto, disponibles comercialmente

• En pacientes sin mutación TR beta, hacer evaluación de TSH postTRH y documentar si hay atenuación en la supresión de colesterol, CK y reducción el la estimulación de TH en SHBG y ferritina

• Evaluación de otros miembros de la familia

Caso clínico

• DRT, femenina, 31 años, hogar. Diagnóstico de hipotiroidismo primario un año antes, con TSH inicial >100uUI/mL.

• Inicia terapia con LT4 dosis de 100mcg/día, permaneciendo con TSH de 75uUI/mL y síntomas de hipotiroidismo.

• Aumentos de LT4 progresivos hasta alcanzar 400mcg/día

Para el diagnóstico usaría…

1. TSH, T4 libre

2. TSH, T3 libre, T4 libre

3. TSH, T3 total, T4 total

4. Todos los anteriores

1- Confirmación del diagnóstico

• Hipotiroidismo franco requiere bajos niveles de T3 y T4 totales y libres

• Niveles de T4 y T3 normales con TSH elevada sugieren presencia de anticuerpos heterofilosque interfieren con la medición, tumores secretores de TSH ó síndromes de resistencia a la hormona**

• Mediciones por diálisis de equilibrioMorris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671

2- Indague sobre la adherencia

• Una tableta contribuye al 14% de la dosis semanal total

• El reto es identificar cuántos olvidos “ocasionales” ocurren.

Morris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671

3- Chequee la medicación

• Está tomando la presentación ordenada?

• Fue despachado correctamente?

• Conserva la medicación “en lugar fresco y seco”?

• Usa pastilleros para “no olvidar”?

4- Revise la historia de ingestión de la hormona

• Ingestión del medicamento entre 30-60 min antes de desayuno o la toma de cualquier otro tipo de medicación

• Revise medicaciones concomitantes y hábitos de toma

5- Investigue para malabsorción• Solo 70-80% de la dosis se absorbe en

eutiroideos

• Afecta a los sujetos con Síndrome de intestino corto y aquellos con Bypass gástrico

• Deposiciones frecuentes y abundantes generan la sospecha de enfermedad celíaca. Hacer test de Acs transglutaminasa tisular

• H pylori genera malabsorción LT4 en 37%pacMorris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671Read DG et al. JCEM 1970:798Centanni M et al. NEJM 2006:354:1787

6- Considere aumento del recambio o excreción

• Medicaciones

• Síndrome nefrótico

• Embarazo

Morris JC. Clin Endocrinol 2009:70:671Alexander EK et al. NEJM 2004;351:241

RiskRating

Action Description

A No Known Interaction Data have not demonstrated either pharmacodynamic or pharmacokinetic interactions between the specified agents

B No Action Needed Data demonstrate that the specified agents may interact with each other, but there is little to no evidence of clinical concern resulting from their concomitant use.

C Monitor Therapy Data demonstrate that the specified agents may interact with each other in a clinically significant manner. The benefits of concomitant use of these two medications usually outweigh the risks. An appropriate monitoring plan should be implemented to identify potential negative effects. Dosage adjustments of one or both agents may be needed in a minority of patients.

D Consider Therapy Modification

Data demonstrate that the two medications may interact with each other in a clinically significant manner. A patient-specific assessment must be conducted to determine whether the benefits of concomitant therapy outweigh the risks. Specific actions must be taken in order to realize the benefits and/or minimize the toxicity resulting from concomitant use of the agents. These actions may include aggressive monitoring, empiric dosage changes, choosing alternative agents.

X Avoid Combination Data demonstrate that the specified agents may interact with each other in a clinically significant manner. The risks associated with concomitant use of these agents usually outweigh the benefits. These agents are generally considered contraindicated.

Lexicomp Online 2013. http://www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp. Accesadopor UpToDate el 21 mayo de 2013

[D] Hidróxido de Aluminio[D] Quelantes de ácidos biliares[D] Sulfonato poliestireno de Calcio[D] Sales de Calcio[C] Carbamazepina[B] Cromio[C] Derivados estrogénicos[C] Fenitoína[D] Sales de hierro[D] Lantanio[D] Multivitamínicos/Minerales (con ADEK, Calcio, hierro)[D] Orlistat[C] Difenilhidantoína[C] Piracetam[D] Raloxifen[C] Rifampicina[D] Sevelamer[D] Simeticona[X] I131[D] Sulfonato poliestireno de sodio (Kayexalate)[C] Sucralfate[C] Derivados de Teofilina[C] Antagonistas de vitamina K

Lexicomp Online 2013. http://www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp. Accesadopor UpToDate el 21 mayo de 2013

Alteraciones en secreción de HT

• Tionamidas

• Litio

• Suplementos yodados

• Aminoglutetimida

• Etionamida

Cambios en proteínas transportadoras

• Incremento de TBG

– Estrógenos

– SERMS

– Narcóticos

– Mitotano

– 5-fluoracilo

– Clofibrato

• Disminución de TBG

– Andrógenos

– Danazol

– Ácido nicotínico

– L-asparaginasa

Ananthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010

Competición por sitios de unión a TBG

• ASA

• Salsalato

• Furosemida a altas dosis

• Heparina

Inducción de metabolismo

• Fenitoina

• Carbamazepina

• Fenobarbital

• Oxcarbamazepina

• Rifampicina

Inhibición de 5’Deiodinización

• Amiodarona

• Medios de contraste yodados

• PTU

• Bloqueadores B-adrenérgicos a altas dosis

• Dexametasona

Ananthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010

Supresión central de TSH

• Dopamina

• Dobutamina

• Octreotide

• Dexametasona

• Bexaroteno

• Metfomina (no bien establecido)

Múltiples efectos

• Glucocorticoides (supresión TSH, disminuye conversión de T4 a T3)

• Amiodarona

• Bexaroteno (suprime TSH, acelera degradación)

• Citoquinas (tiroiditis)

• Inhibidores de Tirosin-kinasa (afecta síntesis hormonal, tiroiditis, afecta metabolismo hormonal)

Ananthkrishnan S, Pearce E. Influence of Drugs on thyroid function tests. En Thyroid Function Testing, Brent G. Springer Media. 2010

Diez JJ, Iglesias P. Clin Endocrinol 2013;78:505

Hace cambios en la alimentación de su paciente?

1. Sí

2. No

Puede alterar la absorción de levotiroxina

• Soya

• Rábano

• Yota (guatila)

• Tomate de árbol

7- Test de absorción de Levotiroxina

• Usar 1000mcg en dosis ùnica y monitorizar niveles de T4 libre en el tiempo

• No hay parámetros que estandaricen la prueba

• Si absorbe bien, no descarta que haya malabsorción a dosis menores

Singh N et al. Thyroid 2001;11:967-971

Singh N et al. Thyroid 2001;11:967-971

8- Tratar al paciente• Corrija errores de formulación, toma de

medicación o adherencia

• Como ùltimo recurso en pacientes con muy mala adherencia: uso de levotiroxina dosis ùnica semanal

• Hormonas endovenosas o intramusculares solo en casos de intestino corto, pero es más costosa y menos tolerada que altas dosis orales

Y la paciente?

• Desarrolló hipertiroidismo con síntomas y elevación de T4 libre a 3.4ng/dL por lo que se redujo dosis a 350mcg/día, manteniendo buen control.