trattamento e prevenzione delle infezioni in geriatria · cap community acquired pneumonia capd...

TRATTAMENTO E PREVENZIONETRATTAMENTO E PREVENZIONETRATTAMENTO E PREVENZIONETRATTAMENTO E PREVENZIONETRATTAMENTO E PREVENZIONE

DELLE INFEZIONI IN GERIATRIADELLE INFEZIONI IN GERIATRIADELLE INFEZIONI IN GERIATRIADELLE INFEZIONI IN GERIATRIADELLE INFEZIONI IN GERIATRIA

L. MINOLI

F. BLASI

E.M. DIFONZO

C. GRASSI

D. LEGNANI

R. MANFREDI

A. NOVELLI

V. PEONA

N. PETROSILLO

M. PUOTI

M. RONDANELLI

G. ZUCCATI

Presentazionedi

Marco Trabucchi

Presentazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX

Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XI

Ringraziamenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIII

Abbreviazioni ed acronimi . . . . . . . . . . XV

1. Struttura demografica e condizioni disalute dell’anziano . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Lorenzo Minoli

• La popolazione italiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1• Invecchiamento assoluto . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3• Invecchiamento relativo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4• Valutazione oggettiva e percezione dello stato

di salute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4• Invecchiamento ed accesso alle prestazioni

sanitarie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2. Principi di antibioticoterapianell’anziano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Andrea Novelli

• Aspetti farmacodinamici . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9• Aspetti farmacocinetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12• Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano .13• Betalattamine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14• Macrolidi glucosidici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18• Fluorochinoloni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18• Aminoglucosidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20• Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

SEZIONE 1SEZIONE 1SEZIONE 1SEZIONE 1SEZIONE 1Natura e frequenza delle infezioniNatura e frequenza delle infezioniNatura e frequenza delle infezioniNatura e frequenza delle infezioniNatura e frequenza delle infezioni

3. Infezioni contratte in comunità ecase di riposo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Nicola Petrosillo

• Valutazione dei tassi infettivi . . . . . . . . . . . . . . 28• Infezioni respiratorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

• Infezioni urinarie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29• Cute e tessuti molli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29• Apparato digerente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4. Infezioni ospedaliere in repartigeriatrici per acuti . . . . . . . . . . . . . . . . 37Nicola Petrosillo

• Fattori di rischio nell’anziano . . . . . . . . . . . . . .38• Organi ed apparati coinvolti . . . . . . . . . . . . . .39

SEZIONE 2SEZIONE 2SEZIONE 2SEZIONE 2SEZIONE 2L’ospite ed i trattamentiL’ospite ed i trattamentiL’ospite ed i trattamentiL’ospite ed i trattamentiL’ospite ed i trattamenti

5. La risposta immunitaria nell’anziano . 47Lorenzo Minoli

• Network delle citochine . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48• Immunità cellulo-mediata . . . . . . . . . . . . . . . . 48• Immunità umorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50• Ruolo della milza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51• Malnutrizione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51

6. Immunoprofilassi delle infezioni . . . 55Lorenzo Minoli, Benedetta Nocita

• Patologie croniche e relative terapiefarmacologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

• Difetti funzionali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55• Immunoprofilassi attiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56• Prevenzione del contagio nelle strutture di

lungodegenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

7. Dietoterapia in corso di infezionenell’anziano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Mariangela Rondanelli, Annalisa Opizzi, AriannaBonisio, Rosita Trotti, Barbara Magnani

• Rischio di malnutrizione nella popolazioneanziana ed infezioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

• Valutazione dello stato nutrizionale nel soggetto

INDICE

anziano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68• Variazioni della composizione corporea età-

correlate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69• Consigli generali di dietoterapia come

prevenzione ed in corso di infezione . . . . . . . . 69• Vie di somministrazione dei nutrienti . . . . . . . 70• Dietoterapia specifica in corso di infezioni

polmonari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75• Dietoterapia specifica in corso di infezioni del

tratto urinario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76• Dietoterapia specifica in presenza di ulcere da

decubito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78• Dietoterapia specifica di supporto in corso di

diarrea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78• Dietoterapia specifica in corso di

epatopatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79• Dietoterapia specifica in corso di

diverticolosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

SEZIONE 3SEZIONE 3SEZIONE 3SEZIONE 3SEZIONE 3Infezioni ematogeneInfezioni ematogeneInfezioni ematogeneInfezioni ematogeneInfezioni ematogene

8. Batteriemia e Sepsi . . . . . . . . . . . . . .87Lorenzo Minoli

• Definizioni e classificazioni . . . . . . . . . . . . . . . 87• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88• Fattori di rischio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90• Fisiopatologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91• Clinica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94• Gestione del paziente settico . . . . . . . . . . . . . . 95• Terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

9. Endocardite infettiva . . . . . . . . . . . 103Lorenzo Minoli, Barbara Castiglioni

• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103• Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107• Manifestazioni cliniche . . . . . . . . . . . . . . . . .110• Diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111• Terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114• Prognosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119• Profilassi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120

SEZIONE 4SEZIONE 4SEZIONE 4SEZIONE 4SEZIONE 4Vie respiratorieVie respiratorieVie respiratorieVie respiratorieVie respiratorie

10. Riacutizzazione della bronchitecronica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127Francesco Blasi

• Ruolo della flora batterica . . . . . . . . . . . . . . .128• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129• Fattori di rischio e stratificazione dei

pazienti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130

• Ospedalizzazione nelle riacutizzazioni dellaBPCO: fattori di rischio . . . . . . . . . . . . . . . . .132

• Fallimento terapeutico: fattori di rischio . . . .133• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133

11. Polmonite acquisita in comunità . 141Francesco Blasi

• Classificazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143• Diagnosi e presentazione clinica . . . . . . . . . .144• Fattori di rischio ed indici prognostici . . . . . .147• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .150

12. Polmonite nosocomiale . . . . . . . . 159Delfino Legnani

• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163• Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164• Fattori di rischio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165• Diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169• Valutazione del rischio e prognosi . . . . . . . . .170• Presentazione clinica . . . . . . . . . . . . . . . . . . .172• Polmoniti che non si risolvono e a lenta

risoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .176• Profilassi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

13. Tubercolosi . . . . . . . . . . . . . . . . . 187Carlo Grassi, Vittoria Peona

• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187• Eziopatogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188• Clinica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .190• Diagnosi differenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192• Diagnostica di laboratorio . . . . . . . . . . . . . . .193• Terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193

SEZIONE 5SEZIONE 5SEZIONE 5SEZIONE 5SEZIONE 5Apparato urinarioApparato urinarioApparato urinarioApparato urinarioApparato urinario

14. Aspetti generali . . . . . . . . . . . . . . 203Lorenzo Minoli

• Definizione e classificazione . . . . . . . . . . . . . .203• Fattori di rischio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205• Valutazione diagnostica . . . . . . . . . . . . . . . . .209

15. Infezioni delle basse vie . . . . . . . . 213Lorenzo Minoli

• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213• Cistite e batteriuria asintomatica . . . . . . . . . .214

16. Prostatite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219Lorenzo Minoli

• Prostatite batterica acuta . . . . . . . . . . . . . . . .219

• Prostatite batterica cronica . . . . . . . . . . . . . .219• Prostatite cronica non batterica

(prostatodinia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220• Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220• Presentazione clinica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221• Valutazione diagnostica . . . . . . . . . . . . . . . . .222• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .222

17. Infezioni delle alte vie ecomplicanze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227Lorenzo Minoli

• Epidemiologia e fattori di rischio . . . . . . . . . . 227• Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227• Diagnosi e presentazione clinica . . . . . . . . . . 229• Complicanze della pielonefrite . . . . . . . . . . . .231• Trattamento delle infezioni delle alte vie e

delle forme complicate . . . . . . . . . . . . . . . . . .234• Profilassi chirurgica e pre-cateterizzazione . . .235

SEZIONE 6SEZIONE 6SEZIONE 6SEZIONE 6SEZIONE 6CCCCCute e tessuti molliute e tessuti molliute e tessuti molliute e tessuti molliute e tessuti molli

18. Infezioni batteriche . . . . . . . . . . . 239Elisa M. Difonzo

• Impetigine volgare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240• Ectima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241• Erisipela . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241• Cellulite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242• Ulcerazioni degli arti inferiori ed ulcere da

decubito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243• Piede diabetico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245

19. Infezioni micotiche . . . . . . . . . . . 249Elisa M Difonzo

• Dermatofitosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249• Candidosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253• Trattamento delle infezioni micotiche . . . . . .255

20. Infezioni virali . . . . . . . . . . . . . . . 259Giuliano Zuccati

• Infezioni erpetiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259• Trattamento delle infezioni erpetiche . . . . . .264

SEZIONE 7SEZIONE 7SEZIONE 7SEZIONE 7SEZIONE 7AddomeAddomeAddomeAddomeAddome

21. Apparato digerente . . . . . . . . . . . 269Roberto Manfredi

• Diarrea infettiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .270• Gastroenteriti iatrogene . . . . . . . . . . . . . . . . .274• Infezioni della colecisti e delle vie biliari . . . . 275• Appendicite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .278• Diverticolite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280

22. Cavità peritoneale . . . . . . . . . . . . 285Roberto Manfredi

• Peritonite primaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .285• Peritonite secondaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . .286• Peritonite da dialisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .289

23. Epatite virale . . . . . . . . . . . . . . . . 293Massimo Puoti, Valeria Putzolu, Maria GiuliaAntonini

• Epidemiologia e modalità di trasmissione deivirus epatitici maggiori . . . . . . . . . . . . . . . . . .294

• Epatite acuta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .296• Epatite cronica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .300• Epatite cronica da HCV . . . . . . . . . . . . . . . . .301• Epatite cronica da HBV . . . . . . . . . . . . . . . . .310

SEZIONE 8SEZIONE 8SEZIONE 8SEZIONE 8SEZIONE 8Infezioni osteoarticolariInfezioni osteoarticolariInfezioni osteoarticolariInfezioni osteoarticolariInfezioni osteoarticolari

24. Osteomielite . . . . . . . . . . . . . . . . . 321Lorenzo Minoli, Federica Poletti

• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321• Patogenesi e storia naturale . . . . . . . . . . . . . .322• Classificazione e stadiazione . . . . . . . . . . . . . .325• Eziologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .326• Diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328• Presentazione clinica . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330

25. Artrite settica . . . . . . . . . . . . . . . . 335Lorenzo Minoli, Federica Poletti

• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335• Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336• Microbiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336• Presentazione clinica e diagnosi . . . . . . . . . . .338• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .340

26. Infezioni delle protesi articolari . . 345Lorenzo Minoli, Federica Poletti

• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .345• Microbiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .345• Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .346• Classificazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .348• Diagnosi e presentazione clinica . . . . . . . . . .350• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .351

SEZIONE 9SEZIONE 9SEZIONE 9SEZIONE 9SEZIONE 9Infezioni del Sistema Nervoso CentraleInfezioni del Sistema Nervoso CentraleInfezioni del Sistema Nervoso CentraleInfezioni del Sistema Nervoso CentraleInfezioni del Sistema Nervoso Centrale

27. Meningite batterica . . . . . . . . . . . 359Lorenzo Minoli

• Profili infettivi e distribuzione . . . . . . . . . . . .359• Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .361

• Diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .363• Decorso e complicanze . . . . . . . . . . . . . . . . . .364• Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .365• Ascesso cerebrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368• Meningite tubercolare . . . . . . . . . . . . . . . . . .369

28. Meningiti virali . . . . . . . . . . . . . . . 373Lorenzo Minoli

• Meningoencefalite virale . . . . . . . . . . . . . . . . 373• Encefalite erpetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374

SEZIONE 10SEZIONE 10SEZIONE 10SEZIONE 10SEZIONE 10AIDSAIDSAIDSAIDSAIDS

29. AIDS nell’anziano . . . . . . . . . . . . 379Lorenzo Minoli, Giovanni Sotgiu

• Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .379• La malattia da HIV nell’anziano . . . . . . . . . .379• La fase di AIDS nell’anziano . . . . . . . . . . . . .381• La terapia anti-HIV: un nuovo scenario . . . .381

Indice analitico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385

XV

ABBREVIAZIONI ED ACRONIMI

Ab AnticorpiACCP American College of Chest PhysiciansADDRESS ADministration of DRotecogin alfa in

Early Severe SepsisAECB Acute Exacerbations of Chronic Bronchi-

tisAHN Acute Herpetic NeuralgiaAIPO Associazione Italiana Pneumologi

OspedalieriAML Acute Myeloid LeukemiaAMPc ciclic Adenosin Mono-PhosphateAN Artificial NutritionAOM Acute Otitis MediaAPACHE Acute Physiology and Chronic Health

EvaluationAPC Activeted Platelet CARC AIDS Related ComplexARDS Acute Respiratory Distress SyndromeASCO American Society of Clinical OncologyASOT Anti Streptolisin-O TitleATP Adenosin Tri-PhosphateATS American Thoracic SocietyATT Aspirato Trans-TrachealeAUC Area Under CurveAUIC Area Under Inibitory CurveBAL Bronco-Alveolar LavageBCG Bacillo di Calmette-GuerinBCYE Buffered Charcoal Yeast ExtractBEE Basal Energy Expenditurebid Bis in dieBMI Body Mass IndexBPCO Broncopneumopatia Cronica OstruttivaBRATT Banana Rice Apple Tè ToastBTS British Thoracic SocietyBUN Blood Urea NitrogenC ComplementoCAP Community Acquired PneumoniaCAPD Continuous Ambulatory Peritoneal

DialysisCDC Centers for Disease ControlCFU Colony Forming UnitsCHF Congestive Heart FailureCID Coagulazione Intravascolare DisseminataCIDS Canadian Infectious Disease SocietyCLS CicloserinaCM CapreomicinaCMA Canadian Medical Association

CME Crioglobulinemia Mista EssenzialeCML Chronic Myeloid LeukemiaCNA Colistina/Acido NalissidicoCOPD Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseCPA Consorzi Provinciali AntitubercolariCPN Central Parenteral NutritionCSF Colony Stimulating FactorCTS Canadian Thoracic SocietyDAA Diarrea Antibiotico AssociataDPG DifosfogliceratoEAT Eating Attitute TestEBS Eating Behaviour ScaleEIA Enzyme Immuno-AssayELISA Enzyme-Linked Immunosorbent AssayEMB EtambutoloEN Enteral NutritionEORTC European Organization for Research and

Treatment of CancerERS European Respiratory SocietyET EtionamideETNB Endocardite Trombotica Non BattericaFADOI Federazione delle Associazioni dei

Dirigenti Ospedalieri InternistiFANS Farmaci Antinfiammatori Non SteroideiFCR Fluido CefalorachidianoFDA Food and Drug AdministrationFDP Fibrin Degradation ProductsFEV

1Forced Expiratory Volume

FR Fattore ReumatoideFT Fattore TissutaleFT3 Fattore Tissutale subunità 3FT4 Fattore Tissutale subunità 4FUO Fever of Unknown OriginGABHS Group A Streptococcus β-hemoliticusGH Growth HormonGISTA Gruppo Italiano Studio della Tubercolosiγγγγγ -GT Gamma-GlutammilTranspeptidasiGNEB Gram Negativi Entero-BatteriGTP Guanosin Tri-PhosphateHAART Highly Active Antiretroviral TherapyHAP Hospital Acquired PneumoniaHAV Hepatitis A VirusHBc Hepatitis B core (antigen)HBs-Ag Hepatitis B surface AntigenHBV Hepatitis B VirusHCC HepatoCellular CarcinomaHCV Hepatitis C Virus

XVI

HCRP Health Care Related PneumoniaHDV Hepatitis D VirusHEV Hepatitis E VirusHMGBI Hign Mobility Group BI proteinICU Intensive Care UnitIDSA Infectious Disease Society of AmericaIFN InterferonIFN-ααααα Interferon-alfaIFN-γγγγγ Interferon-gammaIGF-1 Insulin Growth Factor-1IHMF International Herpes Management ForumIL-1 Interleukin-1IL-6 Interleukin-6IL-8 Interleukin-8IMP Inosin Mono Phosfatei.m. IntramuscolareIPN Indice Prognostico Nutrizionalei.p. IntraperitonealeIPB Ipertrofia Prostatica BenignaISS Istituto Superiore di Sanitài.v. IntravenosoLARN Livelli di Assunzione Raccomandata di

NutrientiLDH Lattico-DeidrogenasiLES Lupus Eritematoso SistemicoLPS LipoPoliSaccaridiMAC Mycobacterium Avium ComplexMBC Minimum Bactericidal ConcentrationMDR Multi Drug ResistentMDR-TB Multi Drug Resistent-TuberculosisMIC Minimum Inhibitory ConcentrationMNA Mini Nutritional AssessmentMOTT Mycobacteria Other Than TuberculosisMRSA Methicillin Resistant Staphylococcus

AureusNCHS National Center for Health Statisticsn.d. Non disponibile in ItaliaNEFA Non Esterified Fatty AcidsNH Nutritional HealthNHAP Nursing Home Acquired PneumoniaNHDS National Hospital Discharge SurvayNIH National Institutes of HealthNICU Neonatal Intensive Care UnitNMDA N-Metil D-AspartatoNNIS National Nosocomial Infection SurveillanceNSQUIP National Surgical Quality Improvement

ProgramODRI Orthopedic Device-Related InfectionOI Opportunistic IllnessesOPAT Outpatient Parenteral Antibiotic TherapyORF Open Reading FramePAE Post Antibiotic EffectPAF Platelet Activating FactorPAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor-1PAS Acido Para-Amino-SalicilicoPBP Penicillin Binding Protein

PC2

Proteina C reattivaPCO

2Pressione CO

2

PCP Pneumocystis carinii PneumoniaPCR Polymerase Chain ReactionPCr Proteina C-reattivaPEF Picco Espiratorio ForzatoPEG PolyEtilen GlycolPEG-INF Pegilated-InterferonPHN Post-Herpetic NeuralgiaPMN PoliMorfoNucleatiPN Parenteral NutritionPPa Pulmonary artery PressurePPD Purified Proteine DerivatePPN Peripheral Parenteral NutritionPRI Pneumonia Risk IndexPROWESS PROtein C Worldwide Evaluation in

Severe SepsisPRSP Penicellin Resistant Streptococcus PneumoniaePSA Prostate Specific AntigenPSB Protected Specimen BrushingPT Tempo di ProtrombinaPt ProtionamidePTN Parenteral Total NutritionPUFA Poly Unsaturated Fatty AcidsPZA Pirazinamideqid Quater in dierh-APC Proteina C Attivata ricombinante umanaRIA Radio Immuno-AssayRIBA Recombinant ImmunoBlotting AssayRMG Reparto Medicina GeneraleRM Risonanza Magnetica NucleareRSV Respiratory Syncytial VirusSARS Severe Acute Respiratory Syndromesc SubcutaneousSCCM Society of Critical Care MedicineSEN-V Sentry-VirusSIPIO Studio Italiano di Prevalenza delle

Infezioni OspedaliereSIRS Sindrome da Risposta Infiammatoria

SistemicaSNC Sistema Nervoso CentraleTAC Tomografia Assiale ComputerizzataTB Tubercolositid Ter in dieTNF-ααααα Tumor Necrosis Factor-αTSH Thyroid Stimulating HormonTTV TT-VirusTU Tuberculin UnitUFC Unità Formanti ColonieUTI Urinary Tract InfectionsVAP Ventilator Associated PneumoniaVES Velocità di EritrosedimentazioneVRE Vancomycin Resistant EnterococcusZAP Zoster-Associated Pain

1

STRUTTURA DEMOGRAFICA E CONDIZIONI

DI SALUTE DELL’ANZIANO

CAPITOLO

1

Si definisce comunemente anziano un sogget-to che abbia superato i 65 anni, età alla qualecorrisponde il ritiro dal lavoro attivo ed il pen-sionamento. In tal senso, la definizione di sog-getto anziano è di natura piuttosto sociale chenon sanitaria1. Il limite dei 65 anni come termi-ne per beneficiare delle forme di assistenza pen-sionistica è stato introdotto per la prima voltain Germania da von Bismark nella metà del XIXsecolo e quasi contemporaneamente nel RegnoUnito in età vittoriana. Ne consegue che que-sto limite non riflette necessariamente l’età incui avvengono significativi cambiamenti nellostato di salute dell’individuo, ed è noto che esi-ste una grande variabilità in termini di capacitàfunzionali e cognitive in questa fascia di età.Nella donna, per esempio, cambiamenti signi-ficativi avvengono nei 5-10 anni successivi allacessazione delle mestruazioni, in rapporto al-l’involuzione ovarica; in tal senso si potrebbedire che nella donna il passaggio dall’età adultaalla “vecchiaia” avviene nella decade successi-va alla menopausa, fra i 55 ed i 60 anni. Nelmaschio non esiste un evento biologico altret-tanto significativo. Sulla base di queste consi-derazioni si tende oggi a suddividere la popola-zione anziana in due fasce:•anziano (65-74 anni)•molto anziano (>75 anni).

Questa suddivisione può apparire in parte ar-tificiosa, ma in realtà identifica soggetti con unostatus clinico molto diverso fra loro; identificainoltre gruppi con diversi costi sanitari e diffe-rente necessità di accesso alle strutture ed aiservizi: come si vedrà successivamente infatti,l’accesso alle visite specialistiche, alla diagno-stica strumentale e di laboratorio, nonché lanecessità di ricoveri ospedalieri aumentano sen-sibilmente nella fascia di età >75 anni2.

La popolazione italiana

Negli ultimi cinquant’anni la popolazione ita-liana è stata attraversata da profonde modifica-zioni demografiche. Queste risultano essere con-seguenza diretta dell’introduzione di nuovi stilidi vita, dell’aumentata scolarizzazione e dallatrasformazione da una società a prevalente ca-rattere agricolo ad una prevalentemente indu-striale. Ciò ha determinato importanti fenome-ni di inurbanizzazione, con trasferimento dallacampagna verso centri metropolitani progressi-vamente più ampi. A ciò si devono aggiungerei progressi della medicina ed il miglioramentodelle condizioni igieniche ed ambientali che sisono succeduti a ritmo impressionante negliultimi decenni.

Allo stato attuale, la popolazione italiana ri-

2

Trattamento e prevenzione delle infezioni in geriatria

sulta essere la più longeva d’Europa e la secon-da al mondo dopo quella giapponese. Nel 2001,l’aspettativa di vita di un italiano risultava es-sere di circa 76 anni per i maschi e circa 82anni per le donne. Questo dato può essere com-parato a quello proveniente da altri Paesi indu-strializzati ma assume particolare valenza secomparato con l’aspettativa di vita media di unitaliano all’inizio degli anni ‘30 (figura 1.1).

Le proiezioni suggeriscono che entro il 2010la vita media degli italiani aumenterà ulterior-mente, con una previsione di 77,9 anni per i

Figura 1.1. Aspettativa di vita registrata in Italianel periodo 1930-2000. Si può osservare che, nei70 anni presi in esame, la speranza di vita mediaalla nascita è aumentata di 18,2 anni per i maschi(+31,3%) e di 20 anni per le donne (+33,2%). (FonteISTAT3).

Figura 1.2. Popolazione italiana residente in rapporto alla quota di anziani nel periodo 1931-2001. E’evidente che mentre la popolazione totale è aumentata in questo arco di tempo di circa 16 milioni diunità (+39%), la popolazione anziana è aumentata di circa 5.5 milioni (+183%). Nel cerchio giallo èriportata la proporzione fra soggetti anziani e popolazione totale: si può osservare che fra il 1931 ed il2001, questo rapporto è aumentato di oltre il 250%. (Dati ISTAT4).

100

80

60

40

20

0

MaschiFemmine

1931 1961 1991 2001 2010*

*previsione

Sper

anza

di v

ita

(%)

60

50

40

30

20

10

0

Totale

Anziani (>65 anni)

1931 1961 1991 2001

7% 9,5%14,8% 17,4%

Popo

lazi

one

(mili

oni)

maschi e di 84,4 anni per le donne. Deve tutta-via essere ricordato che tutte le indagini di bio-logia cellulare e molecolare oggi disponibili sug-geriscono che l’incremento dell’attesa di vitanon può essere considerato come incrementodella sopravvivenza senza limiti, essendo la du-rata della vita umana condizionata dal numerodelle replicazioni cellulari e dei meccanismi dicontrollo apopotico; entrambi questi meccani-smi sono predeterminati e regolati geneticamen-te, e ciò significa che oltre un certo numero dimitosi cellulari si ha esaurimento della capacitàreplicativa.

L’analisi dei dati demografici dell’ultimo mez-zo secolo evidenzia due aspetti fondamentali:la riduzione progressiva dell’incremento dellapopolazione, che sembra rallentare sensibilmen-te rispetto alle decadi precedenti con aumento,sia in valore assoluto sia in valore relativo, dellaquota di anziani. E’ noto che a partire dal 1930la popolazione italiana ha subito un notevoleincremento dei tassi di natalità, cui si sono ac-compagnate riduzioni sensibili della mortalitàperinatale ed infantile. Fra il 1931, anno di ini-zio di politiche sociali ed economiche finalizza-te ad aumentare la popolazione attiva naziona-le ed il 1951, la popolazione italiana è aumen-tata di oltre 6 milioni di unità, nonostante lacospicua mortalità associata alla II Guerra Mon-diale (figura 1.2).

3

Capitolo 1. Struttura demografica e condizioni di salute dell’anziano

Il viraggio verso una società sempre più vec-chia è stato in Italia particolarmente ampio erepentino, tanto da non essere stato compiuta-mente previsto dai rilevamenti demografici se-guiti periodicamente dall’Istituto Nazionale diStatistica: verso la fine degli anni ‘80, le previ-sioni ISTAT suggerivano che solo nel 2020 sisarebbe raggiunta in Italia una quota di anzianipari a circa 11 milioni, con un rapporto pari al19,6% della popolazione totale. Purtroppo, i tassidi natalità e di mortalità sono variati verso unapopolazione progressivamente più vecchia inmisura maggiore rispetto a qualunque previsio-ne3.

Questi dati, nel loro complesso suggerisconoil progressivo invecchiamento della popolazio-ne residente a tassi non valutabili sino a pochianni orsono. Tale crescita sembra destinata aproseguire ancora per le prossime due decadi.Le proiezioni ISTAT prevedono infatti che peril 2050 la popolazione italiana residente si saràsensibilmente ridotta, passando dagli attuali57,8 milioni a circa 52 milioni. In questo arcodi tempo, se non interverranno alterazioni im-portanti negli indici di natalità e di mortalità,la quota di popolazione anziana potrebbe avvi-cinarsi pericolosamente a quella della popola-zione giovane e socialmente attiva (figura 1.3).

Se si pone come indice di vecchiaia della strut-tura demografica nazionale quella registratanell’ultima decade (1990-2000), si può assumereun incremento percentuale di 2,5 punti per ogni

decade successiva fino al 2050, anno in cui il30-35% della popolazione sarà costituita daanziani non più produttivi e bisognosi di assi-stenza. Questa stima appare estremamente con-servativa, poiché nel frattempo saranno miglio-rate le condizioni igieniche e sanitarie in misu-ra esponenziale piuttosto che lineare. E’ quindiprobabile che, a parità di tendenza dei princi-pali indici demografici, questo rapporto possaessere anche superiore. Un predittore di segnoopposto è quello che proviene dall’analisi deiflussi migratori, che hanno visto il progressivodecremento dell’emigrazione degli italiani ver-so Paesi economicamente più ricchi ed un in-cremento dell’immigrazione dai Paesi poveridell’area sub-sahriana e dell’Europa orientale.Poiché la popolazione immigrata in Italia inquesti ultimi 10 anni è molto giovane, si puòassumere un incremento dei tassi di natalità:ciò comporterà tuttavia la perdita delle carat-teristiche autoctone a favore di fenotipi di im-portazione.

Invecchiamento assoluto

I cambiamenti sin qui descritti hanno porta-to ad un aumento considerevole del numero dipersone anziane. Tale incremento viene defi-nito come invecchiamento assoluto. Affinchési abbia un invecchiamento assoluto, è neces-saria non solo la riduzione della mortalità, siainfantile sia negli anni successivi, ma è indispen-sabile che vi sia stato nei 70 anni precedenti unimportante incremento della natalità, la cosid-detta “base imponibile demografica”: se l’indi-ce di natalità era molto elevato nel 1930, comein realtà è avvenuto, ed i nati in quel periodohanno beneficiato di un minor tasso di mortali-tà per malattie e per il miglioramento della qua-lità di vita, ne consegue un aumento in valoreassoluto degli anziani nel 2000, evento puntual-mente registrato.

Tuttavia, l’invecchiamento assoluto della po-polazione non è di per sè un indice negativo sela “base imponibile” (natalità) continua a rima-nere elevata ed il saldo fra nascite e decessi con-tinua ad essere attivo. Nelle società occidenta-li, ed in quella italiana in particolare, si assiste

Figura 1.3. Previsioni della popolazione residentein Italia nel periodo 2001-2050 e relativi rapportipercentuali fra popolazione totale e popolazioneanziana. (Dati ISTAT4).

6059585756555453525150

Mili

oni

di p

erso

ne

2001 2010 2020 2030 2040 2050

17,4%

20%

22%

24,5%

27%

29,5%

4


invece ad un tasso di natalità estremamentemodesto, con la conseguenza che il rapporto frapopolazione giovane (attiva) e popolazione an-ziana (soggetta ad assistenza), diviene sempreminore. Risulta utile qui richiamare alcune de-finizioni.

Tasso di natalità (TN): si definisce tasso dinatalità il rapporto tra il numero delle nascite ela popolazione media nell’anno preso in esame.Nel 2000 si sono registrate in Italia 537.354nascite, ovvero 9,3 nascite ogni 1000 residenti(Tasso di Natalità = 9,3).

Tasso di mortalità (TM): si definisce tasso dimortalità il rapporto tra il numero dei soggettideceduti e la popolazione media esistente nel-l’anno preso in esame. Nel 2000 si sono regi-strati oltre 572.000 decessi, ovvero 9,9 mortiogni 1000 residenti (Tasso di Mortalità = 9,9).

Indice di vecchiaia (IV): si definisce indicedi vecchiaia il rapporto tra la popolazione ≥65anni e la popolazione <14 anni. Questo indi-ce mette quindi in rapporto diretto il numerodi anziani con il numero di bambini, ed è quin-di un importante marcatore di come evolveràla società negli anni a venire: è evidente cheuna popolazione con pochi bambini è desti-nata a divenire una popolazione costituita disoli anziani, e quindi destinata all’estinzione.E’ interessante osservare come è variato l’in-dice di vecchiaia negli ultimi quarant’anni (fi-gura 1.4).

Invecchiamento relativo

Queste osservazioni introducono il concettodi invecchiamento relativo di una popolazio-ne, intendendosi cioè l’aumento percentualedella quota di anziani rispetto alla popolazionegenerale. Sotto il profilo dei costi sociali ed as-sistenziali è l’invecchiamento relativo della po-polazione il fattore determinante, poiché un’ec-cessiva proporzione della quota di anziani ri-spetto alla forza lavoro attiva impone sia unmaggior attingimento alle risorse economichesia una minore generazione delle medesime.L’invecchiamento relativo di una popolazioneè determinato da:•tassi di natalità

•tassi di mortalità•indici migratori.

Come precedentemente riportato, allo statodei fatti, l’Italia si caratterizza per il più bassoindice di natalità fra i Paesi europei pur aven-do gli italiani la maggiore speranza di vita. Inconseguenza di ciò, la struttura demografica delnostro Paese sta variando da una forma pira-midale, nella quale la base della piramide eracostituita dalla popolazione infantile/adolescen-te e la punta dalla quota di anziani, ad una strut-tura “a botte”, con un rigonfiamento corrispon-dente alle fasce di età intermedie; si registrainoltre il progressivo allargamento del verticedella piramide, costituito dagli anziani (figura1.5).

Valutazione oggettiva epercezione dello stato di salute

Sin dagli inizi degli anni ‘80 é stato accettatoil concetto di salute secondo una definizionepiù estensiva e complessa, in base alla quale de-vono essere presi in considerazione non solol’assenza di malattie, ma anche la capacità deisoggetti di essere in equilibrio con sé stessi econ il contesto nel quale si trovano a vivere edi godere quindi di un “completo benessere fi-sico, mentale e sociale”5.

Figura 1.4. Indice di vecchiaia: rapporto fra la po-polazione anziana (≥65 anni) e la popolazione in-fantile (<14 anni). Nel 1961, per ogni 100 bambinidi età compresa fra 0 e 14 anni vi erano solo 38,9anziani; nel 2001, per ogni 100 bambini vi erano127 anziani (dati ISTAT4).

150

120

90

60

30

0

Indi

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chia

ia

1961 1981 2001

5


La salute percepita

Sulla base di queste indicazioni, la valutazio-ne complessiva dello stato di salute dell’indivi-duo deve quindi basarsi sia sul benessere fisicoe sull’assenza di malattie oggettivamente valu-tabili, sia sulla percezione soggettiva delle condi-zioni di salute. Esiste quindi un nuovo parame-tro, la “salute percepita”, che deve essere presain considerazione qualora si voglia disegnare ilprofilo sanitario di un segmento di popolazio-ne. L’impiego di questo metro di misura, sog-gettivo, consente di valutare lo scostamento trala percezione del proprio stato di salute dichia-rata dal soggetto medesimo e le condizioni og-gettive, nonché di analizzare l’associazione trasalute percepita e caratteristiche socio-demo-grafiche6.

Complessivamente la popolazione italiana giu-dica abbastanza buone le proprie condizioni disalute: solo una piccola quota, circa l’8% per-cepisce il proprio stato di salute in modo nega-tivo. Tuttavia quando la valutazione viene con-dotta sulle fasce di età più anziane, la percezio-

ne delle proprie condizioni vira in senso negati-vo e parallelamente all’aumentare dell’età.Qualora si prendano in considerazione questiindici per la popolazione generale e vengano poiraffrontati a quelli registrati negli anziani, si os-serva un significativo viraggio della percezionedel proprio stato di salute (tabella 1.1). Questevariazioni possono apparire scontate, ma han-no in realtà un importante riflesso sui costi digestione della salute, poiché alla percezione delproprio stato di salute è direttamente correlatala richiesta di servizi sanitari.

La percezione delle proprie condizioni di sa-lute varia sensibilmente quando i soggetti pre-sentano una o più comorbilità. L’impatto chela malattia e le disabilità hanno sull’equilibriofisico e psichico dei soggetti che ne sono af-flitti emerge chiaramente quando venganoconfrontate le percezioni dello stato di salutedi questo sottogruppo con la popolazione ge-nerale7. Le peggiori condizioni sono quelle ri-ferite dai disabili: la riduzione dell’autonomiafisica e sopratutto della mobilità sono perce-

Figura 1.5. Variazioni dell’assetto demografico della popolazione italiana registrato negli ultimi 60anni (A-B) e proiezione per il 2020 (C). Si noti il progressivo impoverimento della base della piramide(fasce più giovani) con incremento proporzionale delle fasce di età intermedie ed anziane. A parità ditrend registrato fra il 1911 ed il 1991 è possibile prevedere nei prossimi 20 anni il capovolgimento dellapiramide.

Fasc

ia d

i età

>65

40-65

20-39

0-19

1911 2001 2021mln mln mln

4,5

10,6

17,3

43,2

18,6

32,1

29,9

19,6

30,5

33,8

34,6

12,8

A B C

Fascia di età Percezione (%)Buono Discreto Cattivo

14-64 66,2 29,8 4,165-74 23,7 59,0 17,4>75 13,7 55,8 30,6

Tabella 1.1. Percezione dello stato di salute stratificato per fascia di età. (Fonte ISTAT3).

6


pite come uno degli eventi più gravi nell’arcodella vita attiva.

Salute oggettiva e diffusione dellemalattie croniche

La presenza di patologie croniche costituisceuno dei marker più importanti per valutare lostato di salute di una popolazione. Ciò assumeparticolare valenza in contesti demografici comequello italiano, in cui la struttura della popola-zione è caratterizzata da quote crescenti di sog-getti anziani. Per definizione, le malattie croni-che gravano infatti sulle fasce di età più avan-zate, che ne subiscono le conseguenze in termi-ni di riduzione dell’autonomia e quindi di ne-cessità di assistenza. In Italia le patologie croni-che più diffuse sono quelle a carico dell’appara-to osteoarticolare (18,4%) e l’ipertensione ar-teriosa (11,8%). Quando tuttavia sono confron-tati i tassi di incidenza della popolazione piùgiovane a quelli registrati negli anziani si osser-va un netto incremento di tutte le patologie

Fascia di età Malattie croniche diagnosticate (%)Nessuna 1-3 >3

0-64 60,3 6,5 10,965-74 18,9 34,4 44,5≥75 11,9 47,8 56,6*Diabete, postumi di insufficienza miocardica acuta, angina, ictus, emorragie cerebrali, altre cardiopatie, bron-chite, enfisema, insufficienza respiratoria, tumori, cirrosi epatica, malattie neurodegenerative, epilessia.

Prestazione Ricorsi /100 abitantiNessuna ≤3 >3

Visite generiche 13,4 57,5 52,7Visite specialistiche 14,1 43,5 42,9Pronto soccorso 4,6 11,4 9,8Guardia medica 2,4 7,8 6,4Servizi riabilitazione 9,4 50,6 54,2Diagnostica 11,0 56,3 49,1

Tabella 1.2. Presenza di malattie croniche gravi*, singole o multiple in rapporto all’età. (Fonte ISTAT3).

Tabella 1.3. Accesso ai servizi sanitari stratificati per numero di malattie croniche presenti. I valori siriferiscono al numero di prestazioni x100 persone. (Fonte ISTAT3).

croniche: l’ipertensione passa al 36,5% e lemalattie osteoarticolari al 52,4% ma, soprattut-to, aumenta l’incidenza di patologie multiple.Fino all’età di 65 anni, oltre il 60% della popo-lazione dichiara di non avere alcuna malattiacronica; quando invece si passa alla fascia dietà 65-74 anni, il 34% della popolazione dichiaradi aver ricevuto diagnosi di almeno una malat-tia cronica grave e quasi la metà di almeno tremalattie croniche (tabella 1.2). Questi indiciaumentano sensibilmente nella decade succes-siva (età ≥75 anni).

Invecchiamento ed accesso alleprestazioni sanitarie

La condizione di cronicità comporta un acces-so più intenso e frequente ai servizi sanitari, siain termini di diagnostica sia in termini di ricove-ri e consumo farmaceutico. Ne consegue ancheun maggior utilizzo dei servizi di assistenza sulterritorio: visite di medicina generale e speciali-

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stica, visite notturne da parte delle guardie me-diche e dei servizi di pronto soccorso e, semprepiù frequentemente, delle strutture e dei servizidi riabilitazione. Il consulto del medico di fami-glia rimane il servizio maggiormente richiesto: ciòimpone una maggiore formazione geriatrica diquesto fondamentale filtro sanitario. Nei prossi-mi 15 anni si può assumere che oltre il 70% dellanormale attività ambulatoriale sarà assorbita davisite eseguite su pazienti anziani. I dati più re-centi indicano che il 33,2% delle visite generi-che sono state richieste da pazienti anziani conuno o più malattie croniche, mentre ciò si è veri-ficato solo nel 10,2% dei soggetti “sani”, indi-pendentemente dall’età (tabella 1.3).

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PRINCIPI DI ANTIBIOTICOTERAPIA

NELL’ANZIANO

CAPITOLO

2

La antibioticoterapia nel paziente anziano nonpresenta modalità significativamente diverserispetto all’adulto più giovane. Esistono tutta-via alcune modificazioni cinetiche legate all’au-mento progressivo dell’età. Queste possono inqualche caso richiedere una attenta valutazio-ne, soprattutto in funzione della continua revi-sione critica delle regole, sia per quanto con-cerne la scelta dei farmaci antimicrobici che perla loro posologia ottimale, con l’obiettivo dipotenziare l’efficacia del trattamento e di ridurreil rischio di selezionare microrganismi patogenipolichemioresistenti.

Aspetti farmacodinamici

Le caratteristiche farmacodinamiche dell’an-tibiotico, cioè lo spettro della attività antimi-crobica, il tipo di batteriocidia e la potenza an-tibatterica, rappresentano ancora oggi il para-metro più importante per la scelta razionale diun chemioterapico antimicrobico. Per la lorodefinizione possiamo basarci sulla determina-zione sia della concentrazione minima inibente(MIC) che di quella battericida (MBC), non-ché sulla presenza o meno di un effetto post-antibiotico (PAE) evidenziabile anche a con-centrazioni subinibenti (PA-SME)1,2,3.

Dal punto di vista farmacologico, uno degli

obiettivi principali è rappresentato dal raggiun-gimento nella sede di infezione di concentra-zioni di antibiotico superiori alle MIC per laspecie patogena in causa: il parametro farma-cocinetico rappresenta il secondo fattore di va-lutazione da considerare nella scelta. Esso stu-dia il destino dell’antibiotico nel nostro organi-smo, valutandone l’assorbimento, la distribuzio-ne tissutale, l’eventuale biotrasformazione e l’eli-minazione, parametri fondamentali al fine diottenere l’eradicazione del patogeno. Indipen-dentemente dalla via di somministrazione pre-scelta è ormai dimostrato che le concentrazionidi antibiotico a livello della sede di infezioneinfluenzano l’intensità e la durata dell’effettoed, insieme al principale parametro farmacodi-namico costituito dalla MIC, contribuiscono alladefinizione della potenziale efficacia clinica,ottenuta valutando il rapporto tra i livelli di far-maco ottenibili alle posologie consigliate ed ilvalore delle MIC nei confronti delle specie pa-togene sensibili (figura 2.1)4.

Al fine di ottimizzare l’impiego terapeuticodelle principali classi di antibiotici, scegliendoanche la posologia più corretta, è necessarioapprofondire un ulteriore parametro farmaco-dinamico, rappresentato dalla dipendenza del-l’effetto antimicrobico (attività battericida obatteriostatica), rispettivamente dal tempo di

10


contatto con il batterio in causa, oppure dallaconcentrazione raggiunta (nel sangue e/o nellasede di infezione), dalla molecola stessa.

Gli antibiotici che agiscono sul DNA, sul-l’RNA o sulla sintesi proteica (fluorochinoloni,aminoglucosidi, metronidazolo, macrolidi semi-sintetici ed azalidi) hanno una batteriocidia fa-vorita dal raggiungimento di alte concentrazio-ni, anche se mantenute per un periodo di tem-po relativamente breve, e possono essere per-tanto classificati come concentrazione-dipen-denti. Infatti, l’incremento delle concentrazio-ni a contatto con il batterio comporta una bat-teriocidia sempre più rapida (figura 2.2)5,6.

Al contrario, gli antibiotici attivi sulla paretebatterica (ad es. betalattamine e glicopeptidi)hanno una efficacia essenzialmente tempo-di-pendente e necessitano pertanto di mantenereper un tempo relativamente lungo livelli in sededi infezione superiori alla MIC per l’agente etio-logico. In questo caso l’incremento delle con-centrazioni oltre il livello efficace, ricondu-cibile a valori di almeno 4 volte la MIC, non

Figura 2.1. Correlazione fra dose ed assorbimento dell’antibiotico (farmacocinetica), distribuzioneplasmatica e tissutale (farmacodinamica) ed effetti clinici e microbiologici.

Farmacocinetica Farmacodinamica

DoseAssorbimento

Livellisierici

Livellitissutali

distribuzione

metabolismo

Livelli sierici otissutali elevati

Livelli sierici o tissutalibassi o assenti

MICMBC

PAEPA-SME

PK PD

Eliminazione

correlazione(T>MIC AUC/MIC Cmax/MIC)Ottimizzazione della dose

↑ Efficacia↓ Tossicità↓ Resistenza

Figura 2.2. Tipo di attività espressa da varie clas-si di antibiotici.

Concentrazione-dipendenti

• Betalattamici• Glicopeptidi• Macrolidi naturali

• Aminoglucosidi• Fluorochinoloni• Macrolidi semisintetici• Azalidi

Correlazione PK-PD

T>MIC=40-70% AUC/MIC≥125Cmax/MIC≥12,5

Tempo-dipendenti

Molecole

determina una maggiore rapidità dell’effettobattericida, che è legato in linea generale al tem-po di contatto.

Per quanto concerne i macrolidi è ancoracontroversa la loro appartenenza ad uno dei due

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Capitolo 2. Principi di antibioticoterapia nell’anziano

gruppi. Per le molecole naturali, come l’eritro-micina, il parametro di correlazione principalerimane la durata del tempo di esposizione al-l’antibiotico, piuttosto che il valore assolutodelle concentrazioni ematiche o tissutali. Alcontrario, gli studi in vitro e soprattutto in vivo,orientano per un comportamento concentra-zione-dipendente sia di azitromicina che di cla-ritromicina6, 7.

Durante lo scorso decennio sono stati analiz-zati alcuni importanti parametri farmacocine-tici, sia in vitro che in modelli animali, che sonoserviti per individuare una correlazione abba-stanza precisa con la efficacia terapeutica degliantibiotici: il primo è rappresentato dal mante-nimento, espresso come percentuale dell’inter-vallo fra le somministrazioni, di concentrazioniematiche superiori alla MIC (T>MIC); il se-condo riguarda il quoziente fra il picco ematico(C

max) e la MIC (C

max/MIC) ed il terzo riassume

entrambi nel rapporto fra l’area sottesa alla cur-va delle concentrazioni ematiche per il tempo(AUC) e la MIC (AUC/MIC)2,5,8,9.

Il significato di questi parametri varia in fun-zione del meccanismo dell’azione antimicrobi-ca, condizionata dal valore T>MIC per le mo-lecole tempo-dipendenti e dai rapporti AUC/MIC o C

max/MIC per quelle che hanno un ef-

fetto concentrazione-dipendente. Ne consegueche, nella pratica clinica, possiamo ottimizzareil regime posologico degli antibiotici (dose, viadi somministrazione ed intervallo fra le dosi),correlando opportunamente le conoscenze difarmacocinetica e farmacodinamica relative a

Figura 2.3. Correlazione PK-PD.

40

30

20

10

00 8 16 24

AUC

0,5 10

T>MIC

AUIC=AUC/MIC=240Cmax:MIC=40/10=4:1T>MIC=10-0,5=9,5 h

Conc

entr

azio

ne (

mg/

l)Figura 2.4. Correlazione tra valori di AUIC di ci-profloxacina e percentuale di eradicazione batte-rica in 74 pazienti anziani con RTI in UTI.

100

75

50

25

00 2 4 6 8 10 12 14

Erad

icaz

ione

(%)

AUIC<125

AUIC 125-250

AUIC>250

ciascuna classe di antibiotici (figura 2.3).Per gli antibiotici concentrazione-dipenden-

ti, con particolare riferimento ai fluorochinolo-ni, i risultati osservati nei modelli sperimentalied in alcuni studi clinici in corso di infezionigravi in pazienti ospedalizzati, indicano la ne-cessità di raggiungere valori di almeno 100-125nel rapporto AUC

24h/MIC per ottenere l’effica-

cia terapeutica. Questo rapporto è definito daalcuni Autori anche AUIC, o area sotto la cur-va inibitoria6,10,11. Nella figura 2.4 è schematiz-zato il rapporto fra valori di AUIC ed eradica-zione batterica per la ciprofloxacina.

E’ stato anche dimostrato che per questo tipodi antibiotici è necessario ottenere un rapportopicco/MIC di almeno 10-12 per garantire sia larisoluzione clinica che l’eradicazione batterio-logica in almeno l’80% dei trattati in caso diinfezioni respiratorie o della cute e tessuti mol-li12.

Anche per gli aminoglucosidi esiste uno stu-dio clinico condotto su pazienti con infezionida Gram-negativi che rileva una risposta favo-revole nell’80-90% dei casi trattati quando siraggiungano valori di 8-10 nel rapporto picco/MIC13.

Quindi, il regime posologico ottimale peraminoglucosidi, fluorochinoloni, macrolidi se-misintetici ed azalidi deve tendere a raggiunge-re le massime concentrazioni, in quanto la bat-teriocidia si è dimostrata direttamente propor-zionale ai valori di picco e tutti questi antibioti-ci possiedono un prolungato effetto post-anti-biotico.

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Viceversa, possiamo ricordare che per i ma-crolidi naturali e per la maggior parte delle be-talattamine (penicilline, cefalosporine e mono-battami), un corretto regime posologico deveprolungare al massimo il tempo di esposizionebatterica all’antibiotico, con mantenimento deilivelli sierici sopra le MIC (T>MIC) almenoper un periodo di tempo pari al 40-70% dell’in-tervallo posologico2,5,7,8,14,15. Vi sono almeno duestudi clinici che confermano i risultati osserva-ti nell’animale, uno nella otite media acuta eduno nella osteomielite acuta e cronica16-18.

Aspetti farmacocinetici

Abbiamo precedentemente ricordato come ilraggiungimento di una concentrazione adeguatadi antibiotico nella sede di infezione sia impor-tante ai fini del risultato terapeutico. Il livelloraggiunto da un particolare antibiotico nel sie-ro e nei tessuti può essere previsto in base allesue caratteristiche farmacocinetiche19. Ci sonodiversi fattori, che riguardano sia il farmaco siail tessuto e che influenzano in modo diverso l’as-sorbimento extravascolare (figura 2.5). Unabuona vascolarizzazione e la presenza di una par-ziale flogosi, generalmente permettono una dif-fusione migliore. Tra tutti i parametri relativi alfarmaco capaci di influenzare la distribuzionetissutale degli antibiotici, dobbiamo richiamarel’attenzione sul gradiente esistente tra siero(compartimento centrale) e tessuti (comparti-

Figura 2.5. Principi di distribuzione tissutale degli antibiotici.

Farmacolibero(70%)

Legato

Farmacolibero

Legato(30%)

Pompa di trasporto

Giunzioni strette

Tessuti “ordinari” Plasma Tessuti “specializzati”

menti periferici), dato che esiste una relazionedirettamente proporzionale tra il gradiente diconcentrazione ed i livelli tissutali ottenibili20.

Solitamente la via endovenosa determina lapiù alta concentrazione iniziale nel comparti-mento centrale, instaurando così il maggior gra-diente tra i compartimenti, e quindi con rag-giungimento dei livelli di picco nei tessuti intempi relativamente brevi dalla somministrazio-ne.

Il legame con le proteine gioca un ruolo al-trettanto importante nel determinare il profilodel farmaco nel liquido interstiziale, speciequando si raggiungano elevati livelli (oltrel’80%). Solo il farmaco libero, infatti, diffondeattraverso i pori dei capillari nel compartimen-to extravascolare. La quantità di farmaco di-sponibile per la diffusione sarà dunque minorenel caso di farmaci che abbiano un legame pro-teico significativo (figura 2.6)21,22.

Esistono ancora elementi di incertezza e diconfusione sul preciso significato clinico del le-game proteico. Si tende troppo spesso ad attri-buire una importanza eccessiva al legame pro-teico, specie se elevato (oltre l’80%), quale pos-sibile fattore di interferenza terapeutica e si te-mono modificazioni cinetiche rilevanti in rela-zione ad alterazioni della quota proteica plasma-tica23. Come abbiamo già ricordato infatti, sol-tanto il farmaco non legato può diffondere neitessuti perché il complesso farmaco-proteina èincapace di attraversare le membrane cellulari24.

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La via di eliminazione del farmaco ha un im-patto meno consistente rispetto all’effetto dellegame proteico dato che la secrezione tubula-re è relativamente non influenzata da questolegame. Infine, l’emivita del farmaco è il princi-pale parametro che regola la durata ottimaledella efficacia antimicrobica, indicando anchel’entità dell’intervallo tra le dosi in correlazio-ne con i parametri dinamici.

Modificazioni farmacocinetichenell’anziano

Le alterazioni cinetiche riconducibili all’etàavanzata sono molteplici, anche se le possibilimodificazioni cinetiche osservabili a carico dellevarie classi di antibiotici non sono state studia-te sistematicamente come è invece avvenutoper altri farmaci, soprattutto per motivi registra-tivi. In realtà, gli antibiotici sono spesso carat-terizzati da un elevato indice terapeutico e lanecessità di una elevata precisione nel dosag-gio è meno sentita rispetto ad altre categorie difarmaci. Tuttavia, anche in funzione dell’au-mentato rischio di effetti collaterali nell’anzia-no, sarebbe opportuno determinare in questipazienti le reali caratteristiche cinetiche per leprincipali classi di antibiotici26,27.

Con l’età avanzata si osserva a livello gastricouna ridotta secrezione acida, con conseguenteaumento del pH, svuotamento rallentato, conriduzione della peristalsi post-prandiale e dellaforza contrattile28. Inoltre, si ha un minore flus-so ematico a livello dell’intestino tenue ed unaaumentata incidenza di diverticoli duodenali,anche se questi ultimi non si associano neces-sariamente a carenze nutrizionali29.

Nel complesso possiamo quindi ritenere checon gli antibiotici orali non vi siano, in questapopolazione di pazienti, differenze sostanziali neltempo necessario a raggiungere il picco emati-co e nei valori di concentrazione massima rispettoa quanto osservato in adulti più giovani26,27. Unamodesta riduzione dell’albumina sierica è fre-quente nel paziente anziano, soprattutto in pre-senza di infezione. In particolare l’albumina èmaggiormente ossidata rispetto all’individuo gio-vane, con un diminuito potenziale redox26,30.

Figura 2.6. Correlazione tra la frazione di farma-co libero nel plasma ed il volume di distribuzionetotale allo stato stazionario (VdSS) per alcune ce-falosporine.

0,25

0,20

0,15

0,10

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Frazione di farmaco libero

CefotaximeCefalexina

Ceftazidime

CefalotinaMoxalactam

CeforamideCefoxitina

Cefamandol

Cefazolina

Cefonicid

Vdss

(L/

kg)

Tale complesso funziona quindi come un ser-batoio del farmaco e non appena il farmaco li-bero viene rimosso dal plasma, una ulterioreparte del complesso viene dissociata, ripristinan-do l’equilibrio con la liberazione di una dataquantità di farmaco legato21,22. Una volta rag-giunta la condizione di equilibrio nella distri-buzione, la quota libera plasmatica è virtualmen-te uguale a quella libera nel compartimentoextravascolare per i tessuti ordinari, a diffusio-ne normale e privi di barriere, dove il farmacodiffonde liberamente21-25. Inoltre, è importantericordare che il legame proteico riduce l’elimi-nazione del farmaco ultrafiltrato, determinan-do così una maggiore permanenza nell’organi-smo delle molecole eliminate soltanto per fil-trazione glomerulare21.

In realtà in molti casi gli antibiotici, in fun-zione dell’elevato indice terapeutico, sono som-ministrati a posologie tali da comportare con-centrazioni ematiche in eccesso rispetto alleminime inibenti la specie patogena in causa,almeno nel caso delle betalattamine e dei fluor-chinoloni, minimizzando così l’eventuale ruolonegativo del legame alle proteine sieriche sulladiffusione extravascolare e quindi sull’efficaciaclinica21.

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Molti antibiotici, comprese le betalattami-ne sia penamiche che cefemiche, si legano ingenerale alla albumina sierica. Una diminuzio-ne di quest’ultima potrebbe quindi essere quasiparadossalmente vantaggiosa, comportando unminor legame farmaco-proteico con aumentodella quota di farmaco libero. Tuttavia è neces-saria almeno una riduzione del 50% circa dellaconcentrazione sierica di albumina per osser-vare un raddoppiamento della quota libera delfarmaco31. Il legame con altre proteine, come leα, β o γ-globuline, il fibrinogeno e le lipoprote-ine è di solito meno consistente21,32.

E’ stato dimostrato che anche l’α1-glicopro-teina acida, una proteina implicata nei processiimmunomediati, di riparazione tissutale e dicoagulazione, prodotta in quantità rilevante incorso di trauma o necrosi, può giocare un ruoloimportante nell’ambito del legame farmaco-pro-teico. L’effetto dell’età su questa proteina è pra-ticamente trascurabile. Le betalattamine nonsi legano alla α1-glicoproteina acida, al contra-rio degli antibiotici basici, come ad esempio imacrolidi e la clindamicina che vi si legano prin-cipalmente, o di altre molecole come il trime-toprim, che ripartiscono equamente la quota dilegame tra questa proteina e l’albumina21,32.

In definitiva, nel paziente anziano si potrebbeosservare per gli antibiotici con elevata diffusio-ne extravascolare, un aumento della penetrazio-ne tissutale e del volume di distribuzione con uneventuale vantaggio terapeutico21,26,27,33.

Con l’età si osserva anche un aumento stabi-le del tessuto adiposo ed una riduzione dellamassa muscolare. Perciò gli antibiotici idroso-lubili, ad esempio le betalattamine, dovrebberoandare incontro ad una riduzione del volumedi distribuzione, al contrario di quanto osserva-to con le molecole liposolubili, come i macroli-di glucosidici, con diminuzione o, rispettiva-mente aumento dell’area sottesa dalla curvadelle concentrazioni ematiche per il tempo(AUC) e della semivita di eliminazione26,34. Talimodificazioni potrebbero influenzare anche ivalori dei parametri dinamico-cinetici (AUC/MIC e T>MIC)6,21,35-37.

Il volume epatico ed il flusso ematico del fe-gato tendono a ridursi con l’età avanzata. Quin-

di, da un lato si assiste ad un minore effetto diprimo passaggio, peraltro poco importante perle classi di antibiotici più comunemente usate,e dall’altro si ha una ridotta attività metaboli-ca, soprattutto dei processi ossidativi microso-miali (ossidasi a funzione mista). L’entità di taleriduzione è difficilmente quantificabile solo infunzione dell’età, ma è correlata anche alla pre-senza di malattie concomitanti, alle abitudinialimentari e di vita in generale che possono in-fluenzare la funzione epatica. Comunque, unaridotta metabolizzazione di antibiotici quali ifluorochinoloni od i macrolidi glucosidici puòaumentare il rischio di effetti collaterali ed in-tensificare l’entità delle interazioni farmacolo-giche in caso di terapie di associazione26,38. Unamodulazione del dosaggio con impiego inizialedi dosi basse è tuttavia improponibile in caso dichemioterapia antimicrobica.

Infine, nell’anziano si osserva una riduzioneprogressiva della funzione renale per ridottonumero di nefroni integri e conseguente ridot-ta filtrazione glomerulare. In termini indicativisi può ritenere che dopo i 30 anni la clearancedella creatinina diminuisca di circa 1 mL/min/anno36. Pertanto gli antibiotici eliminati per viarenale subiscono una riduzione consistente, siadella clearance renale che totale, riduzione cheè proporzionale all’età del paziente. Si osserva-no quindi un aumento dell’AUC e della semi-vita di eliminazione e concentrazioni allo statostazionario più alte dopo somministrazione ri-petuta. In alcuni casi (ad esempio aminogluco-sidi) è necessario quindi ricorrere ad una ridu-zione della dose e/o all’aumento dell’intervalloposologico14,26,27,36.

Betalattamine

Le betalattamine rappresentano oltre la metàdegli antibiotici a disposizione e costituisconola classe di farmaci a più elevato indice tera-peutico utilizzabile nei confronti della maggiorparte delle infezioni ad etiologia batterica. Sitratta nel complesso di oltre un centinaio dimolecole caratterizzate da una comune strut-tura chimica fondamentale per l’attività biolo-gica (anello azetidinonico betalattamico) in gra-

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do di acilare selettivamente alcune proteinespecifiche di membrana, le Penicillin BindingProteins (PBP) deputate alla regolazione dellasintesi della parete batterica. Le betalattaminesono molecole idrosolubili, con un volume didistribuzione confinato all’acqua corporea ex-tracellulare, possono essere variamente legatealle proteine plasmatiche, non vanno incontroa fenomeni di deposito tissutale e sono general-mente poco biotrasformate19,39-46.

La ricerca chimica si è impegnata sin daglianni ‘60 non soltanto per creare nuovi analo-ghi dotati di migliori prerogative antimicrobi-che, come ad esempio un allargamento dellospettro di azione (ampicillina rispetto alla ben-zilpenicillina), ma anche per modificare oppor-tunamente tali molecole al fine di migliorarnegli attributi farmacocinetici. Uno dei principaliobiettivi perseguiti è rappresentato dal raggiun-gimento di una sufficiente resistenza alla idroli-si in ambiente acido, unitamente ad un elevatogrado di assorbimento gastrico in modo da per-mettere la somministrazione orale. In alcuni casile particolari caratteristiche fisico-chimiche,eventualmente anche in associazione a mecca-nismi di trasporto attivo, permettono un impiegodiretto della via orale: a titolo di esempio pos-siamo ricordare l’amoxicillina e l’acido clavula-nico tra i derivati penamici tipici ed atipici e lacefalexina, il cefacloro ed il ceftibuten tra le

Betalattamina Dose Cmax Tmax t1/2βββββ Biodisp. Intervallo Cinetica(mg) (mg/L) (h) (h) (%) di somm. lineare

(h)

Amox/clav 875/125 10,4-3,5 1 1,2/1 90/75 12 SiCefacloro MR* 750 11 3,8 1 94 12 SiCefprozil* 500 11,2 1,2 1,3 95 12 SiCefuroxima axetil** 500 4,4-9,9 2,3-3,4 1,3-1,8 36-52 12 SiCefixima* 400 4 4 3,8 40 24 NoCeftibuten* 400 15 2 2,5 80 24 Si/no***

Cefetamet pivoxil** 500 4,1 4 2,3 45-50 12 NoCefpodoxima proxetil** 200 2,6 2,8 2,7 50 12 Si

Cmax, concentrazione al picco; Tmax, tempo di raggiungimento del picco; t1/2, emivita plasmatica*biodisponibilità intrinseca; **profarmaco; ***per dosi >400 mg

Tabella 2.1. Parametri farmacocinetici delle betalattamine orali. (Dati da Periti P 198848; Mandell GL199647; Klepser ME 199542; Greenwood D 198949).

molecole cefemiche rispettivamente di prima,seconda e terza generazione. In altri casi si èricorsi alla costruzione di pro-farmaci orali chepossano liberare con sufficiente rapidità il prin-cipio attivo a livello dell’enterocita od imme-diatamente dopo, nel sangue, come ad esempioi derivati cefemici axetil-cefuroxima, pivoxil-cefetamet e proxetil-cefpodoxima47-49. Questemolecole hanno una biodisponibilità orale no-tevolmente aumentata rispetto alla molecola dipartenza, ma non raggiungono quasi mai unassorbimento completo (tabella 2.1).

Una delle direttive che ha guidato la sintesidi nuove molecole betalattamiche ha avuto perobiettivo il prolungamento della semivita di eli-minazione, in modo da ridurre il numero dellesomministrazioni quotidiane, anche allo scopodi migliorare l’accettazione del trattamento daparte dei pazienti. Nell’ambito dei derivati pe-namici tipici od atipici, tale tentativo non hacomportato in definitiva risultati concreti; alcontrario, tra le molecole cefemiche abbiamoalmeno quattro esempi di farmaci con emivitaematica superiore alle tre ore, tra i quali il cef-triaxone (tabella 2.2)47-49.

Il rene rappresenta l’emuntorio principale nelprocesso di eliminazione. Le varie molecolepossono essere ulteriormente distinte in funzio-ne di una prevalente eliminazione renale, siaper filtrazione glomerulare che per secrezione

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tubulare, o per la presenza di una quota partedi eliminazione biliare49.

Il legame proteico delle betalattamine è va-rio, in funzione delle diverse molecole. In molticasi è superiore all’80%. Ciononostante, unaumento consistente dell’emivita di eliminazio-ne è osservabile soltanto in poche molecole aprevalente eliminazione per filtrazione glome-rulare (cefotetan, cefonicid, cefodizima, ceftria-xone). Nel caso delle altre betalattamine talecorrelazione è meno facilmente individuabileperché spesso, pur in presenza di un alto lega-me proteico, una quota rilevante del farmaco èeliminata per secrezione tubulare (ad esempiopenicillina V, feneticillina, cefazolina) o per viabiliare (ad esempio penicillina isossazoliche, ce-foperazone), annullando così gli effetti sull’emi-vita21,47.

Per questi antibiotici, che necessitano di man-tenere nella sede di infezione concentrazionisufficientemente elevate e comunque superiorialle minime inibenti per un arco di tempo rela-tivamente lungo, la presenza di un alto legameproteico associato ad una rapida eliminazione,sia per secrezione tubulare che per escrezionebiliare, può ridurre la quota di farmaco liberodisponibile nel compartimento centrale (san-gue) e periferico (tessuti), aumentando così ilrischio di insuccesso terapeutico in corso di in-

fezioni sostenute da agenti patogeni solo mo-deratamente sensibili e/o in sedi difficilmenteraggiungibili20,21,23,24,35.

Le betalattamine sono generalmente caratte-rizzate da una cinetica lineare che non variasignificativamente in funzione della dose o del-la via di somministrazione (orale o parentera-le). Ne deriva quindi che l’utilizzazione dellavia parenterale garantisce concentrazioni ema-tiche e, di conseguenza, tissutali più elevate diquelle osservabili con la via orale (tabella 2.3).

Questo aspetto riveste carattere di importan-za dato che, come abbiamo già detto, le beta-lattamine sono antibiotici caratterizzati da unaefficacia tempo-dipendente, devono cioè man-tenere nella sede di infezione concentrazionisuperiori alla MIC per il patogeno responsabileper un periodo di tempo generalmente non in-feriore alla metà dell’intervallo tra le dosi, alfine di garantire il successo terapeutico. Infatti,è ormai dimostrato che le concentrazioni diantibiotico a livello della sede di infezione in-fluenzano l’intensità e la durata dell’effetto edè proprio l’impiego delle dosi ripetute che portaalla progressiva riduzione della carica battericanella sede di infezione ed alla risoluzione del-l’episodio infettivo (figura 2.7)19,36,50. Si trattadi un aspetto non secondario nei rapporti trachemioresistenza e farmacocinetica, che ripro-

Farmaco Dose e.v. Legame Cmax t1/2 Vd Intervallo diproteico sierica sierico (L/kg) somministra-

(%) (mg/L) (h) zione (ore)

Imipenem/Cilastatina 1/1 <10-20 60-72 0,9 0,23-0,31 6-8Ceftriaxone 2 90-95 257 7,3 0,116 12-24Ceftazidima 2 21 140 1,6 0,23 8-12Cefepima 2 16-18 126-193 1,3-2,3 0,21 8-12Cefpiroma 2 ≈20 119-146 2 0,21 8-12Piperacillina/Tazobactam 4/0,5 21 380 0,83 0,18 6-8Aztreonam 2 56 242 1,7 0,16 8

Cmax, concentrazione al picco;e.v., endovenosa; t1/2, emivita plasmatica; Vd, volume di distribuzione

Tabella 2.2. Caratteristiche farmacocinetiche di alcune betalattamine parenterali tipiche ed atipiche.(Dati da Mattie H 199446; Balant L 198543; Richards DM 198441; Balfour JA 199644; Bryson HM 199440;Barradell LB 199439; Cunha BA 199545; Klepser ME 199542).

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Farmaco• Gradiente di concentrazione• (compartimento centrale compartimento

periferico)• Legame proteico• Filtrazione glomerulare e/o secrezione

tubulare• Emivita plasmatica

Tessuto• Vascolarizzazione• Flogosi• Capillari porosi

Tabella 2.3. Principali parametri condizionanti ladistribuzione tissutale degli antibiotici.

pone l’importanza della correlazione tra veloci-tà di batteriocidia dell’antibiotico ed entità delpicco della concentrazione nel sangue, nel li-quido extracellulare e nei tessuti in genere, alfine di ottenere una elevata efficacia potenzialeed un trascurabile rischio di resistenze10,49,50.

A parità di dose impiegata, la somministra-zione di una betalattamina nel paziente anzia-no può comportare rispetto all’adulto più gio-vane un aumento delle concentrazioni emati-che dell’AUC e dell’emivita di eliminazione, conriduzione della clearance renale. In assenza dipatologie concomitanti a carico del rene ed, inmisura minore del fegato, un aggiustamento

Figura 2.7. Eradicazione batterica nella sede di infezione dopo somministrazione di dosi multiple.(Adattata da Levison ME 200050).

100

0

DoseTempo

Concentrazionedell’antibiotico

(mg/L)

Carica battericanella sede di

infezione

SieroSede diinfezione

MBC

posologico potrebbe essere necessario solo inpazienti ultraottantenni.

Del resto, si tratta di farmaci ben tollerati econ un elevato indice terapeutico. Tuttavia nondobbiamo dimenticare che anche con le beta-lattamine si osservano effetti collaterali, nonsolo confinati al tratto gastroenterico. Possia-mo senz’altro riconoscere nelle penicilline gliagenti causali di alterazioni epatiche in generesubcliniche, prevalentemente citolitiche più checolestatiche. In particolare la carbenicillina ele isoxazolil-penicilline sono le molecole più fre-quentemente in causa, ma anche le acilureido-penicilline sembrano in grado di provocare al-terazioni epatiche, probabilmente in manieradose-dipendente. Anche alcune cefalosporinepossono causare danno epatico, compresa l’in-sorgenza di ittero, in alcuni casi anche con fre-quenza non trascurabile. La stessa associazioneamoxicillina-clavulanato (co-amoxiclav) puòprovocare una forma colestatica o comunquemista, generalmente con scomparsa della sin-tomatologia in seguito ad interruzione del trat-tamento51.

Infine vi può essere l’eventualità di una ne-crosi del tubulo prossimale. Si tratta di un even-to raro con le penicilline e le cefalosporine, adeccezione della cefaloridina (non più usata), enon del tutto escludibile con i carbapenemi52.Dobbiamo quindi tenere presente anche que-

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sta eventualità nel trattamento di pazienti conetà avanzata.

Macrolidi glucosidici

I macrolidi glucosidici sono antibiotici carat-terizzati dalla presenza di un anello macrocicli-co lattonico a 14 o 16 atomi di carbonio, sosti-tuiti da zuccheri neutri ed aminozuccheri conlegame glucosidico. La semisintesi di nuovemolecole ha comportato negli ultimi anni unavera e propria “riscoperta” di questa classe diantibiotici anche in funzione del ruolo semprepiù attuale in patologia infettiva di specie pato-gene come clamidie, legionelle e micoplasmi.

In linea generale i macrolidi costituiscono unaclasse di antibiotici omogenea per meccanismodi azione, spettro di attività e resistenza, ma sidifferenziano per le proprietà farmacocinetichee per alcune prerogative farmacodinamiche.Una prerogativa comune è l’espressione di unmarcato effetto post-antibiotico. Come abbia-mo già ricordato, le molecole naturali, comel’eritromicina, hanno una attività tempo-dipen-dente, mentre gli studi in vitro e soprattutto invivo orientano per un comportamento concen-trazione-dipendente sia di azitromicina che diclaritromicina53.

Inoltre, tali molecole possiedono caratteristi-che farmacocinetiche migliori rispetto all’eritro-micina: hanno maggiore biodisponibilità orale,un’emivita di eliminazione più lunga ed una ele-vata diffusione nel compartimento extravasco-lare. Il prototipo naturale è in grado di raggiun-gere concentrazioni tissutali talvolta inferiorialle corrispondenti ematiche od al massimo finoa tre volte superiori, mentre azitromicina e cla-ritromicina possono raggiungere concentrazio-ni tissutali almeno 30 volte superiori a quellesieriche e, in alcuni casi, si concentrano rispet-to al sangue anche fino a 100 volte o più54,55.

Tra i vantaggi cinetici dei nuovi macrolididobbiamo infine ricordare la spiccata liposolu-bilità, che consente una marcata attività di que-sti antibiotici anche nei confronti dei batteriintracellulari e la tendenza a raggiungere ele-vate concentrazioni in particolare nei tessuti incorso di infezione e cioè in presenza di flogosi,

anche in funzione della penetrazione nei fago-citi circolanti con favorevoli rapporti di concen-trazione intra-/extracellulare, sia nei leucocitipolimorfonucleati che nei macrofagi alveolari56.

Questi antibiotici sono generalmente ben tol-lerati, tuttavia dobbiamo ricordare che sonometabolizzati a livello epatico dalle ossidasi afunzione mista (citocromo P-450), prevalente-mente dalla sottofamiglia CYP34A e possonocomportare interazioni farmacologiche ancheimportanti. E’ noto che i macrolidi glucosidicisono in grado di interferire con numerosi far-maci, modificandone anche le caratteristichecinetiche. In alcuni casi tali interazioni posso-no comportare effetti collaterali gravi, come adesempio allungamento del tratto QT e torsionedi punta, soprattutto con farmaci come astemi-zolo, terfenadina, cisapride, chinidina, ecc.57,58.Fortunatamente non tutte le molecole presen-tano la stessa potenzialità nel formare comples-si stabili con il citocromo P450. Questa carat-teristica risulta elevata per eritromicina e trole-andomicina ed inferiore per le altre molecole.Inoltre l’eritromicina, prevalentemente sottoforma di estolato, può provocare epatotossicitàcon innalzamento subclinico delle transamina-si al massimo nel 15% dei trattati ed una mani-festa epatite nel 2% circa dei casi soprattuttoper trattamenti prolungati (oltre 2 settimane).

Più recentemente sono stati descritti casi diepatotossicità ascrivibili anche ad altri macroli-di, sia a 14 atomi (roxitromicina) che a 16 ato-mi di carbonio (josamicina), con un quadro pre-valente di tipo colestatico. Ne deriva che nelpaziente anziano si deve prestare attenzione altipo ed al numero di farmaci complessivamentesomministrati insieme al macrolide per evitarepossibili interazioni; inoltre la terapia non do-vrebbe essere prolungata oltre le 2 settimaneper ridurre il rischio di effetti collaterali a cari-co del fegato57-59.

Fluorochinoloni

I fluorochinoloni sono antibiotici caratteriz-zati da un ampio spettro di azione, biodisponi-bilità orale pressoché completa ed una elevatadiffusione tissutale. L’aggiunta nei derivati di II

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Farmaco Cmax Tmax Emivita AUC24 Vd F Legame Escre-(dosaggio) (mg/mL) (hrs) (hrs) (mg/mL•hr) (L/kg) (%) proteico zione

(%)

Ciprofloxacina500 mg p.o. q12h 3,0 1,1 5-6 27,6-28,2 2,1-5 70-80 20-40 66% renale400 mg e.v. q12h 4,4 25,4750 mg p.o. q12h 4,4 39,2-42,2

Levofloxacina500 mg p.o. q24h 5,7 1,1 6-8 47,5 1,1-1,3 99 24-38 85% renale500 mg e.v. q24h 6,4 54,6

Gatifloxacina400 mg p.o. q24h 4,3 1,0 7-8 34,4 1,7-2,0 93 20 80% renale400 mg e.v. q24h 4,6 35,2

Moxifloxacina400 mg p.o. q24h 4,5 1,2 12 48,0 1,8 95 55 20% renale400 mg e.v.a 4,6 36,9

F=biodisponibilità; astudi con dose singola

Tabella 2.4. Parametri farmacocinetici di alcuni fluorochinoloni. (Adattata da Pickerill KE 200061).

generazione (ad es. ciprofloxacina, ofloxacina,pefloxacina) di un atomo di fluoro in posizione6 e la presenza di un anello eterociclico, pipe-razinico o pirrolidinico, in posizione 7 della strut-tura 4-chinolonica, unitamente alle modifica-zioni in posizione 1 ed 8, ha portato ad un in-cremento notevole della penetrazione nei bat-teri e nei tessuti. I derivati di III generazione,levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina(quest’ultima in uso per ora solo negli StatiUniti) mostrano, nei confronti dei fluorochino-loni di II generazione, un’aumentata attività suibatteri Gram-positivi, sugli anaerobi e sulle spe-cie intracellulari60.

L’assorbimento gastroenterico è rapido ed ilpicco ematico si raggiunge tra 1 e 3 ore dallasomministrazione. L’emivita di eliminazione dalcompartimento centrale è sufficientemente lun-ga e compresa tra valori di circa 5h per cipro-floxacina e grepafloxacina, 9-12h rispettivamen-te per levofloxacina e moxifloxacina e 30-40hper rufloxacina (tabella 2.4)61. Tali valori sonocompatibili con la mono od al massimo la du-plice somministrazione quotidiana. Il volumeapparente di distribuzione risulta superiore al-l’acqua corporea totale, a conferma della pene-trazione intracellulare. Inoltre il legame farma-

co-proteico è relativamente scarso (5-30%) eciò può contribuire a facilitare la diffusione nelliquido interstiziale e nei tessuti in genere, comedimostrato ad esempio dal passaggio nel liqui-do di bolla cutanea, da suzione o da cantaridi-na, un modello cinetico rappresentativo delladiffusione nei tessuti ben vascolarizzati60-62.

Questi chemioantibiotici infatti, alle comuniposologie, raggiungono concentrazioni tissutaligeneralmente elevate e superiori (fino a 5-10volte) alle corrispondenti ematiche, garanten-do così il mantenimento di livelli tissutali tera-peutici e superiori alle concentrazioni minimeinibenti delle specie patogene sensibili per unperiodo sufficientemente lungo tra le sommini-strazioni. Del resto, come abbiamo già ricorda-to, si tratta di molecole caratterizzate da unaefficacia concentrazione-dipendente e devonoquindi raggiungere livelli ematici e tissutali re-lativamente elevati anche se mantenuti per unperiodo di tempo breve9,11,37,60-62.

L’età avanzata di per sé non comporta altera-zioni cinetiche sostanziali per i fluorochinolo-ni, tali da riconsiderare la posologia, che richie-de un aggiustamento in funzione soprattutto deivalori della massa corporea e della clearancedella creatinina63.

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In generale si osservano un picco ematico piùelevato ed un aumento dell’AUC, riconducibi-li alla riduzione della massa corporea, ed unaridotta clearance renale per la minore funzio-nalità d’organo di questi pazienti. Molti chino-loni posseggono comunque anche una clearan-ce non-renale, dovuta al metabolismo epaticoed alla escrezione intestinale, che può compen-sare l’alterazione senza evidenti modifiche del-la semivita di eliminazione. L’aumento dell’emi-vita di quest’ultima può essere invece consisten-te per quelle molecole eliminate prevalentemen-te per via renale come ofloxacina e levofloxaci-na27,62-64. Per queste molecole, e probabilmenteanche per lomefloxacina e gatifloxacina si do-vrebbe prevedere una riduzione posologica (disolito il 50%) almeno nei pazienti ultraottan-tenni con ridotta massa corporea63,64.

Dobbiamo comunque tenere presente che laparticolare struttura chimica dei fluorochino-loni di seconda e terza generazione, giustifica lapresenza di interazioni farmacologiche e la com-parsa dei diversi effetti collaterali osservabili incorso di terapia.

A tale proposito, dobbiamo ricordare che unaparte considerevole delle possibili interazionicon altri farmaci è legata al metabolismo (di faseI) dei chinoloni. Una riduzione dell’attività delleossidasi a funzione mista epatiche nell’anzianopotrebbe contribuire ad un accumulo dell’anti-biotico.

In età avanzata non è stata osservata unamaggiore incidenza di fotosensibilizzazione, ar-tropatie od effetti collaterali a carico del SNC.Tuttavia è bene sottolineare che gli effetti sulsistema nervoso centrale sono molteplici e pos-sono essere almeno in parte riconducibili adinibizione gabaergica ed eccitazione delle fibreNMDA. L’impatto sulla funzione cognitiva del-l’anziano potrebbe essere anche elevato, ancor-ché transitorio. Inoltre, tutti i chinoloni, pro-babilmente per interferenza con il magnesio,possono provocare, in una certa misura, effetticollaterali cardiaci con possibili aritmie, simili aquelle osservate nell’animale da esperimento incorso di ipomagnesiemia. I derivati chinolonicipossono provocare anche un allungamento piùo meno marcato del tratto QT del tracciato elet-

trocardiografico e, in alcuni casi estremi, an-che la torsione di punta. Tali effetti sono ingenere più evidenti nelle donne e negli anziani.Infine gli effetti sui tendini, fino alla rotturaspontanea, riconoscono tra i fattori di rischio,oltre all’uso di corticosteroidi ed alla insuffi-cienza renale cronica, anche un’età superioreai 60 anni63,64.

E’ quindi necessario tenere conto delle even-tuali comorbilità nella scelta posologica dei fluo-rochinoloni nel paziente anziano e procederecomunque sempre con una certa cautela, purriconoscendo a questa classe di antibiotici unaelevata tollerabilità anche in questa popolazio-ne di pazienti63,64.

Aminoglucosidi

Gli aminoglucosidi non sono dotati di un con-sistente assorbimento esterno, richiedono unasomministrazione parenterale (intramuscolareod endovenosa) ed il picco ematico si ottienedopo la prima fase di distribuzione rapida, ge-neralmente tra i 30 ed i 90 minuti dalla iniezio-ne intramuscolare. La loro natura policationi-ca e le dimensioni della molecola ne impedi-scono la diffusione passiva nelle cellule euca-riotiche ed il volume di distribuzione di questifarmaci è confinato quindi all’acqua extracel-lulare, corrispondente a circa il 25-30% del pesocorporeo dei soggetti adulti (tabella 2.5). La pe-netrazione tissutale degli aminoglucosidi è sta-ta studiata in maniera estensiva nello scorso de-cennio, soprattutto con la tecnica degli omo-genati tissutali. Tale diffusione è entro certi li-miti proporzionale all’altezza del picco nel san-gue13.

Il legame farmacoproteico è inferiore al 5% enon vanno incontro a metabolizzazione. L’eli-minazione degli aminoglucosidi è prevalente-mente renale, per filtrazione glomerulare (90%)e soltanto una quantità trascurabile si ritrovanelle feci, per l’assenza di metabolismo e per lamodesta escrezione biliare. L’accumulo nellacorticale renale con una ritardata eliminazioneè una prerogativa di questi farmaci, il rapportocon i livelli sierici può raggiungere valori di 20:1e le concentrazioni possono mantenersi eleva-

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te per settimane dopo il termine della terapia13.Pertanto, in funzione delle loro caratteristi-

che farmacologiche, una delle modalità sugge-rite per la terapia con aminoglucosidi consistenella somministrazione in unica soluzione delladose totale giornaliera, garantendo in tal mododa un lato un minore rischio di tossicità e dal-l’altro il raggiungimento di elevati picchi ema-tici14,15,65.

La necessità di somministrazioni distanziatenel tempo, oltre che per motivi di ordine cine-tico e tossicologico, trova una sua logica anchenel fatto che, durante l’effetto post-antibiotico,i batteri, per le modificazioni morfo-funzionalicui vanno incontro, sono temporaneamentemeno suscettibili all’antibiotico stesso, dimo-strando in questa fase MIC relativamente piùalte66.

Questi antibiotici hanno un indice terapeuti-co non elevato, con una tossicità tempo-dipen-dente. Non dobbiamo dimenticare che lo statodi infezione di per sé può comportare alterazio-ni della idratazione e della permeabilità dellebarriere biologiche, con conseguenze rilevantisul volume di distribuzione e sulla clearancedegli aminoglucosidi13,14,67.

Data la complessità della loro cinetica in par-ticolari patologie, è consigliato un accuratomonitoraggio delle concentrazioni, ad esempionei pazienti settici, nel neonato e nei soggetticon insufficienza renale, per ridurre il rischio di

Parametro Gentamicina Amikacina Netilmicina

Picco sierico (mg/L) 6-10 20-28 6,5-11

Valle (8 o 12h) (mg/L) <2 5-10 <4

Soglia tossica (mg/L) 10 30 15

t1/2 per Clcr >80 mL/min 2-3 2 2,3 per Clcr <5 mL/min 56-67 44-87 42

Legame proteico (%) <5 <5 <5

Dializzabilità (% dose eliminata) 50-60 50-60 50-60

Posologia (mg/kg/die) adulti 3-5 15 3-6,5 bambini 3-7,5 15-22,5 3-7,5

Tabella 2.5. Farmacocinetica comparativa degli aminoglicosidi.

tossicità. In genere, con la posologia in mono-somministrazione giornaliera si suggerisce divalutare le concentrazioni nell’ambito delle 6-22 ore successive alla iniezione, od in alternati-va l’AUC ottenuta con un modello monocom-partimentale utilizzando anche un prelievo 1 oradopo la somministrazione67. Tale modalità puòessere utilizzata anche nell’anziano per modifi-care, se necessario la posologia di mantenimentosia in termini di dose che di intervallo di som-ministrazione. Inoltre, se possibile, questa clas-se di antibiotici non dovrebbe essere impiegatanel paziente anziano e comunque la terapiadovrebbe essere contenuta in un tempo relati-vamente breve (non più di 5-7 giorni) per ri-durre il rischio di nefro ed ototossicità36,67.

Conclusioni

In conclusione, la scelta dell’antibiotico po-tenzialmente più efficace nella terapia delle in-fezioni in generale e del paziente anziano inparticolare, non è un processo definito e l’im-piego corretto delle conoscenze farmacodina-miche e farmacocinetiche, relative alle diverseclassi di chemioterapici antimicrobici, costitui-sce un valido supporto farmacologico per il cli-nico nella scelta delle dosi e posologie più ade-guate nei vari tipi di infezione.

I farmaci con prevalente attività concentra-zione-dipendente, come aminoglucosidi, fluo-

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rochinoloni, macrolidi semisintetici ed azali-di, dovrebbero essere somministrati ad alte dosie con lunghi intervalli di tempo al fine di sfrut-tare al massimo il parametro dinamico-cineti-co dato dal rapporto picco ematico/MIC. Alcontrario, la posologia dei macrolidi naturalie delle betalattamine dovrebbe contemplarebrevi intervalli tra le somministrazioni, in mododa mantenere per lungo tempo concentrazioniematiche superiori alla MIC del patogeno incausa, al fine di minimizzare il periodo di tem-po con livelli sub-ottimali, garantendo così imigliori presupposti per una efficacia clinicaottimale e per la prevenzione dell’insorgenza diceppi mutanti resistenti. Infine, nel pazienteanziano le modificazioni morfo-funzionali lega-te all’età impongono una certa cautela di basenell’impiego anche di antibiotici generalmenteben tollerati. Non va infatti dimenticato che inquesti pazienti si assiste sempre più spesso al-l’uso di più farmaci tra loro diversi al fine dicontrollare o risolvere le problematiche clini-che correlate all’invecchiamento. In tal sensoil rischio di interazioni farmacologiche aumen-ta in maniera quasi esponenziale, finendo perridurre l’indice terapeutico anche di quei far-maci come gli antibiotici in generale, conside-rati, a ragione, tra i più sicuri.

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