tratamiento del cáncer de mama metastásico · el estudio de imágenes debe realizarse en...

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

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Tratamiento del Cáncer de Mama

Metastásico

Autores: Bruno Nervi, Cristián Carvallo, Bettina Muller, Marielisa León, Geraldine Melgoza, César Sánchez, Jorge Madrid, Luis Cereceda, Manuel Yáñez, Eduardo

Yáñez, Yerko Borghero.

Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda. Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,

Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.


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CONTENIDO

Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4

Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4

Metodología y Resultados de la Búsqueda de la Literatura ................................................................................................... 5

Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 6

1. ¿Qué estudio debe realizarse en una paciente con cáncer metastásico? ........................................................... 6

1.1. ¿Cuándo se debe biopsiar una metástasis? ........................................................................................................... 7

1.2. ¿Qué imágenes se requieren antes de iniciar tratamiento? ........................................................................... 8

1.3. ¿Cuáles deben ser los criterios de respuesta? ..................................................................................................... 9

2. ¿Cuáles son los criterios para seleccionar la terapia sistémica? ......................................................................... 10

3. Tratamiento de bloqueo hormonal en pacientes pre-menopáusicas ................................................................ 11

3.1. Tratamiento de primera línea .................................................................................................................................. 11

3.2. Líneas posteriores ......................................................................................................................................................... 12

3.3. Rol de la ooforectomía................................................................................................................................................. 13

4. Tratamiento de bloqueo hormonal en pacientes post-menopáusicas .............................................................. 13



5. ¿Tratamiento con bloqueo hormonal secuencial o concomitante a la quimioterapia? ............................. 15

6. Tratamiento de quimioterapia .......................................................................................................................................... 15

6.1. ¿Tratamiento con monodroga o combinación? ................................................................................................ 15



6.4. ¿Cuántas líneas de tratamiento usar? ................................................................................................................... 18


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6.5. ¿Por cuánto tiempo debe continuarse el tratamiento? .................................................................................. 18

6.6. Nueva quimioterapia al momento de diagnosticar la progresión o solo ante síntomas .................. 19

7. Tratamiento con terapias biológicas ............................................................................................................................... 20

7.1. Indicaciones de trastuzumab.................................................................................................................................... 20

7.2. Indicaciones de lapatinib ........................................................................................................................................... 21

7.3. Indicaciones de bevacizumab ................................................................................................................................... 21

8. Tratamiento con radioterapia ........................................................................................................................................... 22

8.1. De metástasis óseas ...................................................................................................................................................... 22

8.2. De metástasis cerebrales ............................................................................................................................................ 23

8.3. Para control local luego de tumorectomía y disección axilar ..................................................................... 24

10. Tratamiento quirúrgico de las metástasis y del primario mamario en mujeres con cáncer de mama metastásico .......................................................................................................................................................................... 25

9. Tratamiento con bifosfonatos ............................................................................................................................................ 26

9.1. Indicaciones de bifosfonatos .................................................................................................................................... 26

9.1.1. Prevención y tratamiento de osteoporosis .................................................................................................... 26

9.1.2. Prevención y tratamiento de la progresión metastásica ósea ............................................................... 27

9.2. ¿Cuál bifosfonato utilizar, cada cuánto y por cuánto tiempo? .................................................................... 28

Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 29

Referencias ............................................................................................................................................................................................... 45


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INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama afectará una de cada 10 mujeres a lo largo de su vida, con una edad promedio al diagnóstico de 62 años. En Chile el año 2001 ocupó la segunda causa de muerte asociada a cáncer en mujeres, antecedido por las neoplasias de vía biliar. Aunque sólo un 10% de las pacientes se presentan inicialmente con enfermedad metastásica (Etapa IV), entre un 30 a 80% de los pacientes con enfermedad loco-regional inicial (Etapas I -III) recaerán a los 10 años del diagnóstico. La sobrevida global de pacientes con cáncer de mama es de un 90% a 5 años, sin embargo en el subgrupo con cáncer de mama metastásico, la sobrevida a 5 años es de sólo un 20%, con una mediana de 2 a 4 años.

Este documento ha sido elaborado por un grupo de oncólogos con experiencia en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama, y consiste en un análisis de las preguntas más relevantes que tenemos a diario al enfrentar los desafíos clínicos de nuestros pacientes. En ningún caso reemplazan el buen juicio clínico de cada circunstancia, ya que en definitiva, son muy variadas las consideraciones necesarias para escoger el mejor tratamiento para cada paciente. Este consenso pretende ser una referencia para oncólogos y grupos multidisciplinarios que tratan pacientes con cáncer de mama.

Desde el consenso de mama publicado el 2003 por la Sociedad de Mastología, ha habido un importante desarrollo en el tratamiento sistémico del cáncer de mama metastásico, incluyendo el tratamiento de bloqueo hormonal, quimioterapia, y sobre todo del desarrollo de terapias dirigidas contra blancos moleculares.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

En este consenso hemos revisado la evidencia publicada y discutido en un panel de expertos la aplicación de estas recomendaciones a la realidad chilena.

Objetivos específicos:

1. Revisar el estudio inicial de un paciente que se presenta con cáncer de mama metastásico.

2. Analizar cuáles son los criterios para seleccionar la terapia sistémica hormonal, de quimioterapia o de terapias contra blancos moleculares.

3. Analizar las indicaciones de terapia de bloqueo hormonal en mujeres pre y post-menopáusicas.

4. Analizar las indicaciones de quimioterapia.

5. Analizar las indicaciones de terapias contra blancos moleculares.

6. Analizar el rol de la radioterapia y la cirugía en el tratamiento del tumor primario mamario y de las metástasis.


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7. Analizar el rol de bifosfonatos en la prevención de osteoporosis o en tratamiento de metástasis óseas.

METODOLOGÍA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE LA LITERATURA

Para la elaboración de este consenso, un grupo de 10 oncólogos médicos con experiencia en el tratamiento de cáncer de mama metastásico elaboramos una lista con las preguntas de mayor relevancia clínica en nuestra práctica habitual. Posteriormente y para contestar estas preguntas, realizamos una búsqueda sistemática en la literatura publicada en revistas científicas, recomendaciones de guías internacionales de buenas prácticas clínicas. Revisamos críticamente y resumimos estos trabajos. Subcomisiones agotaron cada pregunta elaborando una recomendación que fue confrontada por el panel hasta llegar a un consenso.


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SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

1. ¿QUÉ ESTUDIO DEBE REALIZARSE EN UNA PACIENTE CON CÁNCER METASTÁSICO?

Síntesis de la evidencia:

Con excepción de dos estudios aleatorizados que compararon seguimiento intensivo y estándar, no existen otros ensayos aleatorizados que demuestren cuál es la mejor forma de seguimiento en pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisamos las guías clínicas Europeas y Americanas, además de los 2 estudios randomizados señalados y una revisión de la literatura.

El seguimiento de una paciente que se presenta con un cáncer de mama localizado, persigue diagnosticar precozmente a las pacientes que progresarán con enfermedad metastásica. Se recomienda seguimiento clínico cada 3 a 4 meses el primer año, cada 4-6 meses el segundo año y posteriormente cada 6 a 12 meses.

Nivel de evidencia IV

El estudio de imágenes debe realizarse en relación a síntomas o signos que se presenten. Hiramanek publicó un trabajo de revisión de la literatura para evaluar cuál había sido el primer indicador de recurrencia tumoral en pacientes con cáncer de mama metastásico. Solo 7 de 42 pacientes presentaron una recurrencia asintomática (5 mamografías y 2 por examen clínico). La mayoría de los pacientes tenían recurrencias sintomáticas (Hiramanek, 2004).

Nivel de evidencia III

Palli analizó dos estudios randomizados que buscaban comparar el seguimiento intensivo con imágenes frecuentes, versus el seguimiento clínico con imágenes sólo por la aparición de síntomas. Hubo 222 pacientes en el grupo de seguimiento intensivo y 212 en el de seguimiento clínico. Las tasas de mortalidad a 10 años no son diferentes para el control clínico (31,5%) e intensivo (34,8%) Utilizando el análisis de supervivencia de riesgos proporcionales de Cox no se reveló ninguna ventaja en la sobrevida para el protocolo intensivo (hazard ratio, 1,05; 95% intervalo de confianza, 0.87-1.26). Por lo tanto, no es necesario ampliar el seguimiento a otros exámenes complementarios mas allá de la mamografía y el examen clínico (Palli, 1994).

Nivel de evidencia I

Los exámenes de laboratorio útiles en el seguimiento son el hemograma, perfil hepático y calcemia (Kataja, 2008).


Recomendaciones:


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1. En el seguimiento de una paciente con cáncer de mama localizado, no es de beneficio realizar programadamente exámenes de imágenes, salvo la mamografía anual. Los estudios deben hacerse sólo si hay síntomas que sugieran progresión con metástasis.

2. En pacientes recibiendo tratamiento activo (quimioterapia-hormonoterapia) se sugiere evaluar luego de completar 2 o 3 ciclos de tratamiento, Si el tumor no presenta cambios significativos en sus diámetros, ni hay cambios sintomáticos luego de 2 o 3 ciclos de quimioterapia; el deseo del paciente, la toxicidad y la calidad de vida deben definir la conducta a seguir: detener el tratamiento para reiniciarlo en caso de progresión, o continuar la terapia hasta objetivar dicha progresión o alcanzar toxicidad inaceptable.

3. El seguimiento con imágenes debe hacerse midiendo las lesiones inicialmente identificadas. Pacientes con metástasis óseas pueden cursar con aumento de las lesiones escleróticas como respuesta al tratamiento y no debido a progresión de la enfermedad.

4. También el fenómeno de Flare puede producir alteraciones metabólicas y compromiso clínico en tumores RE positivos durante las primeras semanas de tratamiento endocrino.

5. El uso de marcadores tumorales para el seguimiento no es estándar, y no es recomendado por las guías del ASCO. Pueden ser una alternativa en pacientes con lesiones no medibles fácilmente (compromiso óseo exclusivo, derrame pleural, ascitis por ejemplo).

1.1. ¿CUÁNDO SE DEBE BIOPSIAR UNA METÁSTASIS?


En las pacientes que se presentan con cáncer de mama metastásico, es fundamental la confirmación histológica del primario o de una metástasis. En general se debe biopsiar una metástasis en el primer diagnóstico de enfermedad metastásica, (Cardoso, 2009; Consenso Europeo, 2007), tiempo libre de enfermedad mayor a 6 meses, lesiones solitarias para el diagnóstico diferencial y para caracterizar los marcadores biológicos asociados a la recidiva tumoral, muy importantes para escoger el mejor tratamiento.


Recomendaciones:

1. No se requiere habitualmente de la confirmación histológica o citológica de la enfermedad metastásica, a menos que no tenga previamente diagnóstico de cáncer de mama, o que no sea clínicamente claro que se trata de progresión metastásica de mama.

2. El estudio de la biopsia de una metástasis puede contribuir con la decisión de tratamiento posterior, al permitir caracterizar los marcadores biológicos asociados a la recidiva tumoral.


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1.2. ¿QUÉ IMÁGENES SE REQUIEREN ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO?


No existen estudios randomizados que contesten específicamente cuáles son las imágenes que se requieren antes de iniciar tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisamos las guías clínicas europeas y americanas, además de 2 estudios randomizados que comparan seguimiento intensivo y estándar, y una revisión de la literatura.

Los sitios de mayor frecuencia de enfermedad metastásica son los pulmones, hígado y hueso. Es importante evaluar estos parénquimas para objetivar la enfermedad metastásica medible que permita evaluar la respuesta a los tratamientos. La radiografía de tórax y ECO abdominal son frecuentemente suficientes, si bien el scanner ofrece mayor sensibilidad e independencia del operador en comparación con la ECO. Es recomendable realizar un cintigrama óseo basal y posteriormente solamente si aparecen síntomas que sugieran progresión metastásica (Kataja, 2008; Cardoso 2009).


El hueso en la zona más frecuente de metástasis para el cáncer de mama (30 a 80%), además es la primera zona de metástasis en el 26 a 50% de los casos. Las complicaciones de las metástasis ósea incluyen dolor óseo, fracturas patológicas (incidencia 16% a 60%), hipercalcemia y compresión medular, perjudicando de manera importante la calidad e incluso la sobrevida de los pacientes con cáncer de mama metastásico. No hay consenso frente a cual es el método de estudio imagenológico óptimo. La sensibilidad para la detección de metástasis óseas en cáncer de mama utilizando el cintigrama óseo como método diagnóstico, es de 62% a 100% y la especificidad es de 78% a 100% (nivel de evidencia II-III). Las tasas de detección de metástasis óseas es de 0,82% en etapa I, 2,55% en etapa II, 16,75% y 40% para las pacientes en etapa III y IV (Hamaoka, 2004).

No es necesaria la evaluación con TAC o RNM de cerebro como evaluación inicial en una paciente que no tenga síntomas neurológicos, considerando la baja probabilidad de encontrar metástasis cerebrales y la no demostración de beneficio en calidad de vida o en sobrevida global de realizarlo (Cardoso 2009).


El estudio con PET/CT en mujeres con cáncer de mama metastásico es controversial y no debe considerarse en la evaluación de rutina de pacientes con cáncer de mama metastásico. Puede ser útil para identificar los sitios de recaída, particularmente cuando otras técnicas de imagen no sean concluyentes.


Recomendaciones:


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1. Evaluar la enfermedad medible con TAC y cintigrama óseo. La radiografía de tórax y ECO abdominal pudieran reemplazar al TAC sin hay limitaciones importantes de recursos.

2. Indicaciones de estudio con cintigrama óseo: En la evaluación inicial y aparición de nuevos síntomas que hagan sospechar metástasis óseas.

3. Indicaciones de estudio de imágenes de cerebro: Se recomienda la evaluación de lesiones cerebrales metastásicas sólo ante síntomas neurológicos.

4. Indicaciones de estudio con PET/CT: No debe considerarse en la evaluación de rutina de pacientes con cáncer de mama metastásico.

1.3. ¿CUÁLES DEBEN SER LOS CRITERIOS DE RESPUESTA?


No existen estudios randomizados que demuestren cuáles son los criterios de respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisamos las guías clínicas Europeas y Americanas, y la última actualización de los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) de evaluación de respuesta en tumores sólidos (Eisenhauer, 2009).

Para evaluar el beneficio del tratamiento en un paciente con cáncer de mama metastásico debe considerarse el control de síntomas asociados a la enfermedad y la mejoría clínica, la no aparición de síntomas esperables con la evolución natural de la enfermedad, la reducción tumoral o estabilidad evaluada clínicamente o con imágenes. En algunos casos es de utilidad seguir el marcador tumoral plasmático Ca 15-3, sobre todo cuando no es fácil evaluar respuesta, pero no debe ser el único parámetro a considerar. No se recomienda evaluar de rutina con PET/CT (Cardoso, 2009).


Las recomendaciones de las guías clínicas Europeas y Americanas recomiendan utilizar los criterios RECIST para evaluar la respuesta antitumoral (Eisenhauer, 2009). Debe realizarse scanners basales y en el seguimiento, y para demostrar progresión se requiere un aumento en las lesiones marcadoras de >20% en la suma de los diámetros mayores, agregándose en la última revisión del 2009 un aumento absoluto >5mm. Incorpora también este año el considerar enfermedad medible para la evaluación de respuesta los ganglios que tengan más de 15 mm en el eje corto. Si se reducen a menos de 10mm se consideran normales. El nuevo RECIST recomienda evaluar en lugar de hasta 10 lesiones marcadoras de respuesta, evaluar sólo hasta 5 lesiones, y en lugar de hasta 5 por órgano, 2 por órgano.


Se recomienda evaluar la respuesta durante el tratamiento cada 3 meses durante la terapia endocrina, y cada 2 a 3 ciclos de quimioterapia.



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Recomendaciones:

1. Para evaluar la respuesta al tratamiento cconsiderar el control de síntomas asociados a la enfermedad, la mejoría clínica, la no aparición de síntomas esperables con la evolución natural de la enfermedad, la reducción tumoral o estabilidad evaluada clínicamente o con imágenes.

2. Utilizar los criterios RECIST para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico.

3. No utilizar de rutina el marcador tumoral plasmático Ca 15-3, solamente cuando no es fácil evaluar respuesta, y no debe ser el único parámetro a considerar.

4. Evaluar la respuesta durante el tratamiento cada 3 meses durante la terapia endocrina y cada 2 a 3 ciclos de quimioterapia.

2. ¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS PARA SELECCIONAR LA TERAPIA SISTÉMICA?


Para determinar el mejor tratamiento sistémico para cada paciente, revisamos 3 metanálisis, las guías clínicas de consensos Americanos y Europeos, 48 estudios randomizados Fase III, 5 estudios Fase II, y 2 revisiones de la literatura.

Las opciones de tratamiento sistémico en cáncer de mama metastásico son la terapia endocrina, quimioterapia y agentes biológicos como trastuzumab, bevacizumab y lapatinib (Beslija, 2007, Kataja, 2008; Cardoso 2009). Para escoger la mejor alternativa para cada paciente, debe considerarse características del tumor como la expresión de receptores de estrógeno (RE), de progesterona (RP), de la oncoproteína cerbB2 (HER2), del volumen tumoral y velocidad de progresión. También hay que considerar características del paciente como su edad, condición general, expectativas personales, soporte familiar, acceso a terapias, otras patologías concomitantes, y el tipo de progresión metastásica. Por ejemplo, pacientes con progresión exclusiva ósea tienen una mejor sobrevida comparado con pacientes con progresión visceral.


Recomendaciones:

1. Pacientes con receptores hormonales positivos deben recibir terapia hormonal inicial. Excepto pacientes con alto volumen tumoral de rápido crecimiento (crisis visceral) o que se beneficien de una más rápida respuesta antitumoral que habitualmente se consigue con quimioterapia. En pacientes asintomáticos la terapia se inicia inmediatamente dada la baja toxicidad del tratamiento y buenas posibilidades de respuesta.

2. Pacientes con HER2+ deben recibir trastuzumab.


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3. Pacientes con receptores hormonales negativos deben recibir quimioterapia. El tratamiento debe iniciarse de acuerdo a los deseos del paciente, velocidad de progresión del tumor y toxicidad esperada. Se recomienda iniciar precozmente el tratamiento considerando la demostración de prolongación de sobrevida con el tratamiento, y la diversidad de alternativas disponibles.

3. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES PRE-MENOPÁUSICAS

3.1. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA


Para contestar esta pregunta revisamos los tres estudios randomizados publicados y dos metanálisis que comparan el uso de Tamoxifeno versus Tamoxifeno asociado a análogos LHRH en mujeres premenopáusicas. Revisamos además el consenso Europeo del año 2007, 2008 y 2009.

Los estrógenos producidos por la paciente pueden favorecer la progresión de un tumor que expresa receptores de estrógeno y/o progesterona. El tratamiento de bloqueo hormonal depende de la función ovárica de la paciente. En la mujer pre-menopáusica la principal fuente son los ovarios, y posteriormente a la menopausia, la única fuente de estrógenos es la conversión periférica de testosterona suprarrenal en estrona, mediado por aromatasas del tejido graso.

Hay distintas maneras de interrumpir el estímulo hormonal sobre los tumores hormonosensibles, una es interrumpir la producción de estrógenos realizando una ooforectomia quirúrgica o química en mujeres con función ovárica, o inhibiendo la conversión periférica de testosterona suprarrenal en estrona mediante inhibidores de aromatasa. Otras formas son utilizando Tamoxifeno que bloquea al receptor de estrógeno, o Fulvestrant que internaliza al receptor de estrógeno.

Pritchard presenta en un análisis retrospectivo de 4.900 pacientes menores de 50 años en 15 estudios, donde compararon tratamiento endocrino de ablación ovárica con o sin quimioterapia. En este estudio se demuestra el beneficio en las pacientes que recibieron ablación ovárica versus no ablación en términos de recurrencia 59% versus 45%, y en muertes por cáncer 59% versus 49% (Pritchard, 2005). Klijn presenta un metanálisis que incluye cuatro estudios randomizados con 506 pacientes por rama con seguimiento de más de 6 años, donde se compara el tratamiento con agonistas LHRH con y sin tamoxifeno. Se demuestra el beneficio de la combinación en la respuesta objetiva (p=0.0003, HR 0.7), sobrevida libre de progresión (p=0.02) y sobrevida global (p=0.02) en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama (Klijn, 2001). Jonat publica en 1995 un estudio randomizado con 318 mujeres comparando Goserelin versus Goserelin+Tamoxifeno, demostrando muestra una respuesta en beneficio de la combinación de 31% versus 38%; tiempo a la progresión 23 versus 28 semanas; sobrevida global de 127 semanas versus 140 semanas (NS). En pacientes que sólo tenían metástasis óseas el beneficio también fue significativo en sobrevida global (Jonat 1995).

El Consenso Europeo del año 2009 y otros estudios Fase III también recomiendan en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico el tratamiento combinado con Tamoxifeno y ablación ovárica (Cardoso, 2009; Beslija, 2007; Boccardo 1994; Klijn 2000).


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Recomendaciones:

1. En mujeres premenopáusicas que no han usado tamoxifeno por un año, se recomienda terapia combinada con tamoxifeno + ablación ovárica (ooforectomia o análogo LHRH). La combinación ha probado ser mejor que cada uno por separado en la tasa de respuesta, sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. Tamoxifeno sólo pudiera considerarse también en algunos pacientes.

2. En las pacientes que han recibido Tamoxifeno en adyuvancia menos de 12 meses antes, se recomienda el uso de inhibidores de aromatasa de tercera generación junto con ablación/supresión ovárica.

3. Se recomienda evaluar el estado de premenopausia en pacientes que han quedado en amenorrea post quimioterapia y en las que están en perimenopausia, ya que una paciente pudiera no tener menstruaciones pero conservar cierta función ovárica. Los inhibidores de aromatasa sólo son de beneficio en pacientes menopáusicos, o sea, que tienen niveles de estradiol plasmático <10 pmol/L y FSH elevada.

3.2. LÍNEAS POSTERIORES


Revisamos dos estudios prospectivos randomizados Fase III, dos Fase II y el Consenso Europeo del 2009.

Forward presenta en un estudio Fase II en que 13 mujeres con cáncer de mama metastásico y 3 con cáncer localmente avanzado, todas tratadas anteriormente con Goserelin y Tamoxifeno, responden con inhibidores de aromatasa y ablación ovárica en el 75% de los casos por al menos 6 meses, la media de duración de la respuesta fue de 17 meses (Forward, 2004). Hay otro reporte de tres pacientes tratadas con ablación ovárica e inhibidores de aromatasa que demuestra resultados similares (El-Saghir, 2006).

Como tercera línea de terapia hormonal se puede considerar el uso de Fulvestrant, aunque la evidencia en pacientes premenopáusicas aún es escasa (Steger, 2005; Young, 2007). También se pueden utilizar alternancias de inhibidores de aromatasa esteroidales y no esteroidales especialmente en pacientes con buena respuesta previa a hormonoterapia e intervalo libre de enfermedad mayor de 6 meses.


Recomendaciones:

1. Las pacientes que fueron tratadas con un solo agente en primera línea (Tamoxifeno o ablación/supresión ovárica) pueden recibir el otro al momento de la progresión.


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2. En las pacientes que progresan después de Tamoxifeno y ablación/supresión ovárica, se recomienda el uso de inhibidores de aromatasa de tercera generación junto con ablación/supresión ovárica.

3. En tercera línea se puede considerar Fulvestrant.

4. Otras alternativas de bajo costo y toxicidad sin evidencia tipo I son los progestágenos y estradiol en bajas dosis.

3.3. ROL DE LA OOFORECTOMÍA


Hay escasa literatura publicada que evalúe el rol de la ooforectomia en el tratamiento de pacientes metastásicas con cáncer de mama. Revisamos un estudio randomizado prospectivo, dos revisiones de la literatura y los consensos Americanos y Europeos.

La ooforectomía consiste en eliminar la función ovárica productora de estrógenos en la premenopausia. Boccardo publicó en 1994 un estudio factorial 2 x 2 multicéntrico randomizado que incluyó 85 mujeres perimenopáusicas donde se comparó la ablación ovárica (quirúrgica o radioterapia); Goserelin; Ablación ovárica + Tamoxifeno o Goserelin + Tamoxifeno. Este estudio no mostró diferencias significativas en respuesta ni en sobrevida global, y se concluyó que Goserelin era equivalente a la ablación ovárica (Boccardo, 1994). La ooforectomía laparoscópica y el uso de los agonistas LHRH son preferible por sobre la radioterapia, por producir un efecto rápido y seguro, y de una efectividad similar. El uso de los agonistas LHRH se recomendaría especialmente si se busca un efecto transitorio/reversible (Sawka 1997; Mc Donald 2008; Prowell 2004).


Recomendaciones:

1. Las tres opciones de ablación ovárica (laparoscópica, análogos de LHRH y radioterapia) son aceptadas, y la elección depende de las preferencias de la paciente.

2. La ooforectomía laparoscópica es la opción más efectiva, rápida y de menor costo.

3. El único agonista LHRH con evidencia tipo I para su recomendación es el goserelin.

4. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES POST-MENOPÁUSICAS

El cáncer de mama metastático es incurable, por lo tanto su tratamiento es paliativo, y apunta a los siguientes objetivos: mejorar la calidad de vida, paliar síntomas, y ojalá prolongar la sobrevida. De acuerdo a su perfil favorable por los efectos colaterales, la terapia endocrina es la preferida para pacientes con receptores hormonales positivas especialmente sin son de gran intensidad. Todas las pacientes con RE positivos son candidatas a recibir terapia hormonal, como primera línea de tratamiento excepto en crisis visceral.


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Los inhibidores de aromatasa de tercera generación tienen mejor respuesta que el tamoxifeno demostrado en varios estudios Fase III (Mouridsen 2003, Nabholtz 2000, Bonneterre, 2000; Thürlimann, 2003; Paridaens, 2008), un metanálisis (Mauri, 2006) y un consenso de expertos internacional (Beslija, 2007). Estos inhibidores de aromatasa tienen también menos efectos secundarios en términos de tromboembolismo y sangrado vaginal, retrasan el tiempo a la progresión en poco más de tres meses, pero en sobrevida global no hay diferencia estadísticamente significativa sobre el tamoxifeno (Ferretti 2006). Se debe considerar las patologías agregadas, sobre todo el riesgo de eventos trombóticos, potencialmente favorecidos por el tamoxifeno.


Recomendaciones:

1. Si bien recomienda como primera línea el uso de inhibidores de aromatasa (letrozole, anastrozole, exemestano), se debe considerar caso a caso los costos y los beneficios. Sobre todo si el beneficio clínico es menor, el tamoxifeno sigue siendo una buena alternativa como tratamiento inicial.



No hay evidencia para una recomendación definitiva en el orden de las líneas de hormonoterapia posteriores que se utilicen. Revisamos 6 estudios Fase III.

Rose publicó un estudio Fase III, internacional, multicéntrico, abierto, que comparó letrozole y anastrozole como terapia endocrina de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratado con un antiestrógeno (tamoxifeno u otro). Demostró que no había diferencia en tiempo hasta la progresión que fue de 5.7 meses en ambos grupos. También fue similar la sobrevida global (Rose, 2003).

Después de fracasar a Tamoxifeno y a inhibidores de aromatasa, otro mecanismo de bloqueo hormonal consiste en el uso de fulvestrant, antagonista del receptor de estrógeno que tiene actividad clínica en pacientes resistentes al tamoxifeno. Su mecanismo de acción consiste en internalizar el receptor de estrógeno. Esta es una opción tan eficaz como el inhibidor de aromatasa anastrozole (Robertson, 2003; Chia, 2008; Osborne, 2002). Finalmente, otra estrategia que ha demostrado algún beneficio consiste en la administración de progestinas como el acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona (Buzdar, 2000; Kaufmann, 2000; Rose, 2003).



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Recomendaciones:

1. Si se administró antes tamoxifeno, se recomienda en segunda línea inhibidores de aromatasa.

2. Se dispone además del fulvestrant, antagonista ER que tiene actividad clínica en pacientes resistentes al tamoxifeno, es una opción tan eficaz como anastrozole (Robertson, 2003; Chia, 2008; Osborne, 2002).

3. En las pacientes que recibieron primera línea con un inhibidor de aromatasa, se recomienda el tamoxifeno. Se debe considerar también el fulvestrant y las progestinas acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona.

5. ¿TRATAMIENTO CON BLOQUEO HORMONAL SECUENCIAL O CONCOMITANTE A LA QUIMIOTERAPIA?


No encontramos en nuestra revisión publicaciones que demuestren el beneficio de utilizar hormonoterapia y quimioterapia concomitante o secuencial. Evidencia preclínica sugiere que tamoxifeno reclutaría las células tumorales en estado de ciclo celular G0-G1, disminuyendo su vulnerabilidad a drogas ciclo celular dependientes, frecuentemente utilizadas en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.


Recomendaciones:

1. No se recomienda el uso de terapia hormonal y quimioterapia citotóxica concomitante.

6. TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA

Las mujeres con cáncer de mama metastásico que tienen expresión de receptores hormonales de estrógeno y/o progesterona deben iniciar tratamiento sistémico con terapia de bloqueo hormonal considerando el beneficio en general comparable, los menores costos y la menor toxicidad comparado con quimioterapia. Ha habido un gran desarrollo en las últimas décadas en nuevas drogas para pacientes con cáncer de mama metastásico, y se está iniciando una era de terapias contra blancos moleculares que se espera aumenten la efectividad y disminuyan la toxicidad comparado con drogas antineoplásicas como la quimioterapia.

6.1. ¿TRATAMIENTO CON MONODROGA O COMBINACIÓN?


Se han realizado varios estudios que comparan el uso secuencial de esquemas con monodroga versus la asociación de 2 o más drogas. Revisamos un metanálisis, dos estudios randomizados


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Fase III, y la librería Cochrane de revisiones sistemáticas. La mayoría de estos estudios revelan una eficacia similar en términos de sobrevida libre de progresión y sobrevida global de ambas estrategias, con una mayor toxicidad en el caso del uso combinado de drogas versus el uso de monodroga (Sledge 2003, Alba 2004). Un metanálisis de estos estudios reveló un beneficio en términos de respuesta tumoral global y completa, pero confirmó la ausencia de un impacto claro en términos de sobrevida, con un aumento significativo en la toxicidad (Bria, 2005). Una revisión sistemática (Cochrane Database) de 17 randomizados con 2647 pacientes con cáncer de mama metastásico, que recibieron de primera línea quimioterapia, comparó el beneficio del tratamiento con monodroga versus la combinación de al menos dos drogas. No hubo diferencia en sobrevida entre los dos grupos HR 0.96. No hubo diferencia en el tiempo a la progresión HR 0.93. La adición de otra droga al régimen de quimioterapia se asoció con un aumento en la tasa de respuesta (p 0.04) y con un aumento en la toxicidad de alopecia, náuseas, vómitos, leucopenia. Concluyó entonces que la terapia combinada versus monoterapia tiene ventajas en la tasa de respuesta tumoral, no tiene beneficios en prolongación de sobrevida, y se asocia a un aumento en la toxicidad (Jones, 2006). Nivel de evidencia I

Recomendaciones:

1. Recomendamos el uso de esquemas con monodroga en el cáncer de mama metastásico.

2. En los casos en los cuales se requiere de una respuesta tumoral rápida, como por ejemplo en el compromiso visceral avanzado sintomático, se puede considerar el uso de esquemas combinados teniendo en consideración la mayor toxicidad esperada con este tipo de regímenes.



Se analizaron 2 artículos de revisión, 1 meta-análisis, 8 estudios fase III y 3 estudios fase II para contestar esta pregunta.

La elección del tratamiento de primera línea dependerá de las características del paciente (edad, condición general, comorbilidades, recursos), del tumor (expresión de receptores hormonales, oncogen cerbB2 (Her2neu), velocidad de crecimiento, volumen tumoral y necesidad de lograr una respuesta rápida), y de si el paciente recibió previamente antraciclinas o no.

En el paciente que no ha recibido antraciclinas previamente, se recomienda iniciar el tratamiento con doxorrubicina (60 mg/m2 cada 3 semanas), epirrubicina (100 mg/m2 cada 3 semanas) o formulaciones de doxorrubicina liposomal (Cardoso, 2009; Beslija, 2007).

Si recibió previamente antraciclinas con una latencia > a 12 meses, se podría volver a usarlas, teniendo la precaución de no superar una dosis total acumulativa de doxorrubicina de 450-550 mg/m2 y de epirrubicina 800-1000 mg/m2 por el importante aumento en toxicidad cardiaca.


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Después de las antraciclinas, las drogas de elección son los taxanos. Estos incluyen el uso de paclitaxel 80 mg/m2 semanal (Pérez 2001) o 175 mg/m2 cada 21 días (Winer 2004), o de docetaxel 100 mg/m cada 2l días (Vu 2008).


Recomendaciones:

1. Se recomienda iniciar el tratamiento con antraciclinas si la paciente no las ha recibido previamente. Puede utilizarse doxorrubicina (60 mg/m2 cada 3 semanas), epirrubicina (100 mg/m2 cada 3 semanas) o formulaciones de doxorrubicina liposomal.

2. Si la paciente ya recibió antraciclinas, pero hace más de 12 meses, se podría volver a usarlas, teniendo la precaución de no superar una dosis total acumulativa de doxorrubicina de 450-550 mg/m2 y de epirrubicina 800-1000 mg/m2 por el importante aumento en toxicidad cardiaca.

3. Después de laqs antraciclinas se recomienda el uso de taxanos como el paclitaxel 80 mg/m2 semanal o 175 mg/m2 cada 21 días, o de docetaxel 100 mg/m cada 2l días.



No existen estudios aleatorizados que demuestren cuál es la mejor alternativa de tratamiento de quimioterapia después del uso de antraciclinas y taxanos. Para proponer las mejores alternativas de tratamiento en este escenario se analizaron 2 artículos de revisión, 3 consensos de especialistas Europeos y Americanos, 2 estudios fase III y 3 estudios Fase II. Para de3cidir el tratamiento a recomendar, en este escenario incurable después de tratamiento con una o dos líneas de quimioterapia, además de considerar la respuesta global y beneficios en sobrevida, es muy importante analizar el deterioro en calidad de vida asociado a la toxicidad esperada con líneas posteriores de tratamiento.

Thomas publica un estudio multicéntrico, internacional, randomizado, con 752 mujeres de 160 centros y 22 países, con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tratadas previamente ev d1 q21d + Capecitabina (C) 2000mg/m2 vo por 14 días versus Capecitabina sola (Thomas 2007, Reed 2009). La combinación demostró un aumento en sobrevida libre de progresión de 5.8 versus 4.2 meses, una reducción de 25% en el riesgo estimado de progresión (HR 0.75;95% IC, 0.64-0.88;p=0.003), y una mayor respuesta en el 35 versus 14% (p<0.0001). También se observó una mayor toxicidad 3/4 con la combinación de drogas, con mayor neuropatía sensitiva (21 vs 0%), fatiga (9 vs 3%), neutropenia (68 vs 11%). Sólo el 5% presentó neutropenia febril y sólo el 20% usó GCSF profiláctico.


Diversos estudios Fase II han demostrado beneficios significativos con posteriores líneas de qumioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásica previamente tratadas con antraciclinas


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y taxanos. Reichardt estudia el beneficio de Capecitabina oral como monodroga en 136 mujeres con edad media de 56 años, 70% ER+ (Reichardt, 2003). El 46% logra enfermedad estable con una respuesta global de 15% (1% CR, 16% PR, 46% enfermedad estable). En este estudio se observó un tiempo a la progresión de 3.5 meses, con una sobrevida global de 10.1 meses. Toxicidad ¾ con síndrome mano pie en el 13% y diarrea en el 8%. Gasparini evalúa el beneficio de Navelbina 20 a 25mg/m2 semanal en 70 pacientes, observando un 66% de respuesta global (4.5% RC, 31% RP, 30% EEstable). Otros estudios han mostrado beneficio asociado al uso de gemcitabina o doxorrubicina liposomal.

Nivel de evidencia II

En pacientes con disfunción hepática una alternativa es el uso de platinos (Pérez, 2004).

Nivel de evidencia III

Recomendaciones:

1. Las alternativas de tratamiento luego del uso de antraciclinas y taxanos incluyen monodrogas como la capecitabina, navelbina, gemcitabina, doxorrubicina liposomal. También puede considerarse el tratamiento con combinación de las drogas ixabepilona con capecitabina.

2. En pacientes con disfunción hepática una alternativa es el uso de platinos (Pérez, 2004).

6.4. ¿CUÁNTAS LÍNEAS DE TRATAMIENTO USAR?


No se han identificado estudios clínicos que puedan responder esta pregunta. Sin embargo, los estudios clínicos de quimioterapia paliativa sólo incluyeron pacientes con un performance status adecuado (ECOG 0-2), con una reserva funcional compatible con el uso de drogas citotóxicas y en ausencia de comorbilidad prohibitiva para el uso de terapias citotóxicas (Cardoso, 2009).


Recomendaciones:

1. El número de líneas de tratamiento depende de la condición general y deseos del paciente bien informado sobre los riesgos, beneficios y probabilidades de respuesta.

2. Continuar con más de tres líneas de tratamiento se justifica solo en pacientes con buen performance status y que hayan respondido previamente.

6.5. ¿POR CUÁNTO TIEMPO DEBE CONTINUARSE EL TRATAMIENTO?



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Una revisión sistemática de 4 ensayos randomizados demuestra que el tratamiento con una mayor número de ciclos de quimioterapia se asocia a una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida que la misma quimioterapia dado un menor número de ciclos. No hay información sobre la duración óptima del tratamiento con taxanos, capecitabina, vinorelbina y otros agentes más recientes.

Sin embargo, pacientes con enfermedad estable o respuesta óptima al tratamiento pueden tomar descansos sin preocupación por deterioro de los resultados a largo plazo (Cardoso, 2009; Beslija, 2007).


Recomendaciones:

1. La toma de decisión sobre si continuar la quimioterapia se debe basar en las conversaciones entre el paciente y su médico.

2. Es razonable continuar la quimioterapia para estadios avanzados del cáncer de mama, en la ausencia de progresión de la enfermedad o efectos secundarios significativos.

3. Continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad tumoral o hasta toxicidad inaceptable.

6.6. NUEVA QUIMIOTERAPIA AL MOMENTO DE DIAGNOSTICAR LA PROGRESIÓN O SOLO ANTE SÍNTOMAS


No se identificó literatura referente a esta pregunta. Revisamos las recomendaciones del Consenso Europeo del 2009. Sin embargo, basado en el beneficio de la quimioterapia adyuvante (por ejemplo, la administración de quimioterapia en un paciente asintomático, sin enfermedad medible), sería lógico recomendar la quimioterapia frente a la detección de la progresión, aún en ausencia de síntomas, para permitir la administración de la terapia citotóxica en condiciones de un adecuado performance status y reserva funcional. Sin embargo esta decisión debe ser tomada en concordancia con los deseos del paciente.


Recomendaciones:

1. Iniciar quimioterapia al diagnóstico de la progresión aunque la paciente esté asintomática.

2. En pacientes con lenta progresión tumoral de bajo volumen, asintomáticos, con comorbilidades o capacidad funcional ECOG >1, podría diferirse el inicio de tratamiento consensuado con el paciente considerando el riesgo de deteriorar la calidad de vida del paciente.


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7. TRATAMIENTO CON TERAPIAS BIOLÓGICAS

En 1949 se inicia el uso de drogas antineoplásicas con el descubrimiento de las mostazas nitrogenadas. En el 2009 hay 100 drogas de quimioterapia aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration, USA) para 170 indicaciones. Es poco probable que aumentemos sustancialmente la sobrevida con la aparición de nuevas drogas. En la última década se inicia una nueva era en la oncología, donde se inicia el uso de terapias dirigidas contra blancos moleculares para aumentar su efectividad y disminuir la toxicida. En cáncer de mama hay evidencia para utilizar en algunas pacientes con cáncer de mama metastásico inhibidores de la oncoproteina Her2neu (trastuzumab y lapatinib) y agentes angiogénicos como el bevacizumab.

7.1. INDICACIONES DE TRASTUZUMAB


Revisamos 5 estudios randomizados prospectivos y un metanálisis. Las pacientes con aumento en la expresión de Her2neu medido por inmunohistoquímica si el resultado es 3+, o por FISH, se benefician de recibir tratamiento de hormonoterapia o quimioterapia asociado a Trastuzumab.

Fabi en un estudio observacional, evaluó retrospectivamente un total de 59 pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 (+) tratados en el Regina Elena National Cancer Institute, Roma, Italia, con terapias basadas en trastuzumab.

El objetivo principal del estudio es el evaluar el uso de Trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER 2 (+), luego de la progresión de la enfermedad. Con la terapia con trastuzumab en primera línea, 35 pacientes respondieron al tratamiento, con una respuesta global de 59% y 49 pacientes (83%) experimentaron beneficio completo. No se observó respuesta en los pacientes que recibieron un 3° y 4° régimen de trastuzumab. El tiempo hasta la progresión fue de 9,5 meses para el trastuzumab de primera línea, 6,7 para el 2° régimen y para el 3° y 4° régimen, 4 y 4,5 meses respectivamente. La sobrevida global desde la primera administración de trastuzumab fue de 37 meses (Fabi, 2008).


Recomendaciones:

1. Las pacientes con aumento en la expresión de Her2neu medido por inmunohistoquímica si el resultado es 3+, o por FISH, tienen indicación de recibir tratamiento de hormonoterapia o quimioterapia asociado a Trastuzumab.

2. Los pacientes que tienen inmunohistoquimica para Her2neu 1+ no se benefician de Trastuzumab, si tienen inmunohisqoquimica 2+ requieren la confirmación de amplificación por FISH (Seidman, 2008).


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3. Puede asociarse a quimioterapia como Taxanos (Seidman, 2008), Antraciclinas, Capecitabina (Bartsch, 2007), Vinorelbine (Burstein, 2001), Paclitaxel/Carboplatino (Robert, 2002); o a hormonoterapia.

4. Debe mantenerse mientras la paciente no tenga progresión de enfermedad.

5. Pudiera continuarse durante la segunda línea de quimioterapia (Tripathy, 2004, Fabi, 2008).

6. Puede utilizarse como agente único con menores tasas de respuesta.

7.2. INDICACIONES DE LAPATINIB


Para evaluar el rol de Lapatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, evaluamos dos estudios randomizados y las guías de consenso Europeas (Cardoso, 2009).

Lapatinib en una terapia oral inhibidora de tirosina kinasa, y ha demostrado beneficio en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico Her2neu como monoterapia o asociado a Capecitabina (Gómez, 2008). Estudios clínicos sugieren que es un agente activo en el cáncer de mama inflamatorio y refractario (tratado previamente con antraciclinas, taxanos y trastuzumab). Además, resultados preliminares apoyan la posibilidad de que esta droga, a diferencia de trastuzumab, pueden penetrar en el sistema nervioso central y ser eficaces contra las metástasis cerebrales (Lin, 2008).

Lapatinib más trastuzumab pueden ser sinérgicos, en pacientes con cáncer de mama metastásico que fueron resistentes a terapias que incluían trastuzumab.


Recomendaciones:

1. Las pacientes con aumento de expresión de Her2neu que progresan después de Trastuzumab pueden beneficiarse de Lapatinib sólo o con Capecitabina.

7.3. INDICACIONES DE BEVACIZUMAB


A la fecha existen 2 trabajos prospectivos y randomizados que han usado la combinación de quimioterapia con Bevacizumab que dado los beneficios demostrados han determinado que la se haya aprobado como primera línea en combinación con taxol en Estados Unidos y Europa.

En el ECOG 2100 (Miller, 2007) 722 pacientes metastásicas sin quimioterapia previa fueron randomizadas a paclitaxel semanal con o sin Bevacizumab. Los porcentajes de respuesta


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mejoraron significativamente de 21 a 37%, la sobrevida libre de progresión mejoró significativamente de 5.9 meses a 11.8 meses, sin embargo no hubo cambios significativos en la sobrevida global. El segundo estudio importante es el estudio AVADO (Milles, 2008) en el cuál pacientes con cáncer de mama metastásicas recibieron en primera línea Docetaxel con o sin Bevacizumab con resultados menos importantes que el estudio ECOG 2100 y sin que aún se alcance la sobrevida media.


Recomendaciones:

1. Por lo tanto no se ha demostrado a la fecha que Bevacizumab tenga un impacto importante en el tratamiento de las pacientes con Cáncer de Mama metastásica y su uso puede ser recomendado en determinados casos, especialmente si se requiere una mayor respuesta.

2. Su asociación a capecitabina en cáncer de mama metastásico HER2 negativo, incremento las tasas de respuesta comparado al uso de capecitabina sola, pero no modifica la sobrevida libre de progresión o la sobrevida global.

3. La asociación con paclitaxel muestra beneficios frente al uso de este por si solo, pero no demostró mejora la sobrevida libre de enfermedad o la sobrevida global.

8. TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA

8.1. DE METÁSTASIS ÓSEAS


Revisamos dos revisiones sistemáticas y metanálisis, también las guías de recomendación de expertos.

La mayor parte de las metástasis óseas afecta el esqueleto axial (cráneo, columna, sacro, pelvis). Se sugiere evaluar a pacientes con metástasis múltiples, grandes, inestables, cervicales, en conjunto con cirujano ortopédico, pues en casos calificados se requiere intervención con fin preventivo o por fractura ya definida. Se ha demostrado similar resultado en radioterapia hipofraccionada (una dosis de 8 Gy) que en fraccionamiento convencional (20 Gy en 5 a 10 fracciones), pero el hipofraccionamiento se asocia a mayor necesidad de re-irradiar (Sze, 2002).

Se debe discutir caso a caso el mejor régimen de fraccionamiento, considerando las expectativas de vida de cada paciente.

Revisión sistemática y metanálisis de estudios que estudian el alivio del dolor después de radioterapia a metástasis óseas. El resultado sobre el dolor es eficaz, aliviando en forma completa en un 25% (medidos a un mes), y se obtienen al menos un 50% de alivio en un 41% (McQuay, 2000). El metanálisis de McQuay analiza 20 ensayos con 43 tipos de fraccionamiento diferente y 8 estudios de radioisótopos. La radioterapia produce alivio completo en un mes en el 25% de


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pacientes (395/1580; NNT 4.2 con IC 3.7-4.7), y a lo menos 50% de alivio en 41% (788/1933). No hubo diferencia entre pacientes que recibieron tratamiento en dosis única o fraccionada. En dolor por enfermedad metastásica ósea generalizada, los radioisótopos lograron similares resultados en analgesia. En conclusión, la radioterapia es efectiva en reducir el dolor por metástasis óseas. No hubo diferencia entre diferentes esquemas de fraccionamiento de radioterapia.

Sze publicó una rrevisión sistemática de la literatura y metanálisis comparando radioterapia paliativa de metástasis óseas con una fracción única versus multifraccionada. Estudiaron 11 trabajos con 3435 pacientes con metástasis óseas sintomáticas por dolor, la mayoría correspondía a cáncer de próstata, mama y pulmón. La respuesta global al dolor para la fracción única versus multifraccionada fue 60% (1059/1779) versus 59% (1038/1769) respectivamente. No hubo diferencia en las tasas de respuesta completa (34 versus 32% respectivamente). Los que recibieron dosis única tuvieron mayor riesgo (21 versus 7%). En resumen, la dosis única de tratamiento con radioterapia, fue igualmente efectiva que la multidosis en aliviar el dolor asociado a la metástasis (Sze, 2002).


Recomendaciones:

1. Las pacientes con metástasis óseas sintomáticas, de rápido crecimiento, inestables, se benefician de radioterapia paliativa.

2. No hay evidencia para la irradiación profiláctica de lesiones metastásicas óseas asintomáticas.

8.2. DE METÁSTASIS CEREBRALES


Revisamos un metanálisis, un estudio randomizados prospectivos y las guías del Consenso Europeo 2009 (Cardoso, 2009).

Las pacientes con cáncer de mama metastásico que progresan con lesiones cerebrales se benefician de radioterapia holocránea, como lo demostró el protocolo RTGO 9601, entregando radioterapia holocerebral de 30 Gy en 10 fracciones. Sin embargo no hay estudios randomizados que demuestren aumento en sobrevida, pero sí en múltiples estudios retrospectivos, por lo que el sesgo de selección no es descartable. Los efectos neurocognitivos son atribuibles más al efecto del tumor que a la radiación (Arriagada, 1995). Analizamos una revisión sistemática de radiocirugía en metástasis únicas cerebrales entre el 2002 y 2007. De 1496 publicaciones, se incluyo 16 estudios. La sobrevida media de los pacientes fue menos de 12 meses. La radiocirugía seguida por radiación holocranea se asoció con una mejoría en el control local y función neurológica comparada con radiocirugía sola. Sólo en pacientes con metástasis única se tradujo en un aumento de sobrevida. En resumen, la radiocirugía con radioterapia holocránea es mejor que cualquiera de ellas sola (Múller-Riemenschneider, 2009). Nivel de evidencia I


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Recomendaciones:

1. As pacientes con metástasis cerebrales y con expectativa de vida superior a tres meses se benefician de radioterapia holocránea.

2. En el subgrupo de pacientes sin enfermedad extra craneana activa y con 1 lesión cerebral menor a 3 cm con KPS >70 (RPA I), el uso de cirugía o radioablación sumado a terapia holocerebral aumenta la media de sobrevida global en 2 meses, según estudio randomizado RTOG 95-08.

8.3. PARA CONTROL LOCAL LUEGO DE TUMORECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILAR


No hay evidencia en estudios randomizados de su beneficio. Revisamos las recomendaciones de las guias del consenso Europeo (Cardoso, 2009).

Las pacientes que tienen enfermedad metastásica son, en general, incurables, por lo que todos los enfoques de tratamiento deben considerar la prioridad de proteger la calidad de vida de los pacientes. Es por eso mismo, que una vez que la enfermedad metastásica está controlada, se debe optimizar el control local de la mama y axila ya que una recidiva local es muy difícil de controlar posteriormente con un enorme deterioro en la calidad de vida de las pacientes. Es por esto que nos parece apropiado luego de tener signos clínicos de respuesta de la enfermedad metastásica, discutir con la paciente cirugía del primario mamario y/o radioterapia al lecho de tumorectomía y a la axila si está indicado. A continuación revisaremos las indicaciones estándar de radioterapia mamaria y a axila.

9.3.a Carcinoma Invasor Sin Compromiso de Linfonodos Regionales: La radioterapia local post tumorectomía reduce la recurrencia local a 10 % (29% sin radioterapia) a 15 años de seguimiento. Además, se obtiene una mayor sobrevida global, 5% absoluto a 15 años, en aquellas pacientes tratadas con radioterapia (EBCTCG, Oxford overview, 2005).

9.3.b Carcinoma Invasor con Compromiso de Linfonodos Regionales: El uso de radioterapia por tumorectomía disminuye la recurrencia locoregional a 13 % (46% sin radioterapia ), junto con un beneficio en sobrevida global absoluto de 8% a 15 años de seguimiento (EBCTCG, Oxford overview, 2005).

En pacientes sin compromiso linfático regional sometidas a mastectomía y quimioterapia basada en antraciclinas, la radioterapia reduce la recurrencia local a un 3 % (8% sin radioterapia) asociado a una reducción absoluta de la mortalidad especifica por cáncer de mama de 3,6 % el cual se ve opacado por una mayor mortalidad global en las pacientes tratadas con radioterapia, sugiriendo el rol que tendría la técnica en la mortalidad por cardiopatía coronaria.

En pacientes con compromiso de más de 3 linfonodos regionales comprometidos, sometidas a mastectomía y quimioterapia basada en antraciclinas, la radioterapia reduce la recurrencia local a un 8 % (30% sin radioterapia) sin estar asociada a una reducción de la mortalidad absoluta o especifica por cáncer de mama. En aquellas pacientes con 1 a 3 linfonodos comprometidos, se


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observa una más modesta reducción en la recurrencia locoregional a un 5,8% (19% sin radioterapia) sin evidenciarse tampoco una reducción de la mortalidad absoluta o especifica por cáncer de mama (EBCTCG, Oxford overview, 2005).

Recomendaciones:

1. En pacientes con enfermedad metastásica de bajo volumen o controlada, se recomienda realizar el tratamiento locoregional óptimo incluyendo cirugía y radioterapia para bajar el riesgo de recurrencia local con alto deterioro en calidad de vida.

2. No hay evidencia en estudios randomizados de su beneficio.


10. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS METÁSTASIS Y DEL PRIMARIO MAMARIO EN MUJERES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO


Hay 4 estudios retrospectivos publicados que discuten el valor de la mastectomía en cáncer de mama metastásico, además revisamos una revisión. Hay solamente reporte de pequeñas series clínicas y revisiones de la metastasectomia en cáncer de mama metastásico.

El tratamiento quirúrgico del tumor primario mamario en el contexto metastásico, se ha reservado tradicionalmente a indicaciones paliativas de mastectomías de aseo por sangramiento, ulceración o infección. Sin embargo, considerando los importantes avances en el tratamiento sistémico de la enfermedad metastásica, estas mujeres enfrentan una mejor sobrevida con mayor tiempo para desarrollar complicaciones locales que deterioran significativamente su calidad de vida (Lang, 2007). Es desconocido el impacto sistémico de remover el tumor primario mamario, y algunos autores han postulado un beneficio al desaparecer el tumor primario como fuente continua de siembra metastásica Estudio retrospectivo de una Institución revisando todos los pacientes con cáncer de mama desde 1997 hasta el 2002 que se presentaron con cáncer de mama y metástasis sincrónicas. El análisis multivariado mostró que los pacientes con un único sitio metastásico, márgenes negativos, tenían aumento de la sobrevida libre de progresión con resección del primario mamario (Rao, 2008). Un 1 a 3% de las pacientes que se presentan con enfermedad metastásica logrará respuesta completa con quimioterapia y sobrevidas largas (incluso > 20 años). Hay solamente 4 estudios retrospectivos en la literatura que agotan este punto, todos concluyen que el tratamiento local de la mama ofrece un beneficio en sobrevida. Khan analiza retrospectivamente los datos del National Cancer Database Norteamericano, con 16.023 pacientes con cáncer de mama IV, de los cuales un57% tuvo mastectomía parcial o total. Las que tenían sólo una metástasis tenían más probabilidad de lograr mastectomía. La mastectomía parcial y total tenía un HR 0.88 y 0.74 comparados con no cirugía. Rapiti reportó un estudio retrospectivo con 300 pacientes con cáncer de mama IV entre 1977 y 1996. El 42% tuvo mastectomía y el resto no cirugía mamaria. Los pacientes con mastectomía y márgenes libres de tumor tenían una sobrevida a 5 años de 27% comparado con 16% si los márgenes eran positivos, y 12% para las mujeres sin


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cirugía (Rapiti, 2006). Esto fue especialmente claro en pacientes con metástasis única ósea. Esta pregunta sólo podrá ser contestada desde un ensayo prospectivo randomizado.

No hay estudios grandes que describan el rol de la metastasectomía en cáncer de mama.


Recomendaciones:

1. Si la enfermedad metastásica está controlada y la paciente tiene una buena condición general (performance status o Karnofsky) se recomienda optimizar el control local con mastectomía total o parcial según cada caso. Esto protege de alteraciones en la calidad de vida en caso de recidiva, y no sabemos si impacta en sobrevida libre de progresión o global.

2. En pacientes con una única metástasis u oligometastásicas en muy buenas condiciones generales, habiéndose demostrado enfermedad metastásica respondiendo al tratamiento sistémico, se podría considerar cirugía de resección de todas las lesiones metastásicas si es posible. Esto es posible que impactara en sobrevida libre de progresión, y potencialmente sobrevida global. Si bien no hay datos científicos que avalen sólidamente esta hipótesis.

9. TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS

9.1. INDICACIONES DE BIFOSFONATOS

Las mujeres con cáncer de mama metastásico pueden beneficiarse de bifosfonatos de acuerdo a dos indicaciones diferentes. Una directamente relacionada con la progresión metastásica ósea, y la otra no relacionada con la progresión tumoral, sino por la existencia de osteoporosis que con mayor frecuencia se observa en esta población que concentra factores de riesgo como el haber recibido quimioterapia que acelera la pérdida ósea, menopausia precoz.

9.1.1. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS


Analizamos una revisión (Layman, 2007) y las guías clínicas del consenso de mama Europeo (Cardoso, 2009).

Los bifosfonatos son útiles en la prevención de la pérdida de masa ósea en pacientes bajo inhibidores de aromatasa (evidencia de zoledronato par disminución de la pérdida de masa y presencia de fracturas).


Recomendaciones para prevenir o tratar osteoporosis:


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1. Las pacientes postmenopáusicas en tratamiento con inhibidores de aromatasa y las pacientes premenopáusicas sometidas a supresión ovárica o con menopausia inducida por quimioterapia deben realizarse una densitometría ósea basal y posteriormente anual.

2. Las mujeres pre menopáusicas deben recibir bifosfonatos las pacientes con T-score <-2 y las que presenten una disminución de la densidad mineral ósea > a un 4% anual. Las pacientes que están en tratamiento con supresión ovárica e inhibidores de aromatasa deben iniciar el uso de bifosfonatos con T-score <-1 debido a la rápida caída de la densidad mineral ósea de estas pacientes.

3. Las mujeres postmenopáusicas mayores de 75 años con al menos un factor de riesgo para osteoporosis deben iniciar bifosfonatos independientemente del la densidad mineral ósea basal y del tratamiento recibido.

4. En mujeres menores de 75 años deben recibir bifosfonatos las pacientes con T-score <-2 y las que presenten una disminución de la densidad mineral ósea > a un 4% anual.

5. No requieren monitoreo especial ni tratamiento las mujeres pre menopáusicas que continúen con menstruaciones, las mujeres > de 45 años que están en tratamiento con Tamoxifeno y las que no estén recibiendo inhibidores de aromatasa.

9.1.2. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA PROGRESIÓN METASTÁSICA ÓSEA


Los bifosfonatos son útiles en la enfermedad metastásica ósea, su efecto está tanto en la reducción de eventos esqueléticos (fracturas, necesidad de radioterapia, necesidad de cirugía, hipercalcemia y/o compresión medular) como en la reducción del dolor. El efecto de bifosfonatos se observa con una latencia de meses (3 a 6 meses), de modo que no tiene indicación su adición a pacientes con pocos meses de expectativa de vida. Los ensayos iniciales los midieron por un período de 24 meses, pero su uso más prolongado parece ser conveniente, como ha sido manifestado en la recomendación de la ASCO (Hillner BE en JCO, 2003), que recomienda usarlo hasta que haya una declinación significativa en el status de la paciente. Existe un ensayo en curso, que busca evaluar la efectividad de un régimen de aplicación trimestral pasado un primer período de aplicación mensual.

Los bifosfonatos aceptados para uso en cáncer de mama son el pamidronato y el zoledronato por vía intravenosa. El clodronato oral ha sido utilizado en Europa y cuenta con evidencia favorable para su uso. Pamidronato y zoledronato parecen ser similares en eficacia en cáncer mamario, el zoledronato sería mejor en el análisis de múltiples eventos.

Una de las limitaciones de los bifosfonatos es la toxicidad renal. No se recomienda con clearance menor de 30 ml/min. Las dosis de pamidronato y zoledronato son de 90 mgrs y 4 mgrs respectivamente, pero requieren ajuste por función renal. Otro riesgo es la producción de osteonecrosis de mandíbula.



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Recomendaciones para prevenir la progresión metastásica ósea:

1. Se recomienda iniciar el tratamiento con bifosfonatos en toda paciente con evidencias de metástasis óseas en algún examen radiológico (radiografía, TAC o RNM). Esto incluye a las pacientes sintomáticas (dolor, hipercalcemia, fracturas) como a las asintomáticas.

2. Aplicar bifosfonatos cada 3 a 6 semanas.

9.2. ¿CUÁL BIFOSFONATO UTILIZAR, CADA CUÁNTO Y POR CUÁNTO TIEMPO?


Tanto el Pamidronato como el Ac Zoledrónico están aprobados por la FDA y recomendado por ASCO para su uso en metástasis óseas. El Acido Zoledrónico es más efectivo en el tratamiento de la hipercalcemia maligna, pero no ha demostrado ser significativamente superior, desde el punto de vista estadístico que el pamidronato, en el manejo de otras complicaciones óseas.


Recomendaciones para prevenir o tratar osteoporosis:

1. Se pueden usar: Alendronato o Risedronato oral semanal, Ibandronato oral mensual, Ibandronato endovenoso cada 3 meses o Acido Zoledronico endovenoso cada 6 meses.

2. Se recomienda suplementar con calcio y vitamina D a todas las postmenopausicas en tratamiento con inhibidores de aromatasa, las pacientes premenopausicas sometidas a supresión ovárica o con menopausia inducida por quimioterapia y a las pacientes con un T-score <1.

Recomendaciones para prevenir la progresión metastásica ósea:

1. Se recomienda el uso de bifosfonatos cada 3 o 4 semanas, por un periodo de tiempo que no está claramente definido y que depende de la toxicidad que el paciente presente con estas drogas y del estado general del paciente. Asco recomienda mantener el tratamiento hasta que el paciente presente un deterioro significativo de su estado general.


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TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA

Identificación del Artículo

Descripción del Artículo Resultados y Conclusiones

1 Alba, 2004 Diseño: Estudio fase III, randomizados, prospectivo, multicéntrico Objetivo principal: evaluar la toxicidad (neutopenia febril) de ambos esquemas Tratamiento: Doxorubicina (A) (75 mg/m2) cada 21 días por 3 ciclos seguido por Docetaxel (T) (100 mg/m2) cada 21 días versus. AT (50/75) cada 21 días por 6 ciclos.

Resultados: se randomizaron 144 pacientes, entre 1999 y Diciembre 2001. Se evaluó la respuesta después de 3 y luego de 6 ciclos, 81 % con A->T versus 67 % con AT completaron el tratamiento, debido a eventos adversos. Se observó un menor número de neutropenias febriles en el esquema A->T (29.3% versus 47.8%, p=0.02), con una actividad antitumoral similar en cuanto a RR, tiempo hasta respuesta, duración de respuesta, TTP y OS Conclusión: El uso secuencial de A y T reduce la incidencia de neutropenias febriles con una eficacia antitumoral similar

2 Arriagada, 1995

Estudio prospectivo, con 300 pacientes con cáncer pulmonar células pequeñas. Recibieron 24Gy en 8 fracciones como profilaxis SNC.

La tasa de metástasis a 2 años fue 67% versus y 40 respectivamente.

3 Bartsch, 2007

Diseño: Análisis prospectivo que reclutó 40 pacientes en forma consecutiva, todas con Ca. de mama metastático con enfermedad medible, con sobreexpresión de HER-2 por Herceptest ó FISH, todas con quimioterapia (QTP) previa adyuvante o paliativa con antraciclina y taxanos ó vinorelbina, y que además, deben haber tenido como mínimo una línea que tuviera Trastuzumab para enf. metastásica. Todas recibieron Capecitabina y Trastuzumab; análisis por intención de tratamiento, reclutadas entre Marzo 2004 y Sept. 2006. Evaluación de respuesta c/3 meses. Objetivo principal: Tiempo a la progresión (TTP) Tratamiento: Capecitabina (C) oral se administró 2.500 mg/m2/día, los días 1 al 14 c/ 3 semanas, con aplazamientos o reducción de dosis según toxicidad. Trastuzumab (T) se administró en dosis inicial de 8 mg/kg peso el primer día, y luego 6 mg/Kg cada 3 semanas.

Resultados: El TTP tuvo una media de 8 meses, y la sobrevida global fue de 24 meses. No hubo diferencias significativas en tratamientos de segunda línea con los posteriores, siempre usando el T. Una paciente tuvo respuesta completa (2,5%), respuesta parcial en 7,5%, respuesta estable de hasta 6 meses en 50%, con un beneficio clínico de 70% en total. La toxicidad mayor fue la diarrea y el Síndrome mano-pie. No hubo toxicidad cardíaca. Conclusión: C más T parece ser una opción efectiva y segura en pacientes multitratadas previamente, aunque no queda claramente establecido que seguir con T después de progresión sea útil. Comentarios: Al tiempo de la publicación, había pocos datos sobre esta combinación, porque datos in vitro sugerían un efecto antagónico de 5FU y T, pero en contraste, hubo resultados clínicos positivos. de pacientes: Lapatinib + C.

4 Beslija, 2007

Segundo consenso europeo sobre el tratamiento médico de pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisó datos publicados hasta Mayo de 2005.

Diagnóstico de cáncer de mama metastásico y la evaluación de las variables biológicas No se requiere habitualmente de la confirmación histológica o citológica de la enfermedad metastásica. Sin embargo, una biopsia puede ser aconsejable en


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determinadas circunstancias como por ejemplo caracterizar los marcadores biológicos asociados a la recidiva tumoral.

5 Boccardo, 1994 Estudio multicéntrico randomizado que incluyó 85 mujeres peri menopáusicas y se comparó ablación ovárica (quirúrgica o radioterapia); Goserelin; Ablación ovárica + Tamoxifeno o Goserelin + Tamoxifeno. Fue un estudio factorial 2 x 2

Sin diferencias significativas en respuesta ni en sobrevida global Se concluyó que Goserelin era equivalente a la ablación ovárica

6 Bonneterre, 2000 Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado, n=668 Tratamiento: Comparó Anastrazol 1mg v.s Tamoxifeno 20mg en primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH positivos o desconocido. Objetivo principal: tiempo a la progresión (TTP) , porcentaje de respuesta y tolerancia. . Fundamento: ambos son al menos iguales

Resultados: ambos son iguales en respuesta y TTP Conclusión: anastrazole es equivalente a tamoxifeno y provoca menor tromboembolismo y sangramiento vaginal Comentarios: Hay en ambos grupos más de 50% de los casos con receptores desconocidos. No evalúa Sobrevida. Seguimiento sólo 19 meses. Permitió pacientes con tamoxifeno >12 meses previo, no dice cuántos. En pacientes con RE+ las curvas favorecen a Anastrazol

7 Bria, 2005 Diseño: Meta-análisis de estudios fase 3 que comparan asociación taxanos antraciclinas (TA) con combinación Standard (TnoA).

Resultados: 7 ensayos fase 3 entre 2000 y 2003. N=2805 pac; 1405 pacientes enrolados en ram TA; 1400 rama TnoA.. RR en tiempo libre a progresión 1,1 a favor AT (95% IC; 1-1.21); mejoría entre 6-10% del riesgo a progresión. RR respuesta global 1,21 favorece AT (mejoría 21%) p < 0,001. RR respuesta completas 2.04 y 1,81 según met A y B mejoría 81-104% a favor AT (p<0,001). RR sobrevida 1,05 y 1,01 (met A y B); tendencia a favorecer AT no significativa. Toxicidad: aumento en 21% de riesgo favorece a TA Conclusión: la adición de taxanos produce mejoría significativa en actividad (respuesta global y respuesta completa), leve ventaja en tiempo a progresión y sobrevida global; significativo costo en toxicidad hematológica

8 Burstein, 2001

Diseño: Estudio fase II de un centro único Objetivo principal: evaluar la eficacia clínica y toxicidad de la combinación de tzb + vlb en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 ++ o +++ por IHQ Tratamiento: tzb 4mg/kg dosis carga seguido por 2 mg/kg por semana IV + vlb 25 mg/m2 IV semanal

Resultados: 40 p. fueron incluidas. Análisis ITT. 30 de 40 p presentaron respuesta (RR 75%), toxicidad G3 y 4 más frecuente: neutropenia, no se usó soporte con G-CSF. 3 p. experimentaron cardiotoxicidad G2. No hubo cardiotoxicidad > G2. Conclusión: el tratamiento combinado de tzb + vlb es altamente activo y bien tolerado.

10 Buzdar, 2001 Diseño: Doble ciego, randomizado, multicéntrico, multinacional. Objetivo principal: compar 2 dosis de letrozol (let) vs megestrol (meg) como terapia endocrina en mujeres post-menopausicas con ca mama avanzado tratado previamente con antiestrogenos. Tratamiento: 602 paciente postmenopausicas en recurrencia

Resultados: 602 pac en 120 centros de 7 paises (2/3 en USA), tiempo de enrolamiento 30 m, 3 grupos randomización similar; grupos presentan características similares en edad, intervalo libre de enfermedad, etapa de la enfermedad. No hay diferencia significativa en respuesta tumoral. 21% let 0,5;


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dentro de 12 meses de fin de adyuvancia con antiestrogenos (al menos 6 meses de terapia) o

16% let 2,5 y 15% meg. Pacientes tratados con let 0,5 mejor tiempo a progresión (p= 0,044) 6 m let 0,5 vs 3 m let 2,5 y meg , menor riesgo de falla HR0,78 (p=0,018), tiempo de falla 5 m let 0,5 vs 3 m let 2,5 y meg. , tendencia a mejor sobrevida (menores número de fallecidos en let 0,5 61%; vs let 2,5 69%; vs 70% meg. Conclusión: Una dosis diaria de letrozol es equivalente al megestrol con mejor tolerancia.

11 Cardoso, 2009

Recomendaciones clínicas del consenso Europeo para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de una paciente con cáncer de mama metastásico.

Debe intentarse la confirmación histológica en todos los pacientes. Los marcadores histopatológicos relevantes para tomar decisiones de tratamiento son los receptores hormonales y cerbB2, e idealmente deben ser de una lesión metastásica. El diagnóstico de enfermedad metastásica requiere de estudios de imágenes incluyendo el cintigrama óseo. Imágenes de cerebro se requieren sólo ante la presencia de síntomas que sugieran metástasis cerebrales. PET/CT no se requiere de rutina, podría contribuir en identificar una metástasis única para decidir un tratamiento más agresivo. La recaída local debe tratarse como un nuevo primario con cirugía. Posteriormente los tratamientos pueden incluir bloqueo hormonal, quimioterapia o terapias biológicas. La radioterapia es parte integral del tratamiento paliativo. La cirugía de metástasis pudiera considerarse en algunos casos. Bifosfonatos deben usarse para el tratamiento de hipercalcemia, para paliar síntomas y bajar el riesgo de eventos de fractura asociado a metástasis óseas (IA). A. Pacientes con cáncer de mama tipo luminal (receptor hormonal +): terapia endocrina con excepción de enfermedad clínicamente agresiva que requiera una respuesta más rápida. No se recomienda terapia endocrina concomitante con quimioterapia. En mujeres premenopáusicas que no han usado tamoxifeno por un año, se recomienda terapia con tamoxifeno + ablación ovárica (ooforectomia o análogo LHRH). Se pudiera considerar inhibidores de aromatasa con ablación ovárica (IB). En mujeres postmenopáusicas se prefiere inhibidor de aromatasa en primera línea (tasa respuesta y sobrevida libre de progresión para anastrozol y exemestano, y en sobrevida a 2 años para letrozol (IIA). Tamoxifeno es aceptable como primera línea en algunos casos. Después de IA y tamoxifeno se pueden considerar fulvestrant, acetato de magestrol y andrógenos. Pacientes resistentes a terapia endocrina deben recibir quimioterapia.


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B. Pacientes con cáncer de mama tipo basal (receptor hormonal -): requieren quimioterapia. En primera línea antraciclinas, luego taxanos (I). La sobrevida es similar con monodroga que con esquemas combinados, por lo que se recomienda lo primero. Continuar con más de tres líneas de tratamiento se justifica solo en pacientes con buen performance status y que hayan respondido previamente. C. Pacientes con cáncer de mama tipo HER2(+): requieren trastuzumab con o sin quimioterapia. Después de primera progresión estando con trastuzumab, hay beneficio de continuarlo con la segunda línea de quimioterapia, no se sabe aun si será mejor cambiar a lapatinib. Otros agentes biológicos incluyen bevacizumab, aprobado por la FDA y EMEA para uso en metastásicas en primera línea combinado con paclitaxel. Sin embargo un segundo Fase III no confirmó el beneficio.

12 Chia, 2008 Diseño: Estudio fase III randomizado, prospectivo, multicéntrico, internacional, doble ciego Objetivo principal: evaluar el tiempo hasta progresión (TTP), la RR y BC de Ful comparado con Exe en pacientes que progresaron posterior al uso de NS-IA

Resultados: Se enrolaron 693 p., entre 2003 y 2005. El TTP fue igual en ambos grupos (3.7 m). No hubo diferencias en RR (7.4% vs 6.7%,p=0.7), en BC (32.2% vs 31.5%, p=0.8), ni en calidad de vida Conclusión: Ful y Exe son igualmente efectivos en el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado incurable o metastásico, posterior a la progresión bajo un NS-IA. Comentario: destaca el alto % de pacientes con metástasis viscerales incluidas en el estudio, y que obtuvieron similares beneficios al grupo total (BC 29 y 27% en ese subgrupo), lo cual demuestra la efectividad de la HT incluso en pacientes con metástasis hepáticas o pulmonares

13 Eisenhauer, 2009 Revisa criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) publicados inicialmente en el 2000, para evauar respuesta antitumoral.

Nuevo RECIST recomienda evaluar hasta 5 lesiones como marcadoras de respuesta, en lugar de hasra 5 por órgano, 2 por órgano. Incorpora para seguimiento ganglionar cuando eje corto >15mmse considera medible. Si se reducen a < 10mm se consideran normales. Para progresión se requiere un aumento en lesiones marcadoras de >20% en la suma de los diámetros mayores, agregándose un aumento absoluto >5mm

14 El-Saghir, 2006 Reporte de tres casos de mujeres premenopáusicas tratadas con ooforectomia o irradiación ovárica + Anastrozol

Una Paciente se mantuvo libre de progresión por 3 años, otra por 4 años y la tercera por más de 5 años

15 Fabi, 2008 Diseño: Estudio observacional, se evaluaron retrospectivamente un total de 59 pacientes con Cáncer de

Resultados: Entre 2001 y 2006, 59 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión. Con la terapia con


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Mama Metastásico HER 2 (+) tratados en el Regina Elena National Cancer Institute, Roma, Italia, con terapias basadas en trastuzumab. Objetivo principal: Evaluar el uso de Trastuzumab en pacientes con Cáncer de Mama Metastásico HER 2 (+), luego de la progresión de la enfermedad.

trastuzumab en primera línea, 35 pacientes respondieron al tratamiento, con una OR (overall response) de 59,3% y 49 pacientes (83%) experimentaron CB (clinical benefice). No se observó respuesta en los pacientes que recibieron un 3° y 4° régimen de trastuzumab. El TTP (tiempo de progresión) fue de 9,5 meses para el trastuzumab de primera línea, 6,7 para el 2° régimen y para el 3° y 4° 4 y 4,5 meses respectivamente. La OS (overall survival) desde la primera administración de trastuzumab fue de 37 meses. Conclusión:Esta revisión sistemática muestra un cierto beneficio clínico y respuesta global con el uso de trastuzumab como terapia de segunda línea en Cáncer de Mama Metastásico, que han progresado luego de tratamiento de primera línea con trastuzumab. Son necesarios estudios fase III que evalúen costo efectividad de la terapia de 2° línea con trastuzumab.

16 Ferretti, 2006

Diseño: Análisis conjunto de todos los ensayos prospectivos randomizados fase lll publicados entre los años 1994 y 2004 de pacientes postmenopáusicas con cancer de mama recidivado después de terapia adyuvante que fueron randomizadas a recibir un inhibidor de aromatasa (IA) versus tratamiento standard: tamoxifeno (Tam), en primera línea.Se incluyó 2.787 pacientes de 6 ensayos. Objetivo principal: Tasa de respuesta global (ORR) y tiempo a la progresión (TTP)

Resultados: Todos los cálculos fueron hechos con el Comprehensive meta-analysis software ( Bria et al, 2005). Estimaciones realizadas asumiendo un modelo de efectos fijos (FEM), y otro de efectos aleatorios (REM).Hubo ventaja significativa para IA sobre Tam en ORR (P=0,042), TTP (P=0,007), y CB (P=0,001) en el FEM. Los mismos resultados NO fueron significativos en el REM, por la heterogeneidad de los grupos. En OS hubo menos heterogeneidad, y no hubo diferencia (P= 0,743). En toxicidad, Tam tuvo más eventos tromboembólicos (P= 0.005) y sangramiento vaginal (P=0.001) que IA Conclusión: En este meta-análisis no se puede sacar una conclusión definitiva respecto a ORR, TTP ni CB de un tratamiento sobre el otro, por la significativa heterogeneidad.

17 Gasparini, 1994

Estudio Fase II para evaluar Navelbine monodroga en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratado.

Resultados: N=70, 20mg/m2 semanal con escalada de dosis hasta 25mg/m2. 4.5% CR, 31% PR, 30% SD. 24/67 tuvieron respuesta objetiva mayor. Mayor toxicidad mielosupresión III 28% y IV 9%. Conclusión: Vinorelbine es activo y bien tolerado régimen.

18 Gómez, 2008

Diseño: Fase II, randomizado, abierto, multicéntrico, enroló a mujeres con Ca, de mama avanzado (IIIB a IV)que sobreexpresaran ErbB2 por FISH, con enf. medible por RECIST, Dg. primario de etapa IV ó recidivadas post trat, comparando la eficacia y tolerancia de 2 formas de administración de

Resultados: n= 138, tratadas por una media de 17,6 sem. Respuesta global fue 24%, un 31% obtuvo beneficio clínico ( RC, RP o enf. estable por > ó =24 sem. Tiempo medio a la resp. fue 7,9 sem y SV libre a la progresión a 4 y 6 meses fue 63% y 43% respectivamente. Eventos adversos


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Lapatinib. Análisis por intención de tratar, se randomizó 138 pacientes entre Jul/2004 y Ene/2006, 69 pacientes por brazo. Se randomizó según compromiso visceral o no visceral, y status de receptores hormonales. Objetivo principal: Niveles de respuesta en los 2 grupos. Obj. Secundarios: beneficio clínico (respuestas completas, parciales ó enf. estable por 24 semanas), tiempo a la respuesta, duración de resp, niveles de sobrevida libre de progresión a 4 y 6 meses, y tiempo a la falla de trat. Tratamiento: Se administró Lapatinib 1.500 mg una vez al día en un grupo, y 500 mg 2 veces al día al otro grupo, en tabletas de 250 mg. Recibieron tratamiento hasta la semana 12, a menos que hubiera progresión, o retiro por otra causa, y las que obtuvieron beneficio en esa sem, con RC, RP ó SD, continuaron con Lapatinib hasta la progresión o retiro.

más comunes fueron diarrea, rash, prurito y náuseas, la mayoría grados 1 y 2. NO hubo diferencias significativas en actividad clínica ni en perfil de eventos adversos entre ambos esquemas de dosis. Conclusión: Lapatinib como monodroga en primera línea en este grupo de pacientes tuvo eficacia clínica, y fue bien tolerado.

19 Hiramanek, 2004

Diseño: Revisión retrospectiva de pacientes atendidos en un servicio de radioterapia ambulatorio en 1977

Resultados: Hecho en Australia. 220 registros fueron revisados. Recurrencias registradas en 42 pacientes, 74% (31/42) sintomáticas, Primer indicador de recurrencia: síntoma o hallazgo por auto examen. Sólo 7 pacientes con recurrencias asintomáticas: Examen de especialista en 2 casos, mamografía en 5 casos Intervalo libre de enfermedad entre 10 meses y 5 años, la mayoría entre 2º o 3º año. 25 pacientes recurrencia metastásica principalmente ósea. 76%(32/42) en citación no esquematizada; la mayoría de las cuales solicitadas por el paciente mismo (53%, 17/32). Sólo 2 recurrencia detectadas en esquema prefijado (1%) Conclusión: La mayoría de las recurrencias son sintomáticas y los síntomas el principal indicador de recurrencia. Seguimiento de rutina en hospital aparece ser ineficiente en detectar recurrencia Comentarios: El seguimiento de la recurrencia principalmente es clínico, incluso podría ser realizado por no especialista bien entrenado.

20 Jonat, 1995 Estudio multicéntrico randomizado que incluyó 318 mujeres pre y peri-menopáusicas comparó: Goserelin + Tamoxifeno versus Goserelin. El seguimiento de 93 semanas

Goserelin versus Goserelin + Tamoxifeno muestra una respuesta de 31% versus 38%; tiempo a la progresión 23 versus 28 semanas; sobrevida global (NS) 127 semanas versus 140 semanas. En pacientes que sólo tenían metástasis óseas el beneficio también fue significativo en sobrevida global.

21 Jones, 2006

Revisión sistemática de 17 randomizados n=2647, de primera línea de quimioterapia en cáncer de mama metastásico, para

Resultados: No hubo diferencia en sobrevida entre los dos grupos HR 0.96.


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evaluar el beneficio de tratamiento con monodroga versus combinación de al menos drogas.

No hubo diferencia en el tiempo a la progresión HR 0.93. La adición de otra droga al régimen de quimioterapia se asoció con un aumento en la tasa de respuesta (p 0.04) y con un aumento en la toxicidad de alopecia, náuseas, vómitos, leucopenia. Conclusiones: la terapia combinada versus monoterapia tiene ventajas en la tasa de respuesta tumoral, no tiene beneficios en prolongación de sobrevida, y se asocia a un aumento en la toxicidad.

22 Kataja V, 2008 Diseño: Resumen de recomendaciones clínicas Objetivo primario: resumir las recomendaciones del Grupo de Guías Clínicas de ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer de mama metastásico o con recurrencia local

Conclusiones: Recomendaciones para el diagnóstico: confirmación de sospecha clínica con exámenes por imágenes y de laboratorio, además de la confirmación histológica o citológica. Para el staging: historia clínica y examen físico completo, exámenes de laboratorio incluyendo CA 15-3 y CEA, estudio por imágenes (Rx tórax o TAC, Eco abdominal o TAC, cintigrafía ósea con confirmación de lesiones sospechosas por TAC o RNM). Para el tratamiento: Paciente con enfermedad hormonosensible: Premenopausica: Tam + supresión ovárica (SFO) o inhibidores de la aromatasa (IA) + SFO. Postmenopausica: primera línea: IA o Tam (en pacientes seleccionadas), en segunda línea: TAM, IA, Fulvestrant, Acetato de Megestrol o Andrógenos. En caso de refractariedad: Paciente hormonoresistente: Quimioterapia con antraciclinas, taxanos, capecitabine, vinorelbine, 5FU en IC o gemcitabine; en monodroga o esquemas de poliQT.. Evaluación de la respuesta: HT: cada 3 meses, QT: cada 2-3 ciclos. Usar CA 15-3 en caso de enfermedad de difícil evaluación

23 Kaufmann. 2000 Diseño: Estudio fase III, randomizado, doble ciego, 144 centros en 19 paises. Objetivo principal: Evaluar eficacia, farmacodinamia y seguridad de examestano (exe) oral vs megestrol (meg) en mujeres postmenopausicas ca mama avanzado en falla con tamoxifeno Tratamiento: Reciben exa 25 mg/dia + placebo o meg 40 mg por 4 veces al dia mas placebo

Resultados: 769 pacientes randomizadas; 366 exa, 403 meg OR mayor en exa 15% vs 12,4% (incluso en metástasis viscerales. Sov media mayor en exa (no alcanzada), meg 123,4 sem ; p=0.039; duración de respuesta 60,1 sem vs 49,1 sem (P=0.025) tiempo de falla de tratamiento 16,3 vs 15,7 sem; p=0.042. Exa presenta mejor control de síntomas: 12,1% vs 7,5%, y mejores indices calidad de vida. Mayor reporte de eventos adversos en grupo de meg 45,8% vs 39,1% en exa. Mayor ganancia peso en meg. Bochornos más frecuentes en exa 12,6% vs 5%, nauseas 89,2% v 5%) vómitos 2,8% v 0,8%. En exa, menor proporción de paciente que se retiran a los 30 días (27,7% v 32,3%). Se describe 2 muertes asociadas a uso meg, no en exa.


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Conclusión: Exa prolonga sobrevida, tiempo a progresión, tiempo de falla de terapia; mejor

24 Klijn, 2000 Studio prospective randomizado realizado entre 1988 y 1995. Se incluyeron 161 mujeres premenopausicas y se comparó: Buserelin vs Tamoxifeno vs Buserelin + Tamoxifeno. El seguimiento fue de 7,3 años

Respuesta Buserelin vs Tamoxifeno vs Buserelin + Tamoxifeno: 34% vs 28% vs 48%. Sobrevida libre de progresión: 6,3 meses vs 5,6 meses vs 9,7 meses. Sobrevida global: 2,5 años vs 2,9 años vs 3,7 años

CONCLUSIÓN: el tratamiento combinado con Buserelin y Tamoxifeno es mejor que cada uno por separado.

25 Klijn, 2001 Metanálisis que estudia los randomizados que comparan tratamiento con agonistas LHRH con y sin tamoxifeno, en términos de sobrevida global, sobrevida libre de progresión, respuesta objetiva en mujeres premenopausicas con cáncer de mama.

Resultados: Estudia 4 randomizados con 506 pacientes por rama. Seguimiento medio de 6.8 años, beneficio en sobrevida y sobrevida libre de progresión a favor de combinación (p=0.02). Respuesta mayor en combinado (p=0.0003, HR 0.7).

26 Layman, 2007 Revisión de la literatura. Revisa la biología y mecanismos de acción de los bifosfonatos. Discute el tratamiento de metástasis óseas.

27 Lin, 2008 Objetivo principal: Un tercio de las mujeres con cáncer de mama avanzado y HER-2 positivo desarrollan metástasis cerebrales. Aun no han sido estudiadas terapias médicas para metástasis cerebrales. Se evaluó la seguridad y la eficacia de lapatinib, un inhibidor oral del receptor de factor de crecimiento epidérmico, en pacientes con metástasis cerebrales y HER-2 positivos.

Conclusión: El estudio no cumplió con el objetivo primario de la eficacia, que requería un mínimo de cuatro pacientes que respondan a tratamiento. Sin embargo, se observaron reducciones volumétricas en algunos pacientes. La tasa de respuesta en el SNC en este estudio fue similar a la observada para lapatinib en estudios de fase II con pacientes con enfermedad sistémica refractaria a trastuzumab. En un estudio en fase III que evalúa capecitabina frente a capecitabina y lapatinib en mujeres con enfermedad metastásica, la adición de lapatinib llevo a un descenso estadísticamente significativo de TTP, y menor progresión de la enfermedad en el CNS. Datos preclínicos que indican que lapatinib puede actuar como un radiosensibilizador. Este estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, no podemos excluir la posibilidad de que la penetración de lapatinib fue subóptima al CNS. Al igual que en cualquier ensayo de fase II, los resultados sólo se aplican a la dosis y el calendario que se han utilizado. Mayor optimización de la dosis de lapatinib está fuera del alcance de este trabajo.

28 Mauri, 2006 Diseño: Metaanálisis estudios que comparan hormonoterapia 1 u otras linea metastásica v.s IA. Tratamiento: IA v.s terapia hormonal estandar Objetivo principal:

Resultados: IA tienen mejor sobrevida que Tamoxifeno en primera línea Conclusión: IA sería mejor que Tamoxifeno en 1 línea al igual


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Sobrevida Métodos: 25 estudios de PubMed y Cochrane con n=8504

que en otras líneas Comentarios: Estudio heterogéneo. Se eliminaron 7 estudios del metanálisis por diversas razones. El beneficio en sobrevida está en el rango de 1 a 4 meses

29 McDonald, 2008

Diseño: Revisión de la literatura Objetivo principal: revisar el rol de la supresión ovárica en mujeres premenopausicas con cáncer de mama temprano y avanzado Tratamiento: se analizaron los tipos de supresión ovárica (SO), el efecto de QT, el efecto de Tam

Resultados: ooforectomía laparoscópica y el uso de los agonistas LHRH son preferible por sobre la Radioterapia, por producir un efecto rápido y seguro, y de una efectividad similar. El uso de los agonistas LHRH se recomendaría especialmente si se busca un efecto transitorio/reversible. QT +/- SO: no hubo ventajas de agregar la SO a la QT (pero: estudios pequeños), salvo en subgrupo de pacientes entre 35 y 44 años, en los que se observó un beneficio en la sobrevida mediana (p=0.001). Tam versus SO: la eficacia de Tam es similar al de la SO. SO +/- Tam: la combinación agregaría un beneficio en sobrevida (HR 0.70, p=0.0003) Conclusión: la SO es parte importante del manejo Glosario: RR (tasa de respuesta tumoral), TTP (tiempo hasta progresión), OS (sobrevida global), MBC: cáncer de mama metastásico, RH: receptores hormonales

30 Mouridsen, 2003 Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado, n=916 Tratamiento: Comparó Letrozol 2.5mg v.s Tamoxifeno 20mg en primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH positivos o desconocido. Objetivo principal: Sobrevida,TTP,Respuesta.

Resultados: TTP, TTF, OR superior para Letrozol. OS tendencia Conclusión: anastrazole es superior a tamoxifeno y provoca menor tromboembolismo y sangramiento vaginal Comentarios: No hay diferencia estadísticamente significativa en Sobrevida. Entrecruzamiento importante, >50%. Seguimiento 36 meses. Habría mejoría en calidad de vida con Letrozol

31 Müller-Riemenschneider, 2009

Revisión sistemática de radiocirugía en metástasis únicas cerebrales entre el 2002 y 2007.

De 1496 publicaciones, se incluyo 16 estudios. La sobrevida media de los pacientes fue menos de 12 meses. La radiocirugía seguida por radiación holocranea se asoció con una mejoría en el control local y función neurológica comparada con radiocirugía sola. Sólo en pacientes con metástasis única se tradujo en un aumento de sobrevida. En resumen, la radiocirugía con radioterapia holocránea es mejor que cualquiera de ellas sola.

32 Nabholtz, 2000 Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado, n=353 Tratamiento: Comparó Anastrazol 1mg v.s Tamoxifeno 20mg en primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH positivos o desconocido. Objetivo principal: tiempo a la progresión (TTP) , porcentaje de respuesta y tolerancia. Fundamento: ambos son al menos iguales

Resultados: Anastrazol es mejor en en respuesta (RC,RP y estabilidad) y TTP Conclusión: anastrazole es superior a tamoxifeno y provoca menor tromboembolismo y sangramiento vaginal Comentarios: No evalúa Sobrevida. Seguimiento sólo 17.7 meses. En 11% de los casos en ambos grupos no se conoce el status de receptores


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33 Osborne, 2002 Diseño: Estudio fase III, doble ciego, randomizado, norteamericano N= 400 pac, post-menopausicas con ca mama localmente avanzado o metástasico en progresión durante terapia endocrina adyuvante con antiestrogeno o progresión post terapia endocrina 1ª línea;

Resultados: 400 pac randomizados entre 250 mg fulvestrano o anastrazol. Tiempo libre de progresión sin diferencia significativa (5,4 meses fulvestrano y 3,4 meses anastrazol). Tiempo de falla (tiempo desde randomización hasta progresión, muerte o retiro) similares (4,6 meses fulvestrano; 3,3 meses anastrazol) Respuesta global similar 17,5% fulvestrano y 17,5% anastarzol; sin diferencia en beneficio clínico (42,2% vs 36,1%). Duracion de respesta 19 meses fulvestrano 10,8 meses anastrazol; duración benefico clínico 12,9 meses fulvestrano y 10,9 meses anastrazol. No hay datos de sobrevida media. Conclusión: fulvestrano es tan efectivo como anastrazol, leve diferencia a favor de fulvestrano. Puede ser una opción de tratamiento en pacientes en progresión con tamoxifeno

34 Palli, 1999

Diseño: Dos ensayos randomizados realizados en Italia, fallaron en mostrar cualquier impacto en el seguimiento diagnostico intensivo por 5 años para pacientes con cáncer de mama. Se realizo la evaluación de la mortalidad en uno de estos grandes ensayos a 10 años de seguimiento.

Resultados: El seguimiento de los pacientes fue prácticamente completo a los 10 años 1.233 pacientes (99,2%). Se identificaron 434 muertes (222 en el grupo de seguimiento intensivo y 212 en el de seguimiento clínico). Las tasas de mortalidad a 10 años no son diferentes para el control clínico (31,5%) e intensivo (34,8%) Utilizando el análisis de supervivencia de riesgos proporcionales de Cox no se reveló ninguna ventaja en la supervivencia para el protocolo intensivo (hazard ratio, 1,05; 95% intervalo de confianza, 0.87-1.26) Conclusión: no parece según el resultado de este trabajo ser necesario ampliar el seguimiento a otros exámenes complementarios mas allá de la mamografía y examen clínico. Comentarios: La mayoría de las recurrencias del cáncer de mama, son detectados por la propia paciente o por medio del examen físico del médico.

35 Paridaens, 2008 Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado, n=371 Tratamiento: Comparó Exemestano 25mg v.s Tamoxifeno 20mg en primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH positivos o desconocido. Objetivo principal: TTP,Respuesta. .

Resultados: OR superior para Exemestano. TTP en largo plazo no es diferente Conclusión: Exemestano no tiene diferencias en TTP a Tamoxifeno aunque tiene mayor porcentaje de respuestas Comentarios: No hay diferencia estadísticamente significativa en TTP. Estudio relativamente pequeño.

36 Pérez, 2001

Diseño: Ensayo multicéntrico, fase II 212 pacientes con cáncer de mama metastásico. Objetivo principal: evaluar eficacia y seguridad de administración semanal de paclitaxel en cáncer mama metástasico.

Resultados: 212 pacientes enrolados, 72% metástasis viscerales. 90% habían recibido quimioterapia previa. Sin diferencia de toxicidad entre < o > 65 años. RC 4 pac (2,3%) 34 RP (19,2%), RG 21,5%; duración de respuesta 251 días; 74 pac enfermedad estable 41,8%. No hubo diferencias de respuestas según qmt previa (incluido taxano); ni tampoco en


39

< o > 65 años. Tiempo progresión 4,7 m (2,7 m si habían recibido 2 esquemas previos. Sobrevida media 12,8 m; 18,6 m en pacientes sin previo qmt; 12,5 m un régimen previo, 9,7 m con 2 régimen previos Calidad de vida: buena comcompliance para completar cuestionario calidad de vida, sin diferencia de store entre ciclo subsecuente, si hay mejoría entre basal y ciclos 4 y 5. (funcional). Paciente con respuesta presentan mejor score de calidad de vida significativo. Conclusión: Paclitaxel semanal bien tolerado, actividad razonable incluso paciente muy tratados.

37 Pérez, 2004

Revisión de estudios Fase II y posters de congresos de terapia combinada con Carboplatino con un Taxano o Trastuzumab en cáncer de mama metastásico.

Regimen activo y bien toloerado. Respuestas objetivas de 53-62%. En pacientes Her2+ hay beneficio de agregar Craboplatino a Paclitaxel/Trastuzumab.

38 Pritchard , 2005 Diseño: Revisión de diversas publicaciones sobre terapia endocrina en adyuvancia en mujeres premenopáusicas que comparan supresión ovárica (OA) versus nada, ó supresión ovárica más QTP versus QTP sola, QTP (CMF-FAC-FEC), con y sin tamoxifeno, y QTP versus goserelina ó leuprolina, con ó sin antiestrógenos tipo IA. Objetivo principal: Tiempo libre de enfermedad y sobrevida total.

Resultados: 4.900 pacientes bajo 50 años con ablación ovárica (OA) en 15 ensayos, en que 1.300 no recibieron QTP, y más de 3.500 sí recibieron. Hay una clara diferencia a favor de la OA sola en el largo plazo: 59% vs 45% recurrencia, y muertes por Ca. 59% vs 49%, y todas las muertes, 56% vs 46%. Conclusión: las terapias antiestrogénicas son útiles en adyuvancia en premenopáusicas con receptores +. Propone que el antiestrógeno útil en premenop. es el tamoxifeno.

39 Prowell, 2004

Diseño: revisión Bibliográfica Objetivo principal: discutir pro y contras de distintos métodos de ablación ovárica

Resultados: Ooforectomia quirúrgica reduce niveles de estrógeno circulantes casi 100%, secuela de osteoporosis, perdida de fertilidad, aumento en enfermedad coronaria. Reduce riesgo de cáncer ovárico. Muy costo efectivo Radiación ovárica: fácil,barata y ambulatoria. Falla en 35% mujeres jóvenes. Preocupan efectos a largo plazo de radiación Supresión ovárica: análogos LHRH o post QMT. Tipos de analagos= goserelina, triptorelina, leuprolide. Ventajas: potencial reversibilidad lo que limita secuelas de menopausia prematura. Quimioterapia induce amenorrea y falla ovárica vía efecto tóxico en el ovario. CMF 10-33% ciclo único; 61-95% ciclo 12. AC 43%; taxanos hasta 75% en <45 años. Conclusión: En Ca metastásico Supresión ovárica con análogos LHRH o AO y tamoxifeno tienen eficacia similar como 1ª línea metastásico en ca mama Receptor hormonal positivos; más efectivo uso en combinación. Comentarios: Buena revisión de evidencias recopiladas sobre ooforectomia y tamoxifeno en ca mama; previa


40

aparición de bloqueadores de aromatasa. 40 Rao, 2008 Estudio retrospectivo de una Institucion revisando todos los

pacientes con cáncer de mama desde 1997 hasta el 2002 que se presentaron con cáncer de mama y metástasis sincrónicas.

El análisis multivariado mostró que los pacientes con un único sitio metastásico, márgenes negativos, tenían aumento de la sobrevida libre de progresión con resección del primario mamario.

41 Rapiti, 2006 Estudio retrospectivo con 300 pacientes con cáncer de mama IV entre 1977 y 1996.

El 42% tuvo mastectomía y el resto no cirugía mamaria. Los pacientes con mastectomía y márgenes libres de tumor tenían una sobrevida a 5 años de 27% comparado con 16% si los márgenes eran positivos, y 12% para las mujeres sin cirugía. Esto fue especialmente claro en pacientes con metástasis única ósea.

42 Reed, 2009 Diseño: Análisis de costoefectividad del uso de Ixabepilona + Capecitabina en ca de mama metastásico previamente tratado con Antraciclinas y Taxanos. Objetivo principal: Costo efectividad del uso de Ixabepilona más capecitabina Tratamiento: Ixabepilona +Capecitabina vs Capecitabina Fundamento: Pacientes previamente tratadas o resistentas a Taxanos y Antraciclina tienen como opción el uso de Capecitabina, pero solo un 25% de ellas responde. El uso de Ixabepilona + Capecitabina mejora la respuesta y la sobrevida libre de progresión, pero aumenta la toxicidad

Resultados: El beneficio en Sobrevida global con I + C es de 1,96 meses y el ajustado por calidad de vida (QALYs) es de 1,06 meses, con un incremento en el costo de US$359000 por año de vida ajustado por calidad. Las distintas variables evaluadas en el análisis de sensibilidad provocaron importantes variaciones en los costos, pero las diferencias entre los tratamientos siempre fueron mayores a US$100-150mil Conclusión: Al agregar Ixabepilona a la Capecitabina el costo aumenta en US$31000 y agrega un mes de sobrevida ajustado por calidad.

43 Reichardt, 2003 Diseño: Estudio Fase II, multicéntrico, 10 centros alemanes Pacientes con ca mama metastático progresando después de taxanos (biopsia +). Análisis con intención de tratamiento. Requerian 130 pacientes para error α 5% con 90% poder estadístico. Objetivos: principal: respuesta, secundarios: otros parámetros de eficacia y de seguridad. Tratamiento:Capecitabina (C) 1250mg/m2 cada 12h x 14d cada 21 días.

Resultados: Reclutan n=136, en 18 meses. Edad media 56ª, 70% ER+, 50% Paclitaxel previo, 50% Docetaxel previo. 46% logra enfermedad estable, respuesta global (RG) 15% (95% IC 10-23%). 1% CR, 16% PR, 46% enfermedad estable.Tasa de control del tumor 62%. TTP 3.5 meses. DMR 7.5 meses. SGM: 10.1 meses. Toxicidad 3/4: sd. Mano pie 13%, diarrhea 8%, vomitos 4%, nauseas 3%. No hubo muertes. 40% requirió reducción de dosis. Conclusión: C ofrece un buen control de enfermedad metastásica de mama en pacientes previamente tratados,con baja toxicidad y administración ambulatoria.

44 Reid, 2008

Revisión de la literature. En postmenopáusicas se usa inhibidores de aromatasa, que aumentan las fracturas comparado con Tamoxifeno

45 Robert, 2006 Diseño: Estudio multicéntrico, fase III, randomizado; pacientes ca mama metastásico con sobre expresión HER en quimioterapia 1ª línea; estratificados por score IHC 2+ o 3+. Objetivo principal: Evaluación de beneficio clínico y toxicidad de la adición de carboplatino a esquema trastzumab-paclitaxel. Tratamiento: Trastuzumab 4mg/kg 1ª dosis y luego 2 mg/kg

Resultados: entre nov 1998 y may 2002,196 pacientes randomizadas; bien balanceados. Completan 6 ciclos TPC 72% y 65%TP OR 57% en TPC vs 36% en TP (p=0.03) en HER3+. Sobrevida libre progresión 10,7 m vs 7,1 m (p=0.04) ; reducción riesgo progresión 44% (HR 0,66, 95% IC, 0,59-0,73), p=0,03. Regimenes bien tolerados,


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semanal. Paclitaxel 175 mg/m2 cada 21 dias (TP). Vs TP más Carboplatino AUC 6 (TPC). Por al menos 6 ciclos total seguidos trastuzumab solo. Paciente HER3+ o 2

mayor neutropenia grado 4 en TPC (36% vs 12%, p=0,0001), generalmente no complicada; neutropenia febril 3% vs 1%. Modificación dosis 32%TPC vs 32% TP (p=0,02) Conclusión: la adición de carboplatino al TP mejora RG y tiempo a progresión en ca mama metastásico con sobre-expresion HER

47 Robertson, 2003 Diseño: Análisis combinado de 2 estudios fase III, randomizados, multicéntricos, internacionales, n= 851 pacientes, 428 recibió fulvestrant y 423 recibió anastrazol. Objetivo principal: Tiempo a la progresión (TTP). Objetivos secundarios: respuesta objetiva, duración de la respuesta, tiempo a la falla de trat, tiempo a la muerte y tolerancia.

Resultados: El TTP medio con fulvestrant fue de 5,5 meses (355 pac), comparado con 4,1 meses (358 pac) con anastrazol (HR,0,95; 95.14% CI 0.82-1.10; P= 0,48). RC+RP con fulvestrant:19,2%. RC+RP con anastrazol: 16,5%. Tiempo a la muerte: al tiempo del análisis, 303 pac. habían fallecido, 155 del grupo c/fulvest, y 148 c/ anastraz. En el grupo con anastrazol hubo más eventos articulares: 45 vs 23 pacientes, P= 0.0036 Conclusión: Fulvestrant es tan efectivo como anastrazol en pac. con enf. avanzada que progresaron después de trat endocrino. Comentarios: La mayoría de las pacientes había recibido tamoxifeno, y fulvestrant es el único antagonista ER que ha demostrado actividad clínica en pac. con Ca. de mama resistentes a tamoxifeno. Podría considerarse una opción en postmenopáusicas, además tiene un buen perfil de tolerancia.

48 Rose, 2003

Diseño: Estudio Fase III, internacional, multicéntrico, abierto, que comparó letrozole y anastrozole como terapia endocrina de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cancer de mama avanzado previamente tratado con un antiestrógeno ( tamoxifeno u otro) Enroló 713 pacientes entre Dic/97 y Nov/99 en 112 centros en 19 países: 356 con letrozole y 357 con anastrozole.

Resultados: No hubo diferencia en TTP, la media para ambos trat fue 5,7 meses. L fue significativamente mejor que A en ORR, 19,1% versus 12,3%, P=0.013. También el beneficio clínico fue mayor para L que A, 27% versus 23%, no significativo. La duración media de tratamiento fue similar: 5,9 meses L, versus 5,6 meses A. DOR y TTF fueros también similares para L y A. OS fue 22 meses para L y 20.3 meses para A. En los eventos adversos (AE) reportados no hubo diferencias, los AE más frecuentes fueron dolores óseos, disnea y náuseas. Conclusión: TTP, el objetivo principal, fue el mismo para ambos IA. Hubo una significativa mayor ORR para L que A, consistentes con datos preclínicos e in vivo existentes.

49 Sawka, 1997

Diseño: Ensayo randomizado con crossover comparando tamoxifeno con ablación ovárica (OA) en premenopáusicas con ca.de mama metastático como primera línea de trat. pac. RE+. El desarrollo de antiestrógenos sintéticos en los 70s demostró una respuesta de 30% en estas mismas pac, con duración

Resultados: RC+RP para tamoxif. fue 5/20, 25%, y 3/19 para OA, 16%, p=0.69. TTP 0.5 años con tamoxifeno, 0,34 años con OA, sin diferencia significativa entre los 2 grupos. Sobrevida media 2.35 años para tamoxif. y 2.46 años para OA como terapia inicial. Con el cruce, las respuestas también fueron similares en los 2 grupos: la mitad de las


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media de 13 a 23 meses, similar a lo reportado con OA previamente. Por eso se quiso comparar la eficacia de ambos trat en primera línea.

que hicieron el crossover desarrollaron enf. estable. ( no dice duración de resp) Conclusión: en este pequeño ensayo randomizado, los niveles de respuesta, TTP, tasa de progresión de la enfermedad y sobrevida total son similares para tamoxifeno y OA en premenopáusicas con enf.metastásica. El perfil de toxicidad fue favorable a tamoxifeno. Comentarios: es un estudio antiguo y pequeño, pero vigente: El tamoxif. es un buen antiestrógeno, pero la ablación ovárica tiene mucho que decir en las mujeres premenopáusicas, sobre todo ahora en la era de los IA

50 Seidman, 2008 Diseño: Estudio fase III, randomizado, multicéntrico Resultados: se randomizaron 577 p. y se incluyeron al análisis 158 p de CALGB 9482 que recibieron P cada 21 días, total: 735 p., 161 (CALGB 9482)+56 fueron randomizados a P cada 3 semanas, 119 a P semanal, 232 p HER 2 (-) fueron randomizados a Trast vs no trast., P semanal fue superior a P cada 3 semanas en términos de RR (42% vs 29%, p=0.0004), TTP (9 vs 5 meses, HR 1.43, p<0.0001), OS (HR 1.28, p=0.0092), la toxicidad hematológica fue similar, pero se observó un aumento en la neurotoxicidad G2 y 3 con P semanal (21 y 24% vs 21 y 12%, p=0.0046).

51 Sledge, 2003 Diseño: Estudio fase III randomizado, prospectivo Objetivo principal: evaluar la efectividad de A, P y AP, con cross-over en ramas con monodroga (uso secuencial) Tratamiento: A 60 mg/m2, P 175 mg/m2, A(50mg/m2)/P(150mg/m2) cada 21 días por 8 ciclos (A) o hasta progresión (P)

Resultados: se randomizaron 731 p. 33 fueron excluidas del análisis. Hubo un beneficio en RR (47% con AP versus 36% con A y 34% con P), y en tiempo hasta falla del tratamiento de AP versus A o P (8.2 m versus 6m y 6.3 m), pero sin benefico en sobrevida global (22.4 m versus 19.1 m y 22.5 m), ni en calidad de vida Conclusión: El uso secuencial con esquemas con monodroga es una opción razonable en el MBC

52 Steger, 2005 Estudio prospectivo con 14 pacientes tratadas con Fulvestrant 250mg (mensual) y Goserelin Una Paciente la recibió en 1ra línea y 7 en 2da línea, 5 en 3ra línea y en 4ta línea

Una paciente tuvo respuesta parcial y 5 tuvieron enfermedad estable, 4 de ellas por más de 6 meses Control de enfermedad 45,5%

53 Sze, 2002 Revisión sistemática de la literatura y metanálisis comparando radioterapia paliativa de metástasis óseas con una fracción única versus multifraccionada.

Estudiaron 11 trabajos con 3435 pacientes con metástasis óseas sintomáticas por dolor, la mayoría correspondía a cáncer de próstata, mama y pulmón. La respuesta global al dolor para la fracción única versus multifraccionada fue 60% (1059/1779) versus 59% (1038/1769) respectivamente. No hubo diferencia en las tasas de respuesta completa (34 versus 32% respectivamente). Los que recibieron dosis única tuvieron mayor riesgo (21 versus 7%). En resumen, la dosis única de tratamiento con radioterapia, fue igualmente efectiva


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que la multidosis en aliviar el dolor asociado a la metástasis. 54 Thomas, 2007

Diseño: multicéntrico, internacional, randomizado, n=752 mujeres con Ca mama localmente avanzado o metas asico tratadas previamente con antraciclinas y taxanos. Tratamiento: Comparó ixabepilona (I) 40mg/m2 ev d1 q21d + Capecitabina (C) 2000mg/m2 po d1-14 versus C sola. Objetivo principal: sobrevida libre de progresión.

Resultados: Recluta 752 mujeres en 28 meses, 160 centros, 22 países. Grupos balanceados. I+X aumenta SLP, media 5.8 vs 4.2 meses. Reducción de 25% en el riesgo estimado de progresión (HR 0.75; 95% IC, 0.64-0.88; p=0.003). OR aumentó en C+I vs C (35 vs 14%, p<0.0001). Progresión intra-tratamiento 15 vs 27%. Toxicidad 3/4 más frecuente en I+C: Neuropatía sensitiva (21 vs 0%), fatiga (9 vs 3%), neutropenia (68 vs 11%). Neutropenia febril sólo en 5% C+I, 20% usó GCSF profiláctico. Conclusión: I+C tiene mayor SLP que C sola en pacientes con Ca mama localmente avanzado o metastásico tratadas previamente con antraciclinas y taxanos. No hay aun información sobre sobrevida global.

55 Thürlimann, 2003 Diseño: Análisis retrospectivo de dos estudios que randomizaron a Ana versus Tam, con recuperación de datos vía cuestionario Objetivo principal: evaluar la efectividad de Tam de segunda línea en RR y beneficio clínico, comparado con Ana de segunda línea Tratamiento: Ana 1mg al día, Tam 20 mg al día

Resultados: de un total de 1021 p. enroladas en los dos estudios, 511 recibieron Ana en primera línea y 510 recibieron Tam. Se obtuvieron datos de 119 pacientes que recibieron Tam en segunda línea, y de 95 que recibieron Ana en segunda línea. La RR y beneficio clínico fueron 10.1% y 48.7% para Tam de segunda línea y 7.4% y 56.8% para Ana en segunda línea, sin diferencia en subgrupo con metástasis viscerales Conclusión: Tam mantiene efectividad en segunda línea, incluso en presencia de metástasis viscerales. La secuencia más adecuada de la HT paliativa sería Ana -> Tam Glosario: RR (tasa de respuesta tumoral=respuesta completa (RC)+ respuesta parcial (RP)), beneficio clínico: RC + RP + enfermedad estable

56 Tripathy, 2004

Diseño: Análisis prospectivo de un estudio de extensión de otro estudio fase III de uso de trastuzumab (tzb) luego de progresión Objetivo principal: proveer tzb a grupo de control y a grupo que lo había recibido anteriormente luego de objetivar la progresión, evaluar la seguridad de tzb extendido Tratamiento: tzb 4mg/kg dosis carga seguido por 2 mg/kg por semana IV Fundamento: Tzb mostró beneficio en primera y segunda línea, como monodroga y asociado a QT

Resultados: 154 p. sin tzb previo (grupo 1) y 93 p con tzb previo (grupo 2) fueron incluidas. 78 y 76% (grupo 1 y 2) recibieron además QT. La duración del tzb fue de 30 y 26 semanas (grupo 1 y 2). Las causas de discontinuar el tzb de los grupos 1 y 2 fueron progresión (52 y 41%) y cierre del estudio (25 y 31 %). Eventos adversos fueron la causa de suspender el tratamiento en 8 y 6%. La incidencia de eventos cardíacos fue de 9 y 2% (grupo 1 y 2). La RR fue de 14 y 11 % (grupo 1 y 2) y el BC fue de 32 y 22% (grupo 1 y 2). Conclusión: el tratamiento prolongado con tzb fue bien tolerado. No se observó toxicidad acumulativa

57 Vu, 2008

Diseño: Un ensayo randomizado diseñado para evaluar la sobrevida global (OS) con docetaxel en comparación con paclitaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico, con

Resultados: n=435. El riesgo de muerte por cualquier causa se redujo significativamente en pacientes en el grupo de docetaxel (hazard ratio 0,76, IC 95% 0.62-0.92, p = 0,006),


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exposición previa a antraciclinas. con prolongación de la mediana de OS (docetaxel 10,9 meses IC del 95%: 9.19-12.62 versus paclitaxel 8,3 meses IC 95% 7.04-9.65) Los respectivos gastos mensuales de la mediana de OS fueron de CDN $ 865(docetaxel) y CDN $ 353 (paclitaxel). Discusión: El uso de docetaxel se asocia a una mayor OS que cuando el paclitaxel se utiliza para MBC.

58 Winer, 2004

Diseño: Estudio fase II, randomiza 3 dosis diferentes de paclitaxel en cáncer de mama metastásico Objetivo principal: determinar dosis optima de paclitaxel administrado cada 3 semanas en infusión 3 hrs en mujeres con cáncer de mama metastásico que había recibido quimioterapia previa Tratamiento: Se randomizan 3 dosis 175 mg/m2 (grupo1) 210 mg/m2 (grupo 2) 250 mg/m2 (grupo3) administrados en infusión de 3 hrs cada 3 semanas en.

Resultados: Estudio abierto en 1994, recluta 474 pacientes, 118 sin terapia previa, 358 un régimen previo o recurrencia dentro de 12 meses de terapia adyuvante. Seguimiento medio 5,2 años. 178 reciben dosis 175mg/m2; 156, 210 mg/m2 y 155, 250 mg2. Características de las pacientes bien balanceadas según grupo, proporción de metástasis viscerales similar. Tiempo de recurrencia del diagnóstico similar entre las 3 ramas (36,6 a 40,8 meses). Tasa respuesta = sin diferencia significativa: 23%, grupo1, 26%, grupo 2, 21% grupo 3. , igual proporción respuestas completas. ; análisis de factores como status de receptor hormonal, número metástasis, terapia adyuvante previa, radioterapia previa, performance status, grupo de tratamiento: no tienen asociación significativa a respuesta. Tiempo progresión = marginal asociación significativa entre dosis y tiempo progresión 3,9m grupo 1; 4,1m, grupo2; 4,9 m, grupo 3 (P=.045). Análisis de otros factores no muestran asociación significativa. Sobrevida: al final del análisis <10% enrolados vivos. Sobrevida media 11, 12 y 14 meses. Calidad de vida: 451 pacientes completa cuestionario basal de calidad de vida, seguimiento a 3 meses disponible en 67%. No hay diferencia en medición basal; subscore funcional a los 3 meses estable en rama 1, cae en rama 2 y 3. Medición de síntomas permanece estable. Conclusión: mayores dosis de paclitaxel no mejoran ni respuesta, sobrevida ni calidad de vida. Leve mejoría en tiempo de progresión pero con mayor toxicidad.

59 Young, 2007

Fulvestrant es efectivo en postmenopausia. Estudio randomizado que compara el efecto antitumoral de Fulvestrant 750mg con Tamoxifeno 20mg/día 15 días antes de la cirugía en 60 premenopausicas con cáncer de mama ER+.

Demuestran una reducción del efecto estrogénico de Fulvestrant, similar al beneficio de Tamoxifeno


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