Tratamiento de rescate con clofarabina-

citarabina en adultos con leucemia mieloide

aguda en refractariedad o recaída precoz.

Fátima Mirás Calvo

Ferrol 12 marzo 2011

XXXV Reunión AGHH

Índice

1. Introducción

2. Objetivos

3. Material y métodos

4. Resultados 4.1. respuesta al tratamiento

4.2. toxicidad: efectos adversos no infecciosos

complicaciones infecciosas

5. Discusión. Conclusiones.

Bibliografía

1. Introducción

Leucemia Mieloide Aguda.

40% leucemias en el mundo occidental

Mediana de edad al dx: 70 años

Tratamiento quimioterápico (standard: antraciclinas con citarabina): 65% RC.

Sv global a largo plazo 10%

65%

35%RC

NR

Introducción…

Si NR: Sv global 4 - 8 meses. Döhner, Blood 2010; 115: 453-474

Terapia de rescate idónea: en investigación. Tratamiento individualizado.

Desarrollo de análogos de las purinas de 2ª generación: clofarabina(2-cloro-9-[2’-deoxi-2’-fluoro-β-D-arabinofuranosil] adenina)

Faderl et al, blood 2005: resultados de estudios fase I y II de clofarabina altas dosis y citarabina a dosis intermedias. (TR global 38%)

2. Objetivos

Principal: Analizar tasa de respuestas obtenidas

con el protocolo terapéutico Clofarabina -

citarabina en nuestro centro.

Secundarios:

Toxicidad

Infecciosa

No infecciosa

3. Material y métodos

Centro: Complejo Hospitalario Universitario A

Coruña

Período: Enero 2008 – Diciembre 2010.

Población a estudio: Adultos diagnosticados en

dicho período de leucemia mieloide aguda

refractaria o en recaída precoz ( 10 de 35(hasta

abril 2010) tratadas con quimioterapia intensiva)

Tipo de estudio: retrospectivo (Diciembre 2010)

Características de los pacientesN (% pctes) mediana

N 11

Edad 49 (28-67)

Sexo

Varones

Mujeres

4 (36.4%)

7(63.6%)

Diagnóstico FAB:

LMA M0

LMA M1

LMA M2

LMA M4

2 (18.2%)

4 (36.4%)

1 (9.1%)

4 (36.4%)

Diagnóstico OMS:

LMA “No Other Specified”

LMA con cambios relacionados Mielodisplasia

7 (63.6%)

4 (36.4%)

Alteraciones citogenéticas:

Mal px

Px intermedio

Buen px

5 (45.5%)

6 (54.5%)

0 (0%)

N (% pctes) mediana

Estado

Refractariedad primaria

Recaída

6 (54.5%)

5 (45.5%)

Tiempo de remisión previa (meses) 3 (1-5)

Tratamientos previos a clofarabina

1 línea de tratamiento

2 líneas de tratamiento

8 (72.7%)

3 (27.3%)

Protocolo terapéutico

Drogas Dosis Días

Clofarabina 40 mg/m2 en 1 h 2 a 6

Citarabina (Ara –C) 1 g/m2 en 2 horas,

4 horas después de la Clofarabina

1 a 5

G-CSF 5-10 microgr/kg 7 hasta N>0.5 x 109/L

Criterios de respuesta (Cheson BD. J Clin Onc 2003;21:4642-4649)

Respuesta parcial: descenso del 50% blastos en médula ósea hasta alcanzar 5% - 25%.

Remisión completa morfológica: blastos < 5%, ausencia de bastones de Auer y sangre periférica: ANC > 1.000/µL , plaquetas > 100.000/µL plaquetas. Independencia transfusional. Desaparición de displasia. 3 categorías: Citogenética: reversión a un cariotipo normal de los casos portadores de

hallazgos citogenéticos anormales basales.

Molecular: ausencia de enfermedad mínima residual detectable por RT-PCR en el caso de LMA con marcadores específicos (PML-RARA, AML1/ETO,…).

Morfológica con recuperación hematológica incompleta: pacientes con todos los criterios de remisión completa pero con neutropenia o trombopenia

Fracaso terapéutico:

Enfermedad refractaria o resistente: pacientes que sobreviven al menos 7 días después de haber completado la última dosis del primer ciclo, en los que persistía leucemia.

Complicaciones de la aplasia: éxitus durante la citopenia, pero cuya última médula ósea estaba en aplasia o hipoplasia sin evidencia de leucemia, siempre y cuando la última médula hubiese sido obtenida durante los 7 días anteriores a la muerte.

Causa indeterminada: 3 categorías de pacientes:

éxitus antes del 7º día tras haber completado el ciclo;

éxitus al 7º día o posteriormente pero no se llega a realizar médula tras tratamiento;

éxitus sin haber completado el primer ciclo de tratamiento.

Recaída o recidiva: reaparición de blastos sp o >5% blastos en m.o. no atribuibles a otra causa (regeneración medular tras consolidación). Reaparición de nuevos cambios displásicos o la aparición de enfermedad extramedular.

4. Resultados

4.1. Tasa de respuestas al tratamiento

4.2. Toxicidad

4.2.1. no infecciosa

4.2.2. Infecciosa

4.1 Tasa de respuestas

Paciente Edad/sexo Dx Cariotipo DCR1 %blast pre %blast post

4 40/F LMA SMD 92XX 0 51 20

7 42/M LMA NOS 46XY 2 8 1

8 35/M LMA NOS 58XY 0 75 0.5

9 60/M LMA SMD 46XY 1 45 22

11 49/F LMA NOS 46XY 0 60 3

No Respondedores (n=6):

• 2 refractariedad

•1 éxitus complicación de aplasia

•3 éxitus de causa indeterminada

Características de respondedores. DCR1: duración de la respuesta.

4.2 Toxicidad

Náuseas y vómitos 45.5%

Diarrea 27.3%

Mucositis < grado 2 18.2%

Toxicidad hepática 36.4%

Fiebre durante

administración

18.2%

Cefalea 9.1%

Hemorragia intracraneal 9.1%

Otros (Rash) 9.1%

Toxicidad no infecciosa Toxicidad infecciosa

•63.6% pacientes fiebre, con o sin

agente causal

•Causa probada de muerte en 2/11.

5. Discusión

El manejo terapéutico de LMA refractaria continua siendo un reto. Pronóstico infausto. (TR 25-40%, con Sv<1 año).

Objetivo principal: alcanzar algún tipo de respuesta para poder tomar medidas posteriores con intención curativa.

Deben ser quimioterapias eficaces con la mínima toxicidad posible.

Citarabina (análogo de las purinas de 1ª generación) a altas dosis es la principal droga en el tratamiento de LMA.

Desde 2003: clofarabina (2ª generación) sola o en

combinación ha demostrado eficacia en LMA

refractaria o con factores de mal px al inicio.

Faderl et al: 32 pacientes (25 LMA). TR: 40% (RC:

28%, RP 12%)

Nuestra experiencia: 45.5% (5/11) respuestas,

permitiendo alo TPH en 3/11 pacientes.

Comparando nuestra experiencia con los resultados

publicados alcanzamos una menor tasa de RC (27.3%)

pero equiparable en la tasa de respuestas totales(45.5%).

Toxicidad infecciosa frecuente (causa de muerte en

2/11).

Conclusiones

Protocolo eficaz.

Toxicidad manejable.

Toxicidad infecciosa frecuente y grave, probablemente debido a la mielosupresión severa y más prolongada.

Toxicidad no infecciosa bien tolerada y manejable con medidas habituales.

Potencial alternativa terapéutica para alcanzar algún tipo de respuesta previo a medidas posteriores con intención curativa (trasplante alogénico).

N muestral pequeña, necesidad de más pacientes y estudios.

Bibliografía

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Muchas gracias…

4.3 Supervivencia global

1 no valorable por no respuesta a este protocolo pero en respuesta a la siguiente línea de tratamiento (hipometilantes).

De los 10 pacientes valorables: Sv media: 79 días ( 7-240).

Sv media respondedores: 132 días(59-240).

80% (4/5)de pacientes respondedores fallecen en RC de su enfermedad: 3/4 por complicaciones de TPH alogénico, y 1/4 por aspergilosis cerebral.

Causa de exitus N Días post-tto

Enfermedad activa 3 59 (7-61)

Infecciosa 2 86.5 (13-160)

Complicaciones

post alo-TPH

SLPC por VEB

Fallo hepático

Hemorragia

cerebral

1

1

1

82

240

121

Hemorragia cerebral 1 15

desconocida 1 40