1. antimetabolitos. metotrexate y citarabina
TRANSCRIPT
Antimetabolitos: Metotrexate y Citarabina
Dra. Claudia Cristina Barrera Carmona R1 Hematología
TemarioIntroducción
Clasificación
Mecanismos de acción
Análogos de ácido fólico
Análogos de pirimidina
Análagos de purina
Usos en hematología
Conclusiones
Introducción
• Definición
• Mecanismo de acción • Daño indirecto al ADN • Síntesis del ADN • Alteración enzimática
• Neoplasias hematológicas
Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 e, 2014. Chapter 103e.
Historia de la quimioterapia
DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21.
Historia
• 1948. Sidney Farber • Remisión LLA
• 1951. Jane Wright • Otras neoplasias • Micosis fungoides
• 1956. Roy Hert y Min Chiu Li • Primer cura de tumor sólido
DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21.
ClasificaciónAnálogos de ácido fólico • Metotrexate • Pralatrexate • Pemetrexed
Análogos de pirimidina • Capecitabina • 5 Fluoruracilo • Floxuridina
Análogos de citidina • Citarabina • 5-Azacitidina • Gemcitabina
Análogos de purina • 6 MP y 6 TG • Pentostatina • Azatioprina y FludarabinaChabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Antimetabolitos
Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005 Vol 2 No. 4: 337’342.
Mecanismos de acción
Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.
Mecanismo de acción
Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319.
Metotrexate
• Historia • 1948: disminución de los
niveles de AF • Antagonistas de folato
• Aminopterina
• Papel importante • Cáncer de mama • Osteosarcoma • Leucemias
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Un grupo amino que sustituye al grupo hidroxilo en posición 4 del anillo de pteridina
Acido fólico
pasa de:
Sustrato DHFR
Potente inhibidor
Estructura
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Ciclo del ácido fólico
Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.
Actua sobre dUMP (deoxiuridin
monofosfato)
Forman dTPM (deoxitimidin monofosfato)
ANTIMETABOLITOS METOTREXATO
Inhibidor reversible competitivo de dihidrofolato reductasa (DHFR)
ÁCIDO DIHIDROFÓLICO
ÁCIDO TETRADIHIDROFÓLICO
INHIBIDOR COMPETITIVO
100000 VECES MAS AFIN
DHFRNADPH + H+
NADP+
ÁCIDO FOLÍNICO
Características químicas
Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.
Se inhibe la formación de purinas y DNA
El ingreso es mediado por el transportador de membrana RFC
Poliglutamizado por la enzima poliglutamato sintasa
MTX y MTX poliglutamizado inhiben THF reductasa
Evitando la formación de THF
Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048.
FarmacocinéticaAbsorción • Oral • Parenteral • Intratecal
Dosificación
Absorción
Distribución • Temprana • Tardía
Eliminación
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
• Dosis bajas 30mg/m2 con absorción del 90% hasta dosis de 2-3 gramos/m2.
• Por arriba de 80mg/m2 la absorción es menor del 10-20%.
• El fármaco además puede ser inactivado parcialmente en el intestino y en el hígado
• 2 a 3 horas. • Mayor a 10 horas
Eliminación
• Excreción renal ! • Principal vía (dependiente de
dosificación y vía de administración.
• A las 24hrs IV • Excreción
urinaria de un 80-90% • Excreción biliar
• Limitada un 10% ó menos
• Secreción tubular activa
• Filtración glomerular
Entero Hepática 7 hrs.
Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo 55 quimioterapia del cáncer.
Toxicidad por QT
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.
Efectos adversos
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Anafilaxia
Cardiovascular
Dermatológica
Gastrointestinal
Efectos adversos
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Hematológica
Hepática
Neurológica
Pulmonar
Toxicidad hematológica
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Hemoglobina Normal -10 g/dL 10-8 d/dL 8.5-6.5 g/dL <6.5 g/dL
Leucocitos Normal-3000/mm3 3000-2000/mm3 2000-1000/mm3 <1000/mm3
Neutrófilos Normal-1500/mm3 1500-1000/ mm3 1000-500/ mm3 <500/mm3
Plaquetas Normal-75000/mm3 75000-50000/mm3 50000-25000/mm3 <25000/mm3
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.
D. Sáenz Abad, F. J. Ruiz-Ruiz, S. Monón Ballarín, J. Mozota Duarte, A. Marquina Barcos. Neumonitis secundaria a metotrexate. An. Med. Interna (Madrid) v.25 n.1 Madrid ene. 2010
CRITERIOS DE SEARLES Y MCKENDRY PARA EL
DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE NEUMONITIS SECUNDARIA A
METOTREXATE
Definitivo 6 ó más
criterios
5pts probable
Posible 4 criterios
Neumonitis por metotrexate
Consideraciones especiales
• Hiperhidratación • Control estricto de líquidos
• Niveles de metotrexate
• Ácido folínico (Leucovorin)
• Alcalinización de la orina • pH urinario >7
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
Acido folínicoEl AF antagoniza la acción citotóxica del MTX en varios niveles • a) por inhibición competitiva con el
MTX por la entrada dentro de la célula • b) por disminución de la
poliglutamación del MTX por competición por la enzima folilpoliglutamato sintetasa
• c) por competencia directa por la
Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo 55 quimioterapia del cáncer.
Mecanismo de resistencia
Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8.
Generales • Disminución
fármaco • Aumento
actividad DHFR
• Disminución de la unión de MTX a MTHFR
• Disminución de la actividad de poliglutamao.
Cambios fenotípicos • Bajos niveles
de proteína no funcional
• Aumento de la proteína DHFR
• Disminución de la actividad FPGS
• Aumento actividad FPGH
Cambios genotípicos • Disminución
de la transcripción por mutación del transportador del folato
• Amplificación de la DHFR
• Mutación del gen DHFR
Mecanismos de resistenciaMTHFR • Metilación del DNA • Polimorfismo en el alelo C677T • Mutación puntual en la posición 677 del
exón 4 del gen • Transición de citosina (C) por timina (T) • Sustitución del aminoácido alanina por
valina en el dominio catalítico de la enzima
• Disminución del 50% de la actividad enzimática y aumento de toxicidad hepática
Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8.
Indicaciones
Mama Cabeza y cuello Sarcoma osteogénico Cáncer de vejiga Enfermedad trofoblástica gestacional.
Leucemia linfoblástica aguda Linfoma NH Linfoma primario de SNC Afección del SNC por leucemia aguda.
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Dosis utilizadas• Dosis bajas
• 10 a 50 mg/ m2
• Dosis baja semanal • 25 mg/ m2
• Dosis moderada • 100-500 mg/ m2
• Dosis altas • 1 a 2 g/ m2
• Intratecal • 10 a 15 mg/ m2
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
CitarabinaEs un análogo de la desoxicitidina E l a z ú c a r
a r a b i n o s a , q u e posee un grupo b-OH en posición 2', s u s t i t u y e a l a desoxirribosa
Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674.
Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674.
CitarabinaTransportador, el
mismo de la desoxicitidina
En la célula se convierte en ara-CMP, ara-CDP y el producto final activo
inhibe competitivamente la ADNpolimerasa α,
Enzimas fosforilantes
Desoxicitidín-cinasa (CdR-cinasa)Desoxicitidílico-cinasa
Nucleósido difosfato-cinasa
hENT1• Metabolismo de ara C
• Human Equilibrative nucleoside transport facilitatin protein.
• Factor limitante en el tratamiento con citarabina.
• Mala respuesta clínica en pacientes con mieloblastos que tiene baja expresión de hENT1
Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674.
Farmacocinética
Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674.
Absorción • Oral • Parenteral
Dosificación
Absorción
Distribución • Temprana • Tardía
Eliminación • Renal
Efectos adversosToxicidad hematológica
Toxicidad Gastrointestinal
Mucositis
Neurotoxicidad
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment.
Efectos adversos
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment.
Conjuntivitis
Síndrome de ara C
Crisis convulsivas
Edema agudo de pulmón
Toxicity Criteria Adverse Events, National cancer Institute Mayne Pharma (Canada) Inc. Cytarabine Injection Product Monograph. Montreal, Quebec; 25 July 2013.
Fotosensibilización
Descamación
Hiperpigmentación
Efectos adversos
Riesgo emético
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute.
Mecanismos de resistenciaDisminución
de la activación
por descenso
de deoxicitidin
cinasa.
Disminución del
transporte de la célula.
Disminución de la
velocidad de síntesis del DNA.
Incremento del
fraccionamiento por enzimas
catabólicas
Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674.
Indicaciones
Leucemia mieloide aguda • Cáncer
hematológico
• Cáncer no hematológico
Leucemia linfoide aguda • NHL
LGC • Carcinom
atsis leptomeningea
Dosis utilizadas
• Dosis estándar • 1.5 a 3 g/m2/día cada 12
horas por 3 días • Régimen de consolidación
en LAM
• Intratecal. • 10 a 40 mg hasta 3 veces
por semana • Manejo de la carcinomasis
meníngea.
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Análogos de nucleósidos• Familia que incluye gran variedad de derivados de
nucleósidos purínicos y pirimídinicos. • Análogos de purinas
• Fludarabina. • Cladribina.
• Análogos de pirimidinas • Citarabina • Gemcitabina • Fluoropirimidinas
• Fluoracilo. • Capecitabina.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Mecanismo de acción
• A n t i m e t a b o l i t o s q u e interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos.
• Actividad citototóxica
• Inclusión en el DNA y RNA • Interferencia enzimática. • M o d i f i c a c i ó n d e l
m e t a b o l i s m o d e nucleósidos.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Análogos purínicos
Tiopurínicos • Hipoxantina:
Mercaptopurina • Guanina:Tioguanina
Derivados de deoxiadenosina • Fludarabina • Cladribina.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Tiopurinas
• Requieren fosforilación • Hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa
• Eventualmente formando trifosfatos. • Incorporables a ácidos nucleicos.
• Metabolismo – Catabolismo. • Xantina oxidasa
• Ácido Tiourico. • Ácido Úrico.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Deoxiadenosina
• Entran a la célula por transportadores. • Pasan a forma trifosfatada. • Bloquean la elongación del
DNA. • Apoptosis en fase S.
• Inhiben replicación del DNA p o r b l o q u e o d e l a ribonucleotido reductasa.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Deoxiadenosina• Actúan también en células en reposo.
• Inhibe reparación del DNA. • Vías tanto dependientes, como independientes de
p53.
• Activación de la vía de las caspasas. • Interacción con factor pro-apoptotico.
• Alteración de transcripción de genes. • Depleción protéica.
• Bloqueo de transcripción y síntesis (fludarabina). • Altera lectura de DNA y funcíon mitocondrial (cladribina).
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Análogos pirimidínicos
Derivados de deoxicitidina • Gemcitabina • Troxacitabina • TezacitabinaFluoropirimidinas • Fluorouracilo • Floxuridina
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Gemcitabina• Lipofílico.
• Gran afinidad por cinasa de deoxicitina • Mayor acumulación y retención de forma tri-P.
• Su incorporación al DNA agrega un nucleótido. • Altera reparación del DNA.
• Inhibe a la reductasa de ribonucleotidos. • Inhibición indirecta de síntesis de DNA.
• Reducción de deoxinucleótidos de trifosfato.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Análogos de nucleósidos
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Estrategia para mejorar la efectividad
• Regímenes combinados.
• Modulación metabólica de citotoxicidad.
• I n c r e m e n t o d e c o n c e n t r a c i ó n p o r modulación enzimática.
Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24.
Usos clínicos antimetabolitos
Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61.
Otros antimetabolitos
Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005 Vol 2 No. 4: 337’342.
Nuevos antimetabolitos
Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374.
Esquemas de Tx
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
LLA
Esquemas de Tx
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
LLA
Esquemas de Tx
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
LGC
Esquemas de Tx
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
Esquemas de Tx
Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division.
Conclusiones• Los antimetabolitos son fármacos
que actual inhibiendo la fase S del ciclo celular.
• Metotrexate y ci tarabina son ampl iamente ut i l i zados en e l t r a t a m i e n t o d e n e o p l a s i a s hematológicas.
• Los EA son FR y deben ser tratados de forma anticipada o sintomática.
• Existen mecanismos de resistencia identificados los cuales disminuyen la efectividad del mismo.
• Existen nuevos antimetabolitos actualmente en fase de estudio.
……chemotherapeutic agents are not only ends to themselves but also serve as a tools for unlocking doors and probing. Nature’s
mysteries. Gertrude Elion
Bibliografía• Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal Medicine.
19 e, 2014. Chapter 103e. • Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e,
2011. Chapter 61. • Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10),
16757-1674. • Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319. • DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21. • Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer
treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. • Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute. • Gandhi V, Plunkett W. Cellular and Clinical Pharmacology of Fludarabine. Clin Pharmacokinet
2002; 41 (2): 93-103 . • Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005
Vol 2 No. 4: 337’342. • Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute
Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048. • Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides,
Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374.