• Administrar medula ósea (MO) como tratamiento de aplasia medular o leucemias (siglo XIX).

• En septiembre de 1957, E. D. Thomas publicaba el primer artículo sobre una nueva alternativa terapéutica de carácter radical basada en la radiación y quimioterapia seguida de la infusión intravenosa de médula ósea

• 1968- primeros trasplantes alogenicos de progenitores Hematopoyéticos (alo-TPH), de MO de hermanos HLA compatibles.

• Desde entonces las enfermedades hematológicas primarias, inmunodeficiencias y otros errores congénitos del metabolismo se les ha podido dar una alternativa de cura.

MEDULA OSEA ROJA (MOR)

MEDULA OSEA ROJA (MOR)

FUNDAMENTOS DEL TPH• RECONSTRUCION de la MO.

• Infusión de Stem cell hematopoyéticas (SCH).

• SCH de constante renovación (estroma, producción de citocinas y factores de crecimiento hematopoyético)

• Para la identificación de SCH: antígenos de superficie CD34+ CD38- (1/20.000 cel. de MO).

• La reconstrucción depende de SCH CD34+ CD38- “Trasplantes de Progenitores Hematopoyéticos (TPH).”

FUENTES DE SCH

Trasplante de Medula Osea (TMO)• Para que se consiga la

recuperación hematológica, ésta es peor si la dosis es menor de 1,2 × 106 cel/kg5.

• La cantidad de células CD34+ necesaria para que ocurra la recuperación hematológica debe ser mayor que con la MO (>2,5 × 10(6) CD34+ cel/kg).

Trasplante de Sangre de Cordón Umbilical (TSCU)

• La inmadurez inmunológica presente en la SCU representa una ventaja, ya que la incidencia de enfermedad injerto contra hospedero (EICH) es baja comparada con otras fuentes de CPH y además permite cierta incompatibilidad en el sistema de antígenos de leucocitos humanos (HLA). La baja celularidad contenida en una unidad de CPH de SCU es sin embargo, para el trasplante en adultos, un problema debido a que en ocasiones no es suficiente según el peso corporal del paciente. Para contrarrestar este obstáculo se utilizan actualmente procedimientos como expansión celular en el laboratorio y uso de doble cordón umbilical entre otros.

TPH de Sangre Periferica (TPHSP)• Los pacientes que reciben trasplantes de células

madre procedentes de sangre periférica aceptan más rápidamente el injerto que los que las reciben de la médula ósea, debido a que las células madre procedentes de la sangre periférica alcanzan la maduración completa en días en lugar de en semanas.

• El tratamiento con factores de crecimiento y las aféresis continúan hasta que se obtienen suficientes células, pero generalmente el proceso no dura más de 8 días.

• La administración de cada bolsa dura de 10 a 20 min. Dependiendo de la cantidad que se vaya a perfundir, el procedimiento puede durar de 30 min a una hora. El injerto prende a las 2 o 4 semanas, y a partir de que el recuento de eritrocitos, leucocitos y plaquetas aumenta.

TIPOS DE TRASPLANTE• Autólogo: cuando el paciente

es él mismo el donante y el receptor.

• Alogénico: si el donante es una persona distinta del receptor.

• Singénico: si el donante y el receptor son hermanos gemelos idénticos.

TIPOS DE TRASPLANTE

SELECCIÓN DEL DONANTE

• El donante de SCH para un TPH alogénico debe tener un sistema HLA lo más idéntico posible al receptor en clase I (Ag A, B y C) y clase II (DR, DQ, DP).

• La posibilidad de que dos hermanos tengan haplotipos idénticos es de un 25%.

• Utilizar MO parcialmente idéntica o incluso sólo haploidéntica; en necesario retirar los linfocitos T para no hacer una EICH

FASES DE TPH• 1. Fase de acondicionamiento: Suele durar 6-10

días. Los citostáticos empleados con más frecuencia son busulfán, ciclofosfamida, melfalán, etopósido, carboplatino y thiotepa.

• 2. Extracción de los progenitores hematopoyéticos al donante: En alo-TPH se suele realizar el día siguiente.

• 3. Infusión del injerto: Se infunden por vía intravenosa. En alo-TPH la infusión se realiza “en fresco”, auto-TPH, o de unidades de cordón, se procede a la descongelación e infusión inmediata

• 4. Recuperación hematológica e inmunitaria: 7-14 días (TPHSP); 4 semanas (TPHCU). La reconstrucción medular: Quimera completa/ Quimera MIxta

INDICACIONES DEL TRASPLANTE DE INDICACIONES DEL TRASPLANTE DE

MÉDULA ÓSEAMÉDULA ÓSEA

INDICACIONES DEL TRASPLANTE DE MÉDULA INDICACIONES DEL TRASPLANTE DE MÉDULA

ÓSEAÓSEA

Trasplante alogénico Trasplante autólogo

Indicaciones establecidas

Anemia aplástica severa Leucemia linfoide aguda en primera recaída

(algunos subtipos)

Leucemia mieloide crónica Enfermedad de Hodgkin en segunda recaída

Leucemia mieloide aguda (pacientes menores de 50 años)

Linfomas no-hodgkinianos en segunda recaída

Síndromes mielodisplásicos (pacientes menores 50 años)

Mieloma múltiple

Leucemia linfoide aguda en primera recaída (algunos subtipos)

Tumores sólidos como el neuroblastoma

Inmunodeficiencias combinadas graves

Leucemias agudas mieloides y linfoides en segunda recaída

Talasemia

Indicaciones recientes

Mieloma múltiple Enfermedades autoinmunes, como esclerosis

múltiple

Anemia drepanocítica Leucemia linfoide crónica

Osteopetrosis Leucemia mieloide aguda

Enfermedades metabólicas hereditarias Tumores sólidos como ovario y mama

Enfermedad de Hodgkin Leucemia mieloide crónica

Linfomas no-hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin en primera recaída

Linfomas no hodgkinianos en primera recaída

Experimental

Leucemia linfoide crónica Amiloidosis

Carcinoma renal Otros tumores sólidos

Cáncer de mama Artritis crónica juvenil

Entidad Grupo Indicaciones

Leucemia mieloide crónica

Frase crónicaPacientes menores 40 años y en los 2 primeros

años del diagnóstico

Leucemia linfoide aguda

Cromosoma Filadelfia

Primera y segunda remisiones completas, edad menores 45 años

Leucemia mieloide aguda

Secundaria o pos mielodisplásicos

Primera remisión completa edad 45 años

Síndromes mielodisplásicos

Factores de mal pronóstico

Menores 45 años

Aplasia medularFormas muy

gravesMenores 45 años, no respuesta a la

inmunosupresión

TMO: OBTENCIÓN DE MÉDULA ÓSEATMO: OBTENCIÓN DE MÉDULA ÓSEA

1. Quimioradiotoxicidad directa precoz

2. Quimioradiotoxicidad directa tardía

3. Enfermedad del injerto contra hospedador (EICH)

4. Fracaso del injerto5. Infecciones

COMPLICACIONES TRAS EL COMPLICACIONES TRAS EL TRASPLANTE TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEADE MÉDULA ÓSEA

1.QUIMIORADIOTOXICIDAD DIRECTA PRECOZ

Los regímenes de preparación para el trasplante tienen efectos adversos agudos como:

• Nauseas• Vómitos • eritema cutáneo leve• Cistitis hemorrágicas(por ciclofosfamida)• Mucositis bucal ( 5 ó 6 días después del

trasplante), requiere analgésicos y opiáceos.

• Pierden peso• Pancitopenia intensa

2. QUIMIORADIOTOXICIDAD DIRECTA PRECOZ• Alopecia• Enfermedad venooclusiva del hígado(10%): lesión citotóxica en endotelio medular y

sinusoides hepáticos, con deposito de fibrina y aparición de un estado hipercoagulabilidad local. Los Síntomas(pueden aparecer durante el primer mes tras el trasplante) son :

Hepatomegalia dolorosa Ascitis Ictericia Retención de líquidos

2. QUIMIORADIOTOXICIDAD DIRECTA TARDIA• Las complicación tardía del régimen de

preparación son:• En niños disminución de la velocidad del

crecimiento y retraso del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.

• Varón: azoospermia• Mujeres en la edad fértil: insuficiencia

ovárica• En el 10 y 20% de los pacientes presentan

catarata, sobre todo en los que son tratados con radiación en todo el cuerpo y corticoides.

3. ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA HUÉSPED (AGUDA Y CRÓNICA)

Producida por la reactividad de los linfocitos T del donante contra el organismo del receptor.

Enfermedad del injerto contra hospedador aguda (aparece durante los 3 primeros meses después del trasplante):

Afectación cutánea ( eritema en palmas) Digestiva (diarrea y dolor abdominal) Hepática (elevación de enzimas hepáticas)

El diagnostico requiere una biopsia cutánea, hepática o endoscópica para su confirmación.

EICH AGUDAVALORACIÓN CLÍNICA

PIEL HÍGADO - BILIRRUBINA INTESTINO

1 RASH maculopapular Bilirrubina 2-3 mg/dL Diarrea 500-1000

25% sup. Corporal ml/día

2 RASH maculopapular Bilirrubina 3-6 mg/dL Diarrea 1000-1500

25%-50% sup. Corporal ml/día

3 Eritrodermia generalzada Bilirrubina 6-15 mg/dL Diarrea >1500 ml/día

4 Descamación y ampollas Bilirrubina >15 mg/dL Dolor e íleo

EICH AGUDAGRADACIÓN DE LA GRAVEDAD

GRADO MANIFESTACIONES

1. Rash 1 a 2. No participación de intestino o de hígado.

2. Rash 1 a 3. Participación intestinal o hepática 1 mínimo deterioro del estado general.

3. Rash 1 a 3. Participación intestinal y/o hepática 2 a 3 . Moderado deterioro del estado general.

4. Participación de piel, intestino e hígado 2 a 4. Profundo deterioro del estado general.

EICH AGUDAPRONÓSTICO

GRADO SUPERVIVENCIA

I 90%

II-III 60%

IV 0%

3. ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED (AGUDA Y CRÓNICA)• Enfermedad del injerto contra

hospedador crónica (persiste más allá de los 3 meses tras el trasplante); es mas frecuente en pacientes de edad avanzada; presenta un cuadro similar a un trastorno autoinmune con:

• Eritema facial• Sindrome de ojo seco• Artritis• insuficiencia hepática

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA MANIFESTACIONES CLÍNICAS

> 50% PACIENTES < 50% PACIENTES

PIEL Eritema, descamación, úlceras, cambios Pápulas palmares, bulas,

En pigmentación, esclerosis, contracturas, Cambios en uñas alopecia

OJOS Conjuntivitis, Xeroftalmos Úlceras corneales

MUCOSA Mucositis, xerostomía Caries, pérdida de dientesORAL

G-I Disfagia Malabsorción

VARIOS Infecciones recurrentes Fotosensibilidad, serostitis,

Neuralgias Mialgias, Raynaud

4. RECHAZO DEL INJERTO

1.- Persistencia de la inmunidad del receptor.

2.- Infusión de un número inadecuado de células progenitoras hematopoyéticas.

3.- Susceptibilidad de la M.O. del donador al mismo agente que ocasionó la enfermedad de base.

La perdida de la función medular también se a asociado a infecciones por citomegalovirus (CMV) o virus del herpes zoster humano tipo 6.

INFECCIOSAS

• Al poco tiempo del trasplante, estos pacientes presentan una neutropenia intensa, y debido a esto el riesgo de infección es muy elevado.

• Tratamiento: • Inician con antibiótico una vez

que el recuento de leucocitos disminuye por debajo de 500/ul.

INFECCIOSAS

Infecciones tras trasplante de medula osea

Periodo tras el trasplante

localización Temprano(< 1 mes)

Medio(1-4 meses)

Tardio(> 6 meses)

Diseminada Bacterias(E. colli, klebsiella, pseudomona, S. aureus)

Bacterias(nocardias) hongos(candida, aspergillus)

Bacterias capsuladas(S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis)

Piel y mucosas

VHS VVZ

Pulmones VHS Virus(CMV)Parasitosis(toxoplasma gondii)Hongos(pneumocystis)

Riñones virus (BK)

Cerebro Parasitosis(toxoplasma gondii)