transplante de microbiota: conceito, … · 2018-08-22 · ... tornou-se um foco de pesquisa em ......
TRANSCRIPT
TRANSPLANTE DE MICROBIOTA: CONCEITO, METODOLOGIA E ESTRATÉGIA
PARA MODERNIZAÇÃO.
Microbiota transplantation: concept, methodology and strategy for its modernization
Artigo publicado em Protein Cell. 2018 May; 9(5): 462–473, disponível em
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5960466/pdf/13238_2018_Article_541.pdf
O transplante de microbiota fecal (FMT) tornou-se um foco de pesquisa em
biomedicina e medicina clínica nos últimos anos. A resposta clínica da FMT para
diferentes doenças forneceu evidências de interações microbiota-hospedeiro associadas
a vários distúrbios, incluindo infecção por Clostridium difficile , doença inflamatória
intestinal, diabetes mellitus, câncer, cirrose hepática, doença do encéfalo e
outras. Discutir as experiências de uso de micróbios para tratar doenças humanas
desde a China antiga até a era atual deve ser importante para avançar a padronização
do FMT e alcançar um futuro melhor. Aqui, nós revisamos o conceito de mudança do
transplante de microbiota de FMT para o transplante de microbiota seletiva, o
desenvolvimento de metodologia de FMT e a estratégia de intensificação de FMT
baseada na literatura e nas perspectivas dos especialistas de estado.
Palavras-chave: transplante seletivo de microbiota, microbioma,
bactérias, Clostridium difficile, doença inflamatória intestinal, transplante de microbiota
fecal em etapas, perspectivas.
INTRODUÇÃO
O transplante de microbiota fecal (TMF) vem se tornando um tema bastante
estudado nos últimos anos.
Em 2013 foi aprovado como terapia padrão para infecção recorrente
por Clostridium difficile (ICD) em diretrizes oficiais (Surawicz et al., 2013). Além disso,
ensaios revelaram seu potencial no tratamento da colite ulcerativa refratária,
constipação, doença do cólon irritável, doença hepática , doenças hematológicas,
autismo e epilepsia. De acordo com os dados do clinicaltrials.gov, mais de 200 ensaios
foram ou estão sendo conduzidos até o final de março de 2018, a maioria nos últimos
dois anos. Esses ensaios são focados principalmente em indicações além do Clostridium
Difficile, como no caso da doença inflamatória intestinal (DII).
Apenas alguns dos estudos são projetados para analisar a metodologia, a
decisão clínica, a segurança e a relação custo-eficácia do Transplante Fecal. Uma
pesquisa multidisciplinar realizada por um grupo de clínicos internacionais (Stallmach
et al., 2018) mostrou as diferentes percepções sobre o uso de Transplante Fecal em
pacientes com DII. Várias questões sobre indicações além das infecções por
Clostridium Difficile e doença inflamatória intestinal ainda permanecem sem
resposta. Nesta revisão, foi discutido o conceito, desenvolvimento de metodologia,
estratégia de gestão do transplante de microbiota a partir da literatura e perspectivas
do grupo.
EXPERIÊNCIA HISTÓRICA COM MICROBIOTA FECAL
O sequenciamento da microbiota, a tecnologia de bioinformática e a
compreensão holística do microbioma forneceram novas evidências intuicionistas para
compreender as complexas propriedades intrínsecas deste sistema (Dubilier et
al., 2015 ; Madsen et al., 2017 ). Pesquisas aprofundadas sobre a microbiota são
muito limitadas. Em um estudo recente, a teoria Yin-Yang, originária da medicina
tradicional chinesa, foi proposta para explicar o complexo ecossistema da microbiota
intestinal (Gibson et al., 2014; Wu et al., 2016 ; Starkel et al. , 2018). De acordo com
essa teoria, o equilíbrio Yin-Yang é estabelecido entre as células microbianas danosas e
benéficas no intestino, um processo no qual duas forças contraditórias se
complementam e dão origem umas às outras (Cui e Zhang 2018 ). Uma vez que esse
equilíbrio entre em colapso, os patógenos invadirão e doenças ocorrerão.
A história do uso das fezes de pessoas saudáveis para tratar doenças humanas
remonta ao século IV na China (Zhang et al., 2012b). A terapia fecal também tem sido
usada para doenças refratárias por alguns médicos de gerações mais antigas nas
últimas décadas na China. A longa tradição de uso de terapia fecal na China pode
contribuir para a alta aceitação do Transplante Fecal por médicos chineses de acordo
com a pesquisa de Yang em 2014 (Ren et al.,2016). Em 1958, Eiseman e
col. relataram o uso de enemas fecais em pacientes com colite pseudomembranosa
grave (Eiseman et al., 1958 ). Em 2013, o transplante fecal foi pela primeira vez
incluído nas diretrizes de tratamento de CDI recorrente (Surawicz et al., 2013 ). O
acúmulo de evidências sobre a TMF abre uma nova janela para o tratamento de
doenças associadas à microbiota.
TRANSIÇÃO ENTRE A UTILIZAÇÃO DO MICROORGANISMO PARA MICROBIOTA NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS
Os microbiologistas isolaram muitas bactérias e as usaram como probióticos no
último século. O uso de bactérias como probióticos tem uma longa história (Brodmann
et al., 2017). No entanto, o benefício clínico de usar uma única espécie de bactéria é
limitado (Miller et al., 2016 ). Um único micróbio tem uma capacidade fraca na
prevenção e no tratamento de doenças humanas, embora pesquisas tenham
comprovado sua eficácia em modelos animais padrão (Gibson et al., 2017). A diferente
resposta clínica entre o uso de probióticos e a microbiota é o principal significado da
microbiota na saúde humana. Portanto, novos micróbios e várias espécies estão sendo
explorados para remodelar a microbiota intestinal. Andrews e Borody pela primeira vez
relataram que uma mistura de 18 cepas de probióticos poderia aliviar a constipação
crônica e IBS (Andrews e Borody 1993 ). O conceito de usar micróbios para tratar
doenças está mudando de uma única espécie para microbiota com base nos achados
clínicos. A diferença de metodologia utilizada para TMF atual e a antiga é relacionada
com a centrifugação, criopreservação e purificação automática. Como preservar os
materiais de TMF permanece um desafio metodológico (Hale et al., 2016 ). As fezes
recém coletadas podem ser usadas imediatamente, mas não armazenadas. A
microbiota congelada é preparada com criopreservação moderna. A eficácia de
materiais fecais frescos e congelados não tem diferença significativa (Tang et
al., 2017 ), mas este achado está presente principalmente a partir de estudos sobre o
tratamento de Infecções Recorrentes por Clostridium Difficile (ICD) (Hamilton et
al., 2012 ; Lee et al.,2016 ). Em um estudo duplo-cego (Jiang et al., 2017 ), 72
pacientes com ICD foram randomizados para receber produtos frescos, congelados ou
liofilizados através de colonoscopia. A taxa de cura (25/25, 100%) foi a mais alta no
grupo que recebeu produto fresco, menor (16/23, 78%) no grupo liofilizado e
intermediário (20/24) no grupo congelado. Os materiais congelados perderam uma
grande proporção de bactérias e diminuíram sua eficácia no tratamento da DII (Cui et
al., 2015a , b ). Esta é a razão pela qual o FMT utilizando materiais frescos é
recomendado em nosso centro (He et al., 2017a , b ; Zhang et al., 2017). A alta
eficácia clínica do TMF fresco também é observada em outros centros (Uygun et
al.,2017 ). Portanto, as opções clínicas devem se referir aos métodos de preservação
da microbiota fecal quando necessário.
A MUDANÇA NA UTILIZAÇÃO DE MICRÓBIOS PARA USO DA MICROBIOTA
Os microbiologistas isolaram muitas bactérias e as usaram como probióticos no
último século. No entanto, o benefício clínico de usar uma única espécie de bactéria é
limitado (Miller et al., 2016). Um único micróbio tem uma capacidade fraca na
prevenção e no tratamento de doenças humanas, embora pesquisas tenham
comprovado sua eficácia em modelos animais padrão (Gibson et al., 2017). A
diferente resposta clínica entre o uso de probióticos e a microbiota é o principal legado
da microbiota para a saúde humana. Portanto, novos micróbios e várias espécies estão
sendo explorados para remodelar a microbiota intestinal. Andrews e Borody pela
primeira vez relataram que uma mistura de 18 cepas de probióticos poderia aliviar a
constipação crônica e os sintomas da Síndrome do Colon Irrtitável (Andrews e
Borody 1993). Como preservar os materiais para TMF permanece um desafio
metodológico (Hale et al., 2016 ). As fezes recém-coletadas podem ser usadas
imediatamente, mas não armazenadas. A microbiota congelada é preparada com
criopreservação moderna. .
TRANSPLANTE SELETIVO DE MICROBIOTA
Parece fácil para os pacientes entenderem o transplante de microbiota para o
intestino. A recente pesquisa (Xu et al., 2016 ) sobre a atitude dos pacientes mostrou
que 56,19% dos 105 pacientes com doença de Crohn apresentaram eficácia clínica
satisfatória e 74,29% estavam dispostos a receber o segundo TMF. Além disso,
89,52% (94/105) mostraram sua disposição em recomendar a TMF a outros
pacientes. Este estudo pela primeira vez demonstrou o quanto os pacientes com
doença de Crohn estão dispostos a receber FMT devido à sua eficácia. Além disso,
várias análises de custo-eficácia de FMT para SCI na América (Konijeti et al., 2014 ;
Varier et al., 2015 ), Canadá (Waye et al., 2016 ), Austrália (Merlo et al., 2016 ) e
França (Baro et al.2017 ) e da Doença Inflamatória Intestinal na China (Zhang et
al., 2017 ) demonstraram sua vantagem significativa na redução dos custos médicos e
sociais.
No entanto, não é fácil para os pacientes aceitarem o transplante da microbiota
em órgãos além do trato gastrointestinal. As evidências acumuladas mostraram um
potencial papel da microbiota em locais extra-intestinais, como a vagina (Klatt et
al., 2017 ), trato urinário (Tariq et al., 2017 ) e pele (Chu et al., 2017a , b ). Portanto,
a pesquisa no futuro deve focar no uso específico da microbiota em diferentes órgãos
(Hoffmann et al., 2017a , b), uma estratégia chamada transplante seletivo de
microbiota (TSM). Quando o TSM é usado no intestino, ele pode ser nomeado como
mini-TSM. As possíveis aplicações do transplante de microbiota na doença humana são
mostradas na Tabela abaixo:
FONTES E FORMAS PARA O TRANSPLANTE DE MICROBIOTA FECAL
Os caminhos para o transplante de microbiota incluem o intestino delgado, o
intestino médio e o intestino grosso (Peng et al., 2016). A ingestão oral de cápsulas de
microbiota é um meio de entrega através do intestino superior (Youngster et
al., 2014 ; Lee et al., 2016 ). A microbiota selecionada pode ser transformada em
suspensão ou em pó. A suspensão da microbiota pode ser infundida no intestino
delgado além do segundo segmento duodenal por meio de endoscopia (Zhang et
al., 2012a ), sonda nasojejunal (Cui et al., 2015a , b ), tubo enteral transendoscópico
intermediário (TET) , estoma do intestino delgado ou gastro-jejunostomia endoscópica
percutânea (PEG-J) (Ni et al., 2016 ; Peng et al., 2016 ). O TET através do intestino
médio é um procedimento novo, conveniente e seguro para o transplante de
microbiota que resulta em um alto grau de satisfação dos pacientes (Long et
al., 2018 ). A microbiota fecal também pode ser administrada no intestino inferior por
meio de colonoscopia, enema, estoma do íleo distal, colostomia e TET colônica (Peng et
al., 2016). Entre eles, o TET colônico não afeta a qualidade de vida dos pacientes,
sendo que 98,1% dos casos (53/54) estavam satisfeitos com TMF entregue através do
TET colônico. O TET colônico é recomendado para pacientes que necessitam de TMF
frequentes ou combinados com outros medicamentos. Para cada forma de entrega, os
fatores estéticos, psicologia e privacidade devem ser considerados.
Duas mortes foram relatadas estarem associadas com procedimentos de
administração de TMF no meio do intestino (Baxter et al., 2015de; Goldenberg et
al., 2018). As duas mortes tiveram aspiração e morreram de pneumonia após a TMF
no intestino médio. Esta complicação pode ser evitada pelo seguinte fluxo de trabalho
clínico para a administração do intestino médio: (1) Jejum de pelo menos 4 horas
antes da FMT e aumento da motilidade gastrointestinal com 10 mg de metoclopramida
por 1 hora antes da FMT; (2) Um tubo nasojejunal deve ser inserido se a anestesia
não for adequada para endoscopia ou se a condição do paciente for crítica; (3) Manter
o paciente em posição sentada para o tubo de distribuição do intestino médio, se a
condição do paciente permitir e tiver o tubo inserido; (4) Manter o paciente em
Trendelenburg reverso e posição inclinada (> 30 °) durante a endoscopia sob
anestesia, enquanto uma posição horizontal deve ser evitada; (5) Garantir o bem-estar
psicológico do paciente, através do consentimento informado do paciente, explicação
detalhada sobre o TMF e acompanhamento dos cuidados anestésicos durante o
procedimento. É aconselhável que os pacientes não testemunhem a infusão durante o
procedimento.
PREPARAÇÃO DA MICROBIOTA FECAL
O preparo do laboratório, crítico para um TMF bem-sucedido, pode ser
classificado em “filtração bruta (RF)”, “filtração mais centrifugação (FPC)”,
“microfiltração mais centrifugação (MPC)” (He et al., 2017a , b ). Por exemplo, o
método no relatório de Hamilton em 2012 poderia ser chamado de FPC (Hamilton et
al., 2012 ), e o método automático usando o sistema de purificação baseado em
GenFMTer (FMT Medical, Nanjing, China) como MPC (He et al., 2017a , b ) que podem
melhorar a padronização dos processos laboratoriais e evitar a exposição dos técnicos
à matéria fecal.
Um estudo recente (Chu et al., 2017a , b ) relatou que alguns métodos de
preparação podem danificar o conteúdo de micróbios fecais vivos e a adequação de
materiais fecais clínicos. A Faecalibacterium prausnitzii - uma bactéria anti-inflamatória
comensal ligada à doença inflamatória intestinal - diminui uma vez exposta ao
oxigênio. Na verdade, essas preparações manuais geralmente terminam em seis horas
(Cammarota et al., 2017 ) - “protocolo TMF de seis horas”. Com um sistema de
purificação automática e estreita cooperação entre os técnicos de laboratório e os
clínicos, encurtamos o tempo “da defecação para a infusão” ou “da defecação para o
congelamento” para uma hora (Cui et al., 2016 ; Cammarota et al.,2017 ). Este
“protocolo TMF de uma hora” melhora muito a resposta clínica e o custo-efetividade da
TMF para pacientes com DII de acordo com os relatórios da China e de outros países
(Cui et al., 2015a , b ; He et al., 2017a , b ; Uygun et al., 2017 ; Zhang et
al., 2017 ). Os praticantes podem facilmente dominar este “protocolo FMT de uma
hora” usando o sistema de purificação automática baseado no GenFMTer.
SEGURANÇA E QUALIDADE DA MICROBIOTA
Os eventos adversos relacionados à TMF devem ser prevenidos em casos
específicos, especialmente aqueles com status imunológico fraco (Fischer et
al., 2016a, b ). Durante o TMF do intestino médio, técnicas e procedimentos
inadequados de infusão de microbiota no intestino delgado podem causar eventos
adversos, incluindo náuseas, vômitos e aspiração (Gweon et al., 2016 ; Furuya-
Kanamori et al., 2017 ). Com fluoroscopia por raio-X ou outras técnicas não invasivas,
um tubo nasojejunal deve ser inserido no intestino do paciente quando o paciente
estiver sob alto risco de aspiração sob anestesia. Diarréia e febre podem ocorrer
dentro de três horas após a FMT, mas isso geralmente não requer o uso de
medicamentos (Cui et al., 2015a , b ).
A segurança a longo prazo deve ser considerada, embora as evidências sejam
sólidas até o momento. Uma mulher desenvolveu obesidade de início recente após
receber fezes de um doador saudável, mas com excesso de peso (Alang e
Kelly 2015 ). As potenciais doenças cardiometabólicas, doenças auto-imunes e doenças
neurológicas têm sido discutidas (Brandt et al., 2012 ; Kelly et al. 2015 ). Wong et
al. ( 2017) relataram que a microbiota fecal de pacientes com câncer de cólon
promoveu tumorigênese em camundongos isentos de germes e
carcinogênicos. Portanto, a triagem rigorosa de doadores deve ser realizada para
prevenir a transmissão da doença através do TMF. A American Gastroenterological
Association (AGA) está usando dados do registro nacional para elaborar um programa
de longo prazo que avalia os riscos e benefícios do TMF para a infecção recorrente
por Clostridium difficile (Kelly et al., 2017 ). O FmtBank ( www.fmtbank.org ) está
realizando um plano de pesquisa de TMF sem fins lucrativos na China (China Microbiota
Transplantation System) (Cui e Zhang 2018 ), cobrindo a decisão de tratamento,
terapia, avaliação e segurança em um curto prazo e um dez anos de acompanhamento.
ESTRATÉGIA DE UTILIZAÇÃO DO TMF
A taxa de cura primária e secundária de TMF fresco para infecção recorrente
por Clostridium difficile é de 91% e 98%, respectivamente (Brandt et al., 2012 ). Em
um outro estudo, essas duas taxas foram de 81% e 94% de resolução do
infecção recorrente por Clostridium difficile após o primeiro TMF e para TMF repetidos
(van Nood et al., 2013 ). O TMF congelado tem provado ter eficácia semelhante no
tratamento da infecção recorrente por Clostridium difficile (Hamilton et al., 2012 ; Lee
et al., 2016 ). Uma análise baseada em 80 pacientes demonstra que a TMF é seguro
em casos imunocomprometidos (Kelly et al., 2014 ). Uma análise multivariada (Fischer
et al., 2016a , b) demonstra que os preditores de falência precoce do TMF incluem
infecção recorrente por Clostridium difficile severo ou grave / complicado, situação de
internação ou hospitalização prévia relacionada à infecção recorrente
por Clostridium difficile CDI.
Infecção recorrente por Clostridium difficile severo / grave / complicado pode
resultar em internação em unidade de terapia intensiva, sepse, megacólon tóxico e até
morte. Para eles, colectomia é a estratégia de tratamento padrão, mas tem uma
mortalidade de cerca de 50%. Fischer e col. relataram (Fischer et al., 2015 ) que 29
pacientes com CDI com alto risco de colectomia foram submetidos a TMF mais
vancomicina para infecção recorrente por Clostridium difficile complicado grave. Um
único TMF foi realizado em 62% e múltiplos TMF em 38% dos pacientes (dois FMTs
em 31% e três FMTs em 7% dos pacientes). A TMF e a vancomicina continuada em
pacientes selecionados aumentaram a taxa de cura.
A TMF pode ser realizada para infecção recorrente por Clostridium difficile com
boa eficácia, mas as evidências para DII e outras doenças são mais
controversas. Paramsothy et al. (2017) relataram que o TMF com doses intensivas e
múltiplos doadores induziram remissão clínica e melhora endoscópica na colite
ulcerativa ativa e esse tratamento foi associado a alterações microbianas distintas. He
et al. recentemente relataram que o segundo FMT fresco foi um tratamento eficaz e
seguro para manter a resposta clínica na doença de Crohn três meses após o primeiro
TMF (He et al., 2017a , b). O protocolo de TMF de uma hora foi reformado neste
estudo. Todos os pacientes tiveram indicação de receber um TMF inicial seguido por
TMF repetidos a cada três meses. Em seguida, 68,0% (17/25) e 52,0% (13/25) dos
pacientes obtiveram resposta clínica e remissão clínica aos três meses pós-TMF inicial,
respectivamente. A proporção de pacientes com 6 meses, 12 meses e 18 meses
atingindo remissão clínica sustentada após FMTs sequenciais foi de 48,0% (12/25),
32,0% (8/25) e 22,7% (5/22), respectivamente; 9,5% (2/21) alcançaram a cura
radiológica e 71,4% (15/21) alcançaram melhora radiológica. Pode-se concluir que
múltiplos FMT frescos induzem e mantêm remissão clínica na doença de Crohn
complicada com massa inflamatória abdominal.
Em um estudo piloto recente (Cui et al., 2015a , b ), 8 de 14 (57,1%) pacientes
obtiveram melhora clínica e foram capazes de interromper o uso de esteróides após o
TMF progressivo. Entre os 8 respondedores, 5 (35,7%) receberam uma terapia de FMT,
1 (7,1%) recebeu dois FMTs, e 2 (14,2%) receberam dois FMTs mais um curso
programado de esteróides; 6 pacientes (42,9%) não preencheram os critérios de
melhora clínica e mantiveram a dependência de esteróides, embora 3 pacientes
tenham apresentado melhora transitória ou parcial. Nenhum evento adverso grave
ocorreu durante o tratamento e acompanhamento. A estratégia Step-up FMT como um
conceito integrativo holístico (Fan 2017 ) concentra-se na especificidade de pacientes
com IBD dependente de esteróides (Cui et al., 2015a , b ,2016 ). Nós refinamos ainda
mais a estratégia de FMT para mais de 3.000 casos com CDI, DII e outros distúrbios.
A estratégia de TMF progressiva consiste em três partes: a etapa 1 refere-se a
uma única TMF; o passo 2 refere-se a multi-FMTs (≥2); o passo 3 refere-se ao TMF
combinado com medicação regular (como esteróides, ciclosporina, anticorpo anti-TNF-
α, nutrição enteral total) após a falha do passo 1 ou passo 2. A eficácia de cada passo
é aumentada pelas medidas no próximo passo. A medicação é usada no passo 3
porque a microbiota intestinal reconstruída pode alterar o estado imunológico do
hospedeiro, a barreira intestinal e a sensibilidade ao medicamento regular. Esta
estratégia de TMF step-up é melhor indicada para pacientes com DII refratária e
doenças relacionadas ao sistema imune (Cui et al., 2015a , b , 2016 ), CDI grave ou
complicado (Fischer et al., 2015), especialmente quando os pacientes não respondem a
medicações regulares.
Evidências crescentes destacaram a necessidade de formular uma escada de
tratamento com o passo 1, o passo 2 e o passo 3. Mais comumente, a etapa 1 envolve
um único TMF para tratamento de infecção por Clostridium ou infecção intestinal
refratária (Surawicz et al., 2013 ; Wei et al., 2016 ). O passo 2 refere-se a multi-FMTs
e é comumente indicado para tratar pacientes com DII (Cui et al., 2015a , b , 2016 )
ou para Infecção por Clostridium parcialmente refratária (Lee et
al., 2014). Recentemente, Suskind et al. relataram nove casos de doença de Crohn
submetidos a múltiplos TMFs através do tubo nasojejunal (Suskind et
al., 2015). 77,8% (7/9) alcançaram remissão clínica duas semanas depois, e cinco
pacientes interromperam a medicação adicional 12 semanas depois. Seth et
al. ( 2016 ) relataram um caso de colite ulcerativa na Índia usando múltiplos TMFs que
mantiveram remissão clínica e endoscópica por mais de oito meses. Liu et al. ( 2017 )
relataram remissão induzida por múltiplos FMTs em 17 de 19 lactentes com colite
alérgica infantil.
A estratégia de uso de esteróides após múltiplas FMTs (por exemplo, a etapa 3)
para pacientes com DII dependentes de esteroides ganhou mais apoio de pesquisas
clínicas. Shimizu et al. (2016) relataram que uma criança com colite ulcerativa, que
dependia de altas doses de esteroides e não respondeu ao tratamento com anti-fator
de necrose tumoral alfa (anti-TNF-α), alcançou remissão clínica e baixa dose de
dependência de esteróides após múltiplas FMTs. Sua eficácia também pode ser
encontrada em hepatite alcoólica grave inelegível por esteróides (Philips et al., 2017 )
e Doença do Enxerto versus Hospedeiro agudo resistente a esteróides (Kakihana et
al., 2016 ). Esses relatórios, incluindo o relatório de Fisher sobre Infecção grave por
Clostridium (Fischer et al., 2015), forneceram uma visão ampliada quanto ao potencial
desta nova terapia no tratamento de mais doenças relacionadas à microbiota,
especialmente aquelas condições refratárias.
USO DA MICROBIOTA NO TRATAMENTO DO CÂNCER
As pesquisas crescentes sobre imunoterapia, terapia química e radioterapia após
a remodelação da microbiota foram relatadas como uma estratégia promissora para o
tratamento do câncer nos últimos anos. Uma nova pesquisa descobriu que o
microbioma intestinal melhorou a eficácia da imunoterapia baseada em PD-1 contra
tumores epiteliais (Routy et al., 2018), sugerindo que a TMF pode ser usada para
combater o câncer. Uma associação significativa foi observada entre a composição
microbiana comensal e a resposta clínica da terapia anti-PD-L1 em pacientes com
melanoma metastático (Matson et al., 2018 ). Respondedores da terapia anti-PD-L1
contêm abundantes espécies bacterianas como Bifidobacterium longum , Collinsella
aerofaciens e Enterococcus faecium. A terapia anti-PD-L1 em modelos de
camundongos livres de germes com materiais fecais de pacientes que responderam
mostrou maior controle do tumor, respostas aumentadas de células T e melhor
eficácia. Outro estudo (Gopalakrishnan et al., 2018 ) também demonstrou imunidade
sistêmica aumentada e perfil favorável do microbioma intestinal em pacientes com boa
resposta à imunoterapia com PD-1, bem como em camundongos livres de germes que
receberam transplantes fecais de pacientes que responderam. Food and Drug
Administration (FDA) aprovou indicações de terapias anti-PD-1 e anti-PD-L1 em câncer
com base em alguns ensaios registrados (Gong et al., 2018 ). Outro estudo também
mostrou que a microbiota intestinal poderia afetar a resposta anti-câncer à
imunoterapia com CTLA-4 (Vetizou et al., 2015). Os estudos bioinformáticos e
funcionais demonstraram que o Fusobacterium nucleatum aumentou a resistência do
câncer colorretal à quimioterapia (Yu et al., 2017 ). Enterococcus hirae e Barnesiella
intestinihominis podem fortalecer os efeitos imunomodulatórios terapêuticos induzidos
pela ciclofosfamida no câncer (Daillere et al., 2016 ). A microbiota pode ser modificada
na prática clínica para melhorar sua eficácia e reduzir a carga tóxica desses compostos
(Alexander et al., 2017 ). O efeito da radiação sobre a microbiota intestinal e as
implicações clínicas de um balanço microbiano modificado após a radioterapia estão
começando a surgir (Ferreira et al., 2014). A FMT poderia mitigar a toxicidade induzida
pela radiação e aumentar a taxa de sobrevivência de camundongos irradiados. Neste
processo, as contagens de glóbulos brancos periféricos, a função do trato
gastrointestinal e a integridade do epitélio intestinal foram melhoradas (Cui et
al., 2017 ). Esses estudos em humanos, em animais e in vitro sugerem que o FMT em
etapas pode ser uma estratégia promissora na modulação da progressão do câncer e
da resposta ao medicamento. Na nova era de usar a microbiota selecionada para o
transplante, a estratégia de usar o SMT para o tratamento do câncer deve ser a
mesma do TMF intensificado.
A SEGURANÇA ATUALIZADA E MONITORIZAÇÃO DA FMT
Eventos adversos sérios podem ser causados por micróbios contaminados nas
fezes do doador. Por isso, a preparação laboratorial de materiais FMT deve satisfazer
os requisitos de que o Boas Práticas de Fabrico (GMP) define para as empresas
farmacêuticas para a fabricação de medicamentos por via oral . As amostras humanas,
animais ou biológicas não qualificadas devem ser excluídas. Fezes de doadores
conhecidos pelos médicos ou pacientes ainda precisam de rastreamento consistente
para descartar patógenos infecciosos. Assim, um método rápido, preciso e conveniente
de detecção de patógenos fecais é essencial (Hoffmann et al., 2017a , b ). Para obter
uma melhor rastreabilidade, as amostras fecais de doadores devem ser armazenadas
em criopreservação profunda por pelo menos dois anos (Cui et al.,2016 ). Embora os
eventos adversos de curto prazo relacionados à FMT sejam de baixa incidência e
moderados (Wang et al., 2016 ), a avaliação de longo prazo sobre a segurança da FMT
deve ser realizada. Este é o significado do registro nacional para 10 anos de avaliação
do FMT na América (Kelly et al., 2017 ) e China Microbiota Transplantation
System. Além disso, as autoridades governamentais devem priorizar o
desenvolvimento de regulamentação apropriada e eficaz da FMT para proteger
pacientes e doadores, promover pesquisas relacionadas e evitar o abuso do tratamento
(Ma et al., 2017).
CONCLUSÕES
Em conclusão, o principal conceito de mudança no uso de células microbianas é
usar a microbiota como uma integridade holística. Evidências emergentes sobre a FMT
revolucionam nossa compreensão sobre o mecanismo e o tratamento de doenças
relacionadas à microbiota. É hora de acabar com o transplante de fezes muito cruas
em humanos. É hora de desenvolver FMT padronizado em uma opção terapêutica
convencional para trazer benefícios para mais pacientes. As condições do FMT cobrirão
mais doenças além do CDI recorrente. SMT em órgão específico será uma escolha
terapêutica promissora no futuro próximo. A estratégia de uso da microbiota deve
atrair mais atenção e tornar-se amplamente aceitável na pesquisa biomédica e na
tomada de decisões clínicas.