tossicologia speciale armando genazzani ([email protected]) pesticidi - metalli pesanti (e.g....
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TOSSICOLOGIA SPECIALEArmando Genazzani ([email protected])
Pesticidi- Metalli pesanti (e.g. arsenico, piombo, cadmio)- Solventi e gas- Prioni (mucca pazza)- Micotossine, tossine batteriche, micotossine
Produzione agricola massima teorica ed effettiva (1986)
Raccolto
potenziale
Raccolto
effettivo
Fattori patogeni
causali (%)
in milioni di T erbe malattie insetti
Riso 715 378 (52%)
11 9 27
Mais 563 362 (64%)
13 10 13
Grano 578 437 (75%)
10 10 5
Cotone 63 41
(65%)
6 12 20
Idea: si puo’ arrivare ad una produzione ottimale con l’aiuto di pesticidi!
Obiezioni: (i) meccanizzazione, fertilizzanti, miglioramento genetico(ii) agricoltura convenzionale vs agricoltura organica
Pesticidi
FungicidiBattericidiInsetticidiLimacidiNematocidiRodenticidiAcaricidi
Diserbanti
FITOFARMACI (???)
popolazione
accidentale
occupazionale
avvelenamento
Effetto biologico
dose
Chi e’ esposto?
- organoclorurati- organofosforici- carbammati- piretroidi
Principali classi di insetticidi
Tossicita’ acuta:
Piu’ di 3 milioni di casi annui, con morti 220,000 morti (1990)
Maggior incidenza dei casi negli applicatori a terra e nei lavoratori nei magazzini
Maggior incidenza nei paesi in via di sviluppo (sino a 1/100 dei lavoratori annualmente)
Rappresentano circa un terzo delle intossicazioni con prodotti chimici
Tossicita’ relativa tra ratto e mosca domestica
Organoclorurati DDT 59Metoxiclor 668lindano 107
Organofosfati parathion 4dimetoato 390
Carbammati carbaril 0.6aldicarb 0.2
MSR
DL50 orale rattoMSR = ------------------------- mortality standardised ratio
DL50 topica mosca
DL50 in dose (e.g. mg) / peso corporeo
Miracoli medici
Soppressione dell’epidemia di tifo (DDT; 1943-1944)
Controllo della oncocercosi in Africa occidentalemosca nera - Temephos (organofosforico)
Controllo della malaria, schistosomiasi, filariosi in Asia ed Africa
Insetticidi clorurati
Classificazione
Diclorodifeniletani - Diclorodifeniltricloroetano, dicofol
Ciclodieni - aldrin, eptaclorBenzeni clorurati - esaclorocicloesano (HCH),
lindano
Meccanismo d’azione dei pesticidi clorurati
sistema nervoso
sistema sensorio
Sistema muscolare
Potenziale dimembrana
tempo
-
+
normale
avvelenato
Meccanismo molecolare del DDT
Na+
ATPasi
ATPasi
Ca2+
Na+
K+
K+
aperto
chiuso
inattivato
Tossicita’ acuta dei diclorodifeniletaniparestesie, aumentata suscettibilita’ agli stimoli esterni, tremore, convulsioni, morte per blocco respiratoriopatologia: lesioni epatiche, disordini dovuti ad un effetto estrogenico e anti-androgeno
R
Ligando
HR
E
R*
nucleo
trascrizione
mRNA
Proteine mediatrici
DDT
dietilstilbestrolo
Tossicita’ cronica
Perdita di peso, anemia, tremori, debolezza muscolare, ansieta’,Problemi associati agli ormoni sessuali
Esempio:ragazza di 12 anni che indossava vestiti impregnati con
Dicofol (analogo del DDT)
-effetti acuti: nausea - diplopia - atassia - confusione mentale
-Progressione a sintomi cronici (4 mesi): cefalea - visione offuscata - Nistagmo, dolori muscolari, perdita di memoria,
disturbi del comportamento
-Persistenza dei deficit cognitivi e depressione per almeno 2 anni.
Meccanismo molecolare dei ciclodieni e benzeni clorurati(aldrin, lindano, HCH, etc)
Eccitazione(glutammato)
Inibizione(GABA)
Sistema nervoso centrale
GABA
Cl-
ATPasiNa+
K+ATPasi
Ca2+
Tossicita’ dei ciclodieni e benzeni clorurati
Acuta: iperreflessia, nausea, vomito, convulsioni
Cronica: mal di testa, convulsioni, problemi motori (atassia),tremori, diminuzione della fertilita’
Bassa volatilita’, stabilita’ chimica, liposolubili, limitata degradazionee biotrasformazione
Il declino degli insetticidi clorurati
BIOCONCENTRAZIONEAmbiente 1Verdura 0.08Lombrico 73Aquila 36Pesce 829.000}
Valore massimo osservatoSpecie vivente/ ambiente
-Inuit, Groenlandia (diminuita funzione immunitaria)-- Kiev- Iraq, Tailandia, Citta’ del Messico-Corteccie degli alberi (esaclorobenzene; distillazione planetaria)
ADIADI di un ciclodiene clorurato
ADI = dose giornaliera ammissibile aldrin = 0.1 µg/ Kg p.c.
UK
Olanda
Stati Uniti
Svizzera
Egitto
0 10050%
136%
non rilevabile
non rilevabile
5%
15%
1988
Esposizione in Asia e’ spesso 100-1000 volte superioreAl ADI del WHO
ADI del DDT
-Inuit in Groenlandia-Diminuita funzione immunitaria-Aumentata suscettibilita’ alle infezioni
-Citta’ dove erano presenti industrie- e.g. Kiev
Composti organofosforici
Fosfati, fosfonati, fosfammidi, parathion
- Piu’ del 40% del mercato
- emivita ambientale breve, assenza di accumulo
Meccanismo d’azione
Neurone A Neurone B
AChE- ribbon model
AChE active site
Acetilcolinesterasibutilcolinesterasi
1 proteina puo’ idrolizzare 10,000molecole di Ach/sec
Inibitori:Breve durata: edrofonio
Durata intermedia: neostigmina, fisostigmina,Lunga durata: yridostigmina
Irreversibili o lentamente irreversibili: Gas nervini (soman, sarin), insetticidi
Gli organofosfarici si legamo alla serina fosforilandola irreversibilmenteI carbammati si legano alla serina ma il legame e’ lentamente reversibile
} - Miastenia gravis- Glaucoma
carbaryl
AChE
carbamoilazione
paraoxon
fosforilazione
Serine
Serine
Serine
Acetylation
Carbamoylation
Phosphorylation
10 ms
1-10 s
Minutes
Segni di tossicita’ acuta
Stimolazione muscarinica: broncocostrizione, aumentata sudorazione,miosi, crampi gastrointestinali, diarrea urinazione.
Stimolazione della giunzione neuromuscolare: paralisi flaccida, fascicolazioni,
Stimolazione del sistema nervoso centrale: atassia, letargia, convulsioni
Sindromi
Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo I);ridotta ambizione ed interessedisturbi cefalalgici, cardiocircolatori, gastrointestinaliintolleranza ad alcool e nicotinainvecchiamento precoce
Disordine cronico neuropsichiatrico indotto da insetticidi (tipo II);mostra inoltre sincopi, amnesia, demenza
Sindrome intermedia:condizione paralitica flaccida che si manifesta 24-72 ore dopol’esposizione
Neurotossicita’ ritardata da organofosfati:flaccidita’ iniziale e quindi spasticita’
Sindrome dei veterani della guerra del golfo
Trattamento delle intossicazioni
atropinaAch
Recettore muscarinico
Pralidossime: rigenerante
E - O - P
OOR
OR’+
N
CH3
C N OH
N
CH3
C N O - P
OOR
OR’+ E
Regeneration
Aging
Parathion e tossicogeneticaDomanda: E’ possibile che alcuni individui siano piu’ suscettibili di altri?
parathion paraoxonattivazione
CYP450Epatica
(desulfurazione ossidativa)
inattivato nel plasma da paraoxonasi
inattivazione
Sensibilita’ di specie diverse alle azioni tossiche dei pesticidi
DL50
ratto
DL50
anatra
DL50
pesci
DDT 113 > 2000 16
parathion 13 2 95
carbaril 850 > 2000 > 5000
promotore gene
glutamina (A)arginina (B)
19255
leucina (L)metionina (M)
A meglio per sarin, somanB meglio per paraoxon, armin
-attacco con sarin nella metropolitana di Tokio-sindrome del Veterano della guerra del golfo
Terapia genica ed paraoxonasi
BB AL BLControllo BB
clorpirifos
33% 13% 7%
Tossicita’ evidente
Piretro e piretroidi
-Piretro: origine vegetale contenente piretrine, cinerine, jasmoline Utilizzato anche come insetticidi domestici in combinazione con piperonil butossido (inibitore delle monoossigenasi)- piretroidi: composti di sintesi
Composti di tipo I: alletrina, cismetrina, tetrametrina
Composti di tipo II: cicloprotrina, cipermetrina, fluvalinatoPresenza di un sostituente -ciano
Meccanismo d’azioneNa+
ATPasi Ca2+
Tipo 1: aprono il canale per breve tempo (ms) e riducono la desensitizzazione
Tipo 2: aprono il canale per un periodo piu’ prolungato di tempo (sec) e riducono la desensitizzazione, bloccano il canale GABA
Cl-
GABA
Ca2+
Tossicita’
Tipo I (sindrome T): aggressivita’, ipereccitazione, prostrazione,tremori
Tipo II (sindrome CS): convulsioni, salivazione, disturbi delmovimento (coree), formicolii
Resistenza ‘knockdown’
- Effetto tossico cumulativo??