T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROŞİRÜRJİ KLİNİĞİ Şef: Doç.Dr.M.Zafer Berkman

TİYOKOLŞİKOSİD’İN

VAZOSPASTİK RAT FEMORAL ARTER’İ ÜZERİNE ETKİSİNİN

MORFOMETRİK VE ULTRASTRÜKTÜREL ANALİZİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. İsmail KARATAŞ

İstanbul 2006

TEŞEKKÜR

Her türlü fedakarlığa katlanarak bugünlere gelmemi sağlayan ailem başta olmak

üzere; ihtisas sürem boyunca yetişmemde bana destek olan, eşsiz bilgi ve

becerilerinden yararlandığım, mesleğimde en iyi beceriyi ve başarıyı kazanmamda

çok büyük emekleri olan, ileriki yaşamımda da kendime örnek almaktan onur

duyacağım, bilimsel araştırma ve prensiplerini öğrenmemde bana sonsuz sabır

gösteren, tezimin başından sonuna kadar desteğini esirgemeyen değerli hocam

Doç. Dr. M. Zafer Berkman’a; eğitimimin ilk yıllarında birlikte çalışma onuruna

eriştiğim değerli hocam Prof. Dr. Mahir Tevruz’a; bilgi ve tecrübelerinden

yararlandığım şef yardımcıları Op. Dr. Behiç Tümer, Op. Dr. Cumhur Özdoğan ve Op.

Dr. Tayfun Hakan’a; mesleki gelişmemde katkıları olan kliniğimiz uzman doktorları

Op. Dr. Serdar Armağan, Op. Dr. Kaya Kılıç, Op. Dr. Metin Orakdöğen, Op. Dr.

Selhan Karadereler, Op. Dr. M.Akif Göğüsgeren, Op. Dr. Hakan Somay ve Op. Dr.

Mehmet Erşahin’e; eğitimim süresince görev yapan hastanemiz başhekimlerine;

birlikte çalışmaktan gurur duyduğum asistan arkadaşlarıma; servisimiz ve

ameliyathanemiz hemşire ve personeline, tezimin histopatolojik incelemelerinde

yardımcı olan Prof. Dr. Tangül Şan, Prof. Dr. Serap Arbak ve ekibine sonsuz

teşekkürlerimi sunarım.

Dr. İsmail Karataş

2

İ Ç İ N D E K İ L E R

GİRİŞ………………………………………………………………………….5

GENEL BİLGİLER……………………………………………………..........7

TARİHÇE…………………………………………………………….7 SUBARAKNOİD KANAMA……………………………………….10

SEREBRAL VAZOSPAZM……………………………………….12

İnsidans…………………………………………...14

Predispozan Faktörler…………………………..14

Patofizyoloji………………………………………16

İnflamasyon ve immünolojik reaksiyonlar……..21 Damar Duvarındaki Yapısal Değişiklikler……..30 Tanı………………………………………………..32

Tedavi……………………………………………..34

TİYOKOLŞİKOSİD………………………………………………….……….43

MATERYAL VE METOD……………………………………………………44

BULGULAR…………………………………………………………………..52

TARTIŞMA…………………………………………………………………...63

SONUÇ……………………………………………………….......................69

ÖZET………………………………………………………………………….70

KAYNAKLAR………………………………………………………...............72

3

KISALTMALAR

BNP……….………………………………………………………Serebral natriüretik peptit

BT………………………...…………………………………………….Bilgisayarlı tomografi

BOS…………………………………...…………………………………Beyin omurilik sıvısı

C3…………..…………………………………………………………………..Compleman-3

CaD………………………………………………..………………………………Caldesmon

CaP……………………………………………………………..……………………Calponin

cAMP………………………………………….………………..Siklik adenozin monofosfat

cGMP…………………………………………………….……..Siklik guanozin monofosfat

CD11a/CD18……………………………………………Lenfosit fonksiyon ilişkili antijen-1

CVR…………………………………………………………...…….Serebro vasküler direnç

DAG…………………………………………………………………………..…Diaçil gliserol

DSA………………………………………..………………….Dijital substraction angiografi

EDRF…………………………………………………...Endotelium derived relaxing factor

ET…………………………………………………………………………………….Endotelin

GABA………………………………………………………..…..Gamma amino butirik asid

GAD……………………………………………………………Glutamik asid dekarboksilaz

GID………………………………..……….……………………....Geçirilmiş iskemik defisit

GKS……………………………………….………………………….Glaskow koma skalası

HETE…………………………………………………………Hidroksieikosatetraenoik asid

ICAM………………………………………........................İntersellüler adezyon molekülü

ICP………………………………………………………………………..İntrakranial basınç

IL…………………………………………………………………………………...İnter leukin

IP3….......................................................................................................İnozitol trifosfat

LP………………………………………………………………………….Lomber ponksiyon

LT…………………………………………………………………………………….Lokotrien

mAb…………………………………………………………………..…..Monoclonal antikor

MCA……………………………...................…Middle cerebral arter (orta serebral arter)

MLCK………………………………………………………………Myozin hafif zincir kinazı

MR………………………………………….………………………….....Magnetik rezonans

MRA………………………………………………………….Magnetik rezonans angiografi

NSAID……………………………………….……………...Nonsteroid antiinflematuar ilaç

4

NO………………………………………………………………………….………Nitrik oksid

PDGF……………………………………………………..…Plateled derived growth factör

PET………………………………………………….………Positrion emission tomografisi

PG…………………………………………….…………………….…………..Prostoglandin

PKC…………………………………………………………………………...Protein kinaz C

PLC…………………………………………………………………………...….Fosfolipaz-C

SAK…………………………………………………….…...…………Subaraknoid kanama

SEM………………………………………….……………….Scanning elektron mikroskopi

TEM……………………………….……………………..Transmisyon elektron mikroskopi

TKD……………………………...……………………………………….Transkranial dopler

TNF…………………..……………………………………..…………Tümör nekrozis faktör

tPA…………………………………………………..…………Doku plazminojen aktivatörü

TX………………………………………………………………………………...Tromboksan

WFNS………………………………………….World Federation of Neurologic Surgeons

5

GİRİŞ Beyin, beyincik ve spinal kordun subaraknoid mesafesi içerisine genellikle

arteriel, nadiren de diğer nedenlere bağlı olarak açılan kanamaya subaraknoid

kanama (SAK) denilmektedir (4).

Subaraknoid kanama (SAK) sonrasında ortaya çıkan serebral vazospazm

mortalite ve morbitideyi kötü yönde etkileyen en önemli patolojik durumdur (4, 17,

30). SAK’da günümüzde erken cerrahi girişim uygulaması ile yeniden kanama riski

azalmıştır (69, 72). Fakat hastanın yaşı, sistemik hastalıkları (özellikle hipertansiyon),

anevrizmanın yeri, sayısı, büyüklüğü ve kanama sayısı, birlikte intraventriküler-

intraserebral kanamanın varlığı ve hastaneye varış zamanı prognozu etkileyen diğer

parametrelerdir (71).

Serebral vazospazm, subaraknoid kanamadan sonra beyin tabanında bulunan

geniş arterlerde ortaya çıkan patolojik daralmalardır ve genellikle etkilenen arterin

distalinde perfüzyonda azalma ile birliktedir (100). Gecikmiş vazospazmın en sık

nedeni subaraknoid kanamadır. Serebral vazospazm, anevrizma kanamalarının en

çok görülen komplikasyonlarından birisidir. Ancak SAK dışında bazı patolojik

koşullarda da görülebilir. Bunların başında %5-10 gibi bir sıklıkta travmalar gelir.

Ayrıca menenjit, intrakranyal cerrahi ve endovasküler girişimler de doğrudan erken

vazospazma neden olabilirler (49, 95, 96, 145, 179). Ayrıca, damarda maniplasyonu

gerektiren ameliyatlar, çeşitli tümör ameliyatları (intra ve suprasellar tümörler, akustik

nörinom ve ependimoblastom gibi), transsfenoidal ameliyatlar, travmatik LP ve

intrakranyal infeksiyonlar sayılabilir (97, 145).

Subaraknoid kanama geçiren hastaların nörolojik durumları ile vazospazm

arasında bir paralellik olduğu görülmüştür. Hastaların durumları ağırlaştıkça,

vazospazm riski ve komplikasyonları da artmaktadır. Örneğin, grade-I hastalarda %

22.2 oranında görülen vazospazm, grade V olan hastalarda % 73,3 gibi oldukça

yüksek ve farklı oranda ortaya çıkmaktadır. Benzeri paralelliği ölüm oranlarında da

görmek mümkündür. Spazm olmayan hastalarda ölüm oranı % 9 iken, lokal spazmı

olanlarda % 15.5 ve diffüz olanlarda ise % 22 oranında ortaya çıktığı dikkati çekmiştir.

6

Yine söz konusu çalışmada yeniden kanama riskinin spazma bağlı olarak herhangi

bir değişiklik göstermediği görülmüştür (145).

Bu konuda yapılan yoğun araştırmalara rağmen serebral vazospazmın etyoloji

ve patogenezi halen çok iyi anlaşılamamış, halen efektif medikal tedavinin mevcut

olmaması, bu konudaki çalışmaları motive etmektedir. Bu çalışmaların asıl amacı,

SAK‘ın patogenezini ortaya koymak ve vazospazmı sınırlamak için etkili tedavi

stratejileri geliştirmektir.

Tiyokolşikosid, doğal glikozid olup, kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik

özelliklere sahiptir. GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek

miyorelaksan etkisini gösterir (67,167). Bunun yanında tiyokolşikosid’in

glisinomimetik etkileri sinir sisteminin değişik seviyelerinde görülür. Kürarizan etkisi

yoktur. Motor plak paralizisine neden olmaz, solunumla ilgili problem görülmez.

Literatürde serebral vazospazmda tiyokolşikosidİn etkilerini araştıran herhangi

bir çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada, rat femoral arterinde oluşturulan vazospazm

modelinde tiyokolşikosid’in kronik morfolojik vazospazm üzerine olan etkisi

ultrastrüktürel ve morfometrik olarak incelenmiştir.

7

GENEL BİLGİLER

TARİHÇE

Ecker ve Riemenschneider 1951 yılında insanlarda SAK sonrası gelişen

anjiografik serebral vazospazmı ilk olarak yayınlamışlardır (32).

Echlin (124), 1965 de experimental SAK sonrası baziller ve vertebral arter

üzerindeki vazospazmı yayınladılar.

1974 de Fein (38), vazospazm sırasında damarlarda, sadece gelip geçici bir

daralma değil, aynı zamanda, ağır vakalarda daha sık olmak üzere, damar duvarının

hemen her katında morfolojik değişimler de ortaya çıktığını bildirmiştir.

1977 yılında Osaka (122), kan elemanları arasında, kanın fraksiyonları, serum,

hemolize kan, eritrosit yıkım ürünleri, hemoglobin, demir komponentleri, plateletler,

fibrin ve daha pek çok kan elemanlarının damar duvarında deneysel olarak

kasılmalara neden olduğunu göstermiştir.

1978 de Hughes ve arkadaşları (64), subaraknoid kanama sonrası oluşan

cerebral vazospazmda histolojik değişiklikleri yayınlamışlardır.

1980 de Sano ve arkadaşları (144), intrasisternal enjekte edilen lipid

hidroperoksidin vazospazma yol açtığını ortaya koymuşlardır.

1981 yılında Maeda ve arkadaşları (94), oksihemoglobin endotelyal

hücrelerden vazokonstrüktör prostoglandinlerin salgılanmasına neden olduğunu,

araşidonik asit metabolizmasının ürünlerinden olan vazoaktif prostoglandinlerden

PG-F2-alfa, PG-D2, PG-E2 ve TX-A2’nin vazospazmda arttığı çeşitli deneysel

modellerde göstermiştir.

1982 yılında Aaslid tarafından TKD’in geliştirilmesi serebral vazospazmın

tanınmasına katkıda bulunmuştur (75, 151).

8

1983 yılında Allen ve arkadaşları (6), ikinci jenerasyon kalsiyum kanal

blokerlerinden nimodipin’in geç iskemik defisit proflaksisindeki başarı oranı % 40 ile

% 86 arasında değişirken, vazospazma bağlı mortaliteyi klinik ve istatistiksel olarak

belirgin biçimde azalttığı ortaya koymuştur.

1986 da Pellettieri (126), 1987 de Ostergaard (123), immunolojik

mekanizmalarla da spazmın gelişebileceğini ileri sürmüştür. SAK geçiren hastalarda

vazospazmın ortaya çıkması ile birlikte, C3 immun kompleks seviyesinin kanda

arttığı, spazmın ağırlaşmasına paralel olarak yükseldiği ve spazm ile birlikte de

gerilediğini göstermiştir.

1988 yılında Fujii ve Fujitsu (42), in vitro çalışmalarında ratların aortasından

aldıkları arter halkalarını yaklaşık 24 saat süreyle oksihemoglobine maruz bıraktılar.

Arterin intima ve medya tabakasında şişme, vakuolizasyon, hücre dejenerasyonu,

hücre içi yapılarda kayıplar ve miyonekroza giden yapısal değişiklikler olduğunu

göstermişlerdir.

1990 Koboyashi (78), köpeğin sisternasına ET enjekte ettiğinde baziller arterde

24 saatten uzun süren vazokonstriksiyon geliştiğini yayınlamıştır.

1990’da Origitano ve arkadaşları (121), hipertansiyon, hipervolemi ve

hemodilüsyondan oluşan üç H tedavisini tanımlamışlardır.

1991 yılında Macdonald ve arkadaşları (91), oksihemoglobin hemoliz sırasında

eritrositlerden salındığını, oksihemoglobinin methemoglobine dönüşümüyle eş

zamanlı olarak süperoksit serbest radikallerinin salındığını ve vazospazm

patogenezinde rol aldığını bidirmişlerdir.

1992 de Nakamura ve arkadaşları (111), serebral vazospazmın

etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik reaksiyonlar değişik

derecelerde rol oynamadığını bildirmişlerdir.

9

1994 yılında Aoraki ve arkadaşları (8), tarafından, invitro çalışmalarında saf

oksihemoglobinin yüksek molekül ağırlıklı fraksiyonun daha potent vazokontrüktör

olduğu göstermişlerdir.

1995 de Afshar ve Pluta (3), maymunlarda intrakarotid yol ile NO infüzyonunun

bölgesel kan akımını artırırken, serebral vasküler direnci azalttığını bildirmişlerdir.

1995 yılında Handa ve arkadaşları (55), SAK ta sellular inflamasyonun rolünü

açıklamıştır. SAK sonrası endotelyal hücre tabakasında ICAM-1 tutulumu

gösterilmiştir.

1998 yılında Pluta ve arkadaşları (131), maymunlarda yapılan in vivo

çalışmada ise SAK sonrası oksihemoglobin, deoksihemoglobin ve methemoglobinin

perivasküler mesafede birinci günde ortaya çıktıkları, oksihemoglobin miktarının

birinci ve yedinci günde iki kez tepe noktasına ulaştığı, deoksihemoglobinin ise

yedinci günde pik yaptığı, bunun da vazospazmın maksimum görüldüğü zamanla

uyumlu olduğunu yayınlamışlardır.

2001 de Fassbender ve arkadaşları (37), doku hasarı sonucu oluşan

inflamatuar konak cevabının esas belirleyicisi olan IL-1B, IL-6, TNF-alfa SAK’lı

hastaların BOS’unda tespit etmiş ve kötü prognozlu SAK hastalarında özellikle IL-

6’nın BOS da belirgin olarak arttığını göstermişlerdir. SAK’ın tedavi yaklaşımında

erken antiinflamatuar veya antisitokin stratejilerin uygulanması, SAK’ın hemodinamik

komplikasyonlarını önleyebileceğini bildirmişlerdir.

2003 de Clatterbuck ve arkadaşları (25), vazospazmın engellemesi için Anti-

CD11/CD18 mAb kullanılması ile Hb nin varlığında dahi etkin olarak tedavi olduğu

maymun deneylerinde göstermiştir.

2004 de Hansen-Schwartz ve arkadaşları (57), serebral vazospazmın

etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik reaksiyonlar değişik

derecelerde rol oynadığını bildirmişlerdir.

10

2005 de Polayac ve arkadaşları (137), SAK sonrası 5-HETE salınımı

sonrasında 5-HT1B reseptörlerinin ve 20-HETE sentezinin aktive olduğunu

bildirdiler. 20-HETE’nin SAK sonrası BOS da arttığını göstermişlerdir.

Prostoglandinlerin öncüsü olan 20-HETE vazokonstrüksiyon eğilimini artırarak

serebral kan akımında aktif düşmeye neden olduğunu yayınlamışlardır.

SUBARAKNOİD KANAMA

Beyin, beyincik ve spinal kordun subaraknoid mesafesi içerisine genellikle

arteriel, nadiren de diğer nedenlere bağlı olarak açılan kanamaya subaraknoid

kanama (SAK) denilmektedir (4).

Irk, coğrafi durum ve iklim gibi etkenlerin SAK insidansını etkilediği

bilinmektedir. SAK’ın görülme sıklığı her 100 000’lik nüfusta yılda 10 ile 16 arasında

değişmekle birlikte, bu oran yaş ilerledikçe (ortalama 50 yaş) arttığı bildirilmiştir (4).

SAK her yıl 100 000 de 16-20 kişide görülür. Mortalite ve morbitidenin hala önde

gelen bir sebebidir (146). Chyatte ve arkadaşları (23), SAK’ların erkeklerde geç

sonbaharda, kadınlarda ise geç ilkbaharda daha çok görüldüğünü bildirmişlerdir.

1996 yılında Lin ve arkadaşlarının (89) yaptıkları bir meta analiz çalışmada,

SAK’nın görülme sıklığının her 100 000’lik nüfusta yılda ortalama 10.5 kişi olarak

bildirmişlerdir.

SAK’ın % 32-67 mortalite oranı vardır (63). Ölümlerin % 61’i ilk kanamadan

sonra ilk 2 gün içinde olmaktadır. SAK sonrası ilk 24 saat sonrası ölenlerin % 75’inde

beyinde belirgin iskemik hasar görülmüş, fakat serebral hipoferfüzyonun nedeni

anlaşılamamıştır (20). Bederson ve ark.ları (17), ratlardaki çalışmalarında SAK

sonrası ICP de yükselme ve nörolojik sonuç arasında ilişki bulamamışlardır. Delgado

ve ark.ları (29), deneysel hayvan çalışmalarında SAK sonrası bölgesel kan

akımındaki akut düşüşü, beynin tabanındaki büyük serebral damarlardaki daralmaya

bağlamışlardır. SAK sonrası hastalardaki akut vazospazm dökümente edilmiş, TCD

11

ölçümleri serebral perfüzyon ile sonraki iskemik beyin hasarı arasındaki korele ilişkiyi

göstermiştir (20, 108).

SAK’da mortalite oranı % 40.6 olarak bildirirken, SAK’dan yaşayanların 6 ay

sonra % 50-75’inin nörolojik defisit olmadan önceki hayatlarına dönebildiğini

bildirmişlerdir (4, 75). SAK’lı hastaların % 25-30’u hastaneye ulaşmadan

kaybedilmekte, kalan hastalarda ise mortalite % 30-50 arasında seyretmektedir. SAK

sonrası yaşayanlarda % 50 oranında morbidite görülmektedir (4, 30, 75, 154).

1997 yılında Hop ve arkadaşlarının (63), yaptıkları çalışmada, SAK’dan

hayatta kalan hastaların takriben %33’ü başkalarının yardımına ihtiyaç duyduğunu

bildirmişlerdir.

SAK’lı olguların nörolojik durumlarını belirlemek için günümüze kadar 37

sınıflama yapılmış olup, bunlardan ilkini 1956 da Botterel, daha sonra 1968 de Hunt-

Hess (Tablo:1) ve 1988 de Drake (Tablo:2) dünya nöroloik cerrahlar komitesinin

Glaskow Koma Skorunu (GKS) kullandıkları sınıflandırmaları tanımlamışlardır (4).

Evre 1 : Asemptomatik, hafif başağrısı ve ense sertliği var

Evre 2 : Orta veya şiddetli başağrısı, ense sertliği, kranial sinir felci var

Evre 3 : Uykuya eğilimli, hafif derecede fokal nörolojik defisit var

Evre 4 : Stupor, orta veya ağır hemiparazi, rijidite, vejetatif bozukluk var

Evre 5 : Derin koma ve deserebrasyon rijiditesi var Tablo 1: Hunt-Hess SAK sınıflaması

Evre GKS Motor Defisit

I 15 yok II 13-14 yok III 13-14 var IV 7-12 var veya yok V 3-6 var veya yok

Tablo 2: Dünya nörolojik cerrahlar komitesinin WFNS SAK sınıflalandırması SEREBRAL VAZOSPAZM

12

Serebral vazospazm; bir anevrizma kanaması sonrasında ortaya çıkıp,

sisterna içinde toplanmış olan kan, kan metabolitleri ve bazı kimyasal maddelerin,

beyin bazalindeki damarlarda neden olduğu patolojik bir daralma olarak tarif edilebilir

(145).

Serebral vazospazm tanısı; subaraknoid kanamayı takiben beynin bir

bölgesinde ortaya çıkan iskemi veya infarkta bağlı olarak gelişen nörolojik kötüleşme

ile klinik olarak ve arter duvarı musküler tabakasında kontraksiyon veya endotel

hasarı sonucu gözlenen intrakranial arterlerin lümenindeki daralmanın gösterilmesi

ile radyolojik olarak konulabilir. Anjiografik vazospazm, ana serebral arterlerdeki

kontrast tutulumunun bölgesel veya yaygın olarak daralmasıdır. Serebral damar

çapında meydana gelen daralmayı ifade eder. Anjiografik vazospazm genellikle

SAK’dan 3-5 gün sonra başlar, maksimal daralma 5-14 günler arasında olur ve 2-4

haftada düzelir (71, 72, 168). Yedinci günde hastaların yaklaşık % 40-70’inde Willis

Poligonu’na ait bir veya daha fazla damarda veya bunlara ait dallarda, damar

çapında daralma ortaya çıkar.

Vazospazmdan söz edildiğinde anjiografik ve klinik vazospazmı ayırmak

gerekir. Klinik vazospazm ise son yıllarda daha çok tercih edilen geç iskemik defisitle

eş anlamlı olarak kullanılır ve serebral damarların ilerleyici daralmasıyla birlikte

gelişen iskemik belirti ve bulguların oluşturduğu sendromu tanımlar. Ya da anjiografik

vazospazmın görüldüğü damar ile bu damarın suladığı bölgeye ait nörolojik defisit,

uyumlu olduğunda klinik vazospazm olarak adlandırılır (107, 141, 177).

Serebral vazospazm, subaraknoid aralıkdaki damarlarda ve genelliklede

kanamış olanların çevresinde görülür. Bu bulgu, anjiografide anevrizmanın

görülemediği hastalarda yol gösterici olabilir. Spazmın ikinci sık görüldüğü yer ise

hematom bulunan alanlardır. Hematom ne kadar büyük ise spazmın ağırlığı da o

kadar fazla olmaktadır (145).

Beyin tabanındaki damarlar bu olaydan doğrudan etkilenirken, karotis

internanın subraklinoid ve vertebral arterin ekstrakraniyal parçalarında spazmın

13

görülmesi son derece seyrektir. Posterior fossa arterlerinin de spazmdan, diğerlerine

göre daha az etkilendiği görülmüştür (145).

Damarın % 25, % 50 ve % 75 gibi derecelerde daralmasına göre hafif, orta

veya ağır diye sınıflamalar; ayrıca spazmın yaygınlık ve şekline göre de diffüz (2

cm’den daha fazla bir uzunlukta daralma), periferik (distal bölümlerde 2 cm’den daha

uzunca daralma), multifokal ve fokal (tek yerde lokalize daralma) gibi ayırımlarda

yapılmaktadır (145). Anjiografik vazospazm saptanan vakaların % 25’inde diffüz bir

şekilde görülmektedir (26, 145). Diffüz vazospazmı olan hastalarda mortalite oranının

daha yüksek olduğu dikkat çekmektedir (145).

Serebral vazospazmın kliniğinin belirti ve bulguları üçüncü günden önce

başlamaz. Genellikle başağrısında artış ve kan basıncında ki yükselmeyi takiben

ortaya çıkan yavaş başlangıçlı konfüzyon ve şuur seviyesinde azalma ile kendini

gösterir (75).

Serebral vazospazmın görülme sıklığı literatürde farklılık göstermektedir. Bu

durum hastayı kabul eden hastanenin özelliğine (acil hastaları kabul eden veya geç

refere hastaları yatıran), tanı ve tedavi protokollerindeki (erken yada geç cerrahi

uygulanması, anjiografinin yapılış zamanı, transkranial doppler kullanımı vb)

farklılıklara bağlıdır (75).

Klinik vazospazmın ortaya çıkış zamanı anjiografik vazospazm ile paralellik

göstersede her zaman anjiografik vazospazma klinik vazospazm eşlik etmeyebilir.

Çok merkezli anevrizma çalışmalarında, olguların yaklaşık olarak % 60’ında

anjiografik vazospazm, % 30’unda klinik vazospazm görüldüğü bildirilmiştir (2, 18, 34,

71, 72, 154).

SAK sonrası gelişen fokal serebral iskeminin başlıca nedeni serebral

vazospazmdır. Klinik olarak diğer iskemik inmelerden farkı, ortaya çıkmasının

öngörülebilirliği, önlenebilirliği ve tedavi edilebilirliğidir. Anevrizma kanamasından

sonra gelişen en korkutucu komplikasyon tekrar eden kanamayken, erken cerrahinin

yaygın olarak uygulanır olması sayesinde bu sorunun önemi azalmış ve vazospazm

14

subaraknoid kanamanın mortalite ve morbitide açısından en riskli komplikasyonu

haline gelmiştir (71, 75, 105, 156).

Anevrizma kanamasına bağlı SAK’ı olan hastalarda serebral kan akımı ve

metabolizmanın düştüğü görülmüştür. Spazmı olan hastalarda ise kan dolaşımı

global olarak daha da azaldığı için, iskemi ve hiperemi gibi fokal değişiklikler

kolaylıkla ortaya çıkmaktadır (145, 164). Aynı şekilde diffüz spazmı olan hastalarda

global iskeminin görülüşü ise, daha sıklıkla rastlanır bir patolojik değişimdir. Dolaşım

bozuklukları ve iskemiler beyinde, küçük veya büyük, tek veya birden fazla sayıda

infarkt alanının gelişmesine neden olmaktadır (145). İnsidans

Uluslararası ortak bir çalışmada cerrahi olarak tedavi edilen 3521 hasta

incelenmiş ve bunların % 27’sinde klinik vazospazm ortaya çıktığı görülmüştür. Yine

bu çalışmada klinik vazospazm gelişen hastaların mortalite oranı % 23.5 olarak

bildirilmiştir (71, 72).

Literatürde değişik serilerde SAK sonrası vazospazm hastaların yaklaşık % 20-

70’inde Willis Poligonu’na ait bir veya daha fazla damarda veya bunlara ait dallarda,

damar çapında daralma ortaya çıktığı bildirilmiştir (18, 22, 30, 34, 39, 60, 71, 72, 75,

76, 134, 107).

Predispozan Faktörler

Yaşlı hastalarda semptomatik vazospazm insidansı daha düşüktür ve genç

hastalara göre daha düşük serebral kan akımında gerçekleşir. Yaş ile serebral kan

akımı arasında quadratik bir ilişki bulunmuştur. Yaşlı hastalarda normal kan akımı

hızında da vazospazm gelişebilir (162). Hastanın yaşının ve grade’nin vazospazm

gelişiminde önemli olduğu görülmüştür (46).

Subaraknoid kanama geçiren hastaların nörolojik durumları ile vazospazm

arasında bir paralellik olduğu görülmüştür. Hastaların durumları ağırlaştıkça,

vazospazm riski ve komplikasyonları da artmaktadır. Örneğin, grade-I hastalarda %

15

22.2 oranında görülen vazospazm, grade-V olan hastalarda % 74 gibi oldukça

yüksek ve farklı oranda ortaya çıkmaktadır (Tablo 3). Benzeri paralelliği ölüm

oranlarında da görmek mümkündür. Spazm olmayan hastalarda ölüm oranı %9 iken,

lokal spazmı olanlarda % 15.5 ve diffüz olanlarda ise % 22 oranında ortaya çıktığı

dikkati çekmiştir. Yine söz konusu çalışmada yeniden kanama riskinin spazma bağlı

olarak herhangi bir değişiklik göstermediği görülmüştür (49, 145).

Hunt-Hess derecesi Klinik Vazospazm (%)

1 %22 2 %33 3 %52 4 %53 5 %74

Tablo 3: Hunt-Hess derecesi ile klinik vazospazm ilişkisi

Trombosit sayısının düşmesi vazospazm oluşması arasında doğru orantı

saptanmış ve trombositlerin vazospazm etiyolojisinde önemli olduğu düşünülmüştür

(59).

Fisher ve arkadaşları BT’deki kan miktarını derecelendirmiş ve artan dereceler

ölçüsünde vazospazm gelişme riskinin de arttığını ortaya koymuştur (41). 1980’de

Fisher BT’deki kan miktarına bağlı olarak bir sınıflama yapmıştır (Tablo 4).

Tablo 4: Anevrizmal subaraknoid kanamada Fisher BT derecelendirme skalası Klinik çalışmalarda anevrizma kanamasından hemen sonra elde edilen BT

kesitlerinde saptanan kan miktarının geç iskemik defisit gelişiminin en önemli

göstergesi olduğu gösterilmiştir (41, 76).

Grade I : BT’de kanama yok

Grade II : BT’de geniş ve kalın olmayan diffüz kanama var (<1 mm)

Grade III : BT’de lokalize, kalın (>1 mm) kan var

Grade IV : Diffüz SAK ile yada SAK olmaksızın intraventriküler veya intraserebral .

kanama

16

Hidrosefali varlığında ve intraventriküler kan varlığında vazospazm ortaya

çıkma ihtimali yükselmektedir (62).

Patofizyoloji Serebral vazospazmın etyopatogenezi multifaktoriyeldir. Laboratuvar ve klinik

araştırmalara rağmen vazospazm gelişiminden sorumlu tutulan tüm spazmojen

ajanların hangileri olduğu ve etki mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılamamıştır.

Bu ajanların, kanın bileşenleri içerisinde bulunduğu bilinmektedir. Günümüzde kabül

gören görüşe göre başta oksihemoglobin olmak üzere kanama sonrasında ortaya

çıkan spazmojenik ajanlar serebral vazospazmın galişmesinde önemli olan

faktörlerdir (8, 99, 100, 128, 131, 153). Serebral vazospazmın kesin olmamakla

birlikte subaraknoid mesafeye ulaşan kanın serebral vazospazmın gelişimine neden

olduğu konusunda kuşku yoktur. Deneysel çalışmalarda subaraknoid mesafeye

enjekte edilen kanın vazospazma neden olduğu gösterilmiştir (128, 175). SAK sonrası spazm, bazal sisternalar içindeki kan miktarı ile doğrudan ilişkilidir

(41, 76, 104). Ayrıca spazmın, etrafında kalınca kan kitlesi olan damarlarda daha çok

görülmesi, spazmın kan ile doğrudan bağlantısının bir diğer kanıtıdır. Damarı

çevreleyen kanın, hangi yolla spazm nedeni olduğunu açıklayacak kesin bir görüş

henüz yoktur. Spazm yapan kan elemanlarının veya kan içinde bulunan bazı

kimyasal maddelerin etkili olduğu yolunda ise pek çok görüş ileri sürülmektedir (145).

Vazospazm gelişiminden sorumlu olduğu düşünülen mediatörleri eritrositler,

trombositler, enflamatuar mediatörler, koagulasyon ürünleri olmak üzere 4 grup

altında toplamak mümkündür (8, 97).

Kan elemanları arasında, kanın fraksiyonları, serum, hemolize kan, eritrosit

yıkım ürünleri, hemoglobin, demir komponentleri, plateletler, fibrin ve daha pek çok

kan elemanlarının damar duvarında deneysel olarak kasılmalara neden olduğu

gösterilmiştir (99, 122, 124, 127, 166). Ayrıca, potasyum, asetil kolin, serotonin,

epinefrin, norepinefrin, dopamin, histamin, bradikinin, araşidonik asit,

prostoglandinler, anjiotensin, tromboxan ve diğer bazı kimyasal maddelerin de damar

duvarında önemli rol oynadıkları görülmüştür (20, 171, 37).

17

Mayberg ve arkadaşları (99), domuzun arteria serebri mediasının etrafına ayrı

ayrı eritrosit, lokosit, trombositten zengin plazma, hemoglobin ve tam kan

uygulamışlar. Eritrosit ve hemoglobinin, damarı belirgin şekilde daralttığını fakat

daralmanın tam kan uygulanan deneklerde en fazla olduğunu saptamışlardır.

Son yıllardaki deneysel çalışmaların odaklandığı konular oksihemoglobinin

arterial duvar kontraksiyonunu başlatan bir etken olduğudur. Fizyopatolojik olarak düz

adale dokusunun uzamış kontraksiyonu olup, oksihemoglobinin düz adale

kontraksiyonuna etkisinin direkt mi yoksa indrekt başka mekanizmalarlamı olduğu

tartışılmaktadır.

Bu tartışmalar 4 ana grupta toplanabilir.

1-Endotelinden kaynaklanan mediatörler: NO, serbest oksijen radikalleri,

endothelin lipooksigenaz, siklooksigenaz ve bunların metabolitleri

2-Vasküler düz kas hücresinden kaynaklananlar: potasyum kanal inhibisyonu, Ca

kanal aktivasyonu, cAMP, cGMP, PKC aktivasyonları

3-Pro-inflamatuar mediatörler: serotonin, histamin bradikinin, IL-1, TNF-alfa ve

adhezyon molekülleri

4-Stress tarafından induklenen gen aktivasyonları

Subaraknoid mesafeye ulaşan eritrositlerin hemolizi sonucu vazoaktif

maddeler salınır. İn vitro ve in vivo çalışmalar bu maddeler arasında vazospazm

gelişimindeki ana sorumlunun oksihemoglobin olduğunu göstermiştir (61, 73, 128).

Oksihemoglobinin hangi mekanizma ile damar düz kasında kasılmaya neden

olduğu kesin değildir. Olasılıkla birden fazla mekanizmayla etki etmektedir.

Oksihemoglobin endotelyal hücrelerden vazokonstrüktör prostoglandinlerin

salgılanmasına neden olur. Araşidonik asit metabolizmasının ürünlerinden olan

vazoaktif prostoglandinlerden PGF2-alfa, PGD2, PGE2 ve TXA2’nin vazospazmda

arttığı çeşitli deneysel modellerde gösterilmiştir (Tablo 5, 6, 7) (75, 94, 114).

18

Aoki ve arkadaşları (8), invitro çalışmalarında saf oksihemoglobinin,

hemolizattan (saf eritrositin dondurulduktan sonra eritilmesini takiben yapılan santrfüj

işlemi sonrasında elde edilen sıvının üstte kalan kısmı) daha az düzeyde

kontraksiyon oluşturduğunu saptadılar. Aynı çalışmanın devamında hemolizatın

düşük ve yüksek moleküler ağırlıklı fraksiyonlara ayrılarak ayrı ayrı uygulandığında

yüksek molekül ağırlıklı fraksiyonun daha potent vazokontrüktör olduğu gösterilmiştir.

Maymunlarda yapılan in vivo çalışmada ise SAK sonrası oksihemoglobin,

deoksihemoglobin ve methemoglobinin perivasküler mesafede birinci günde ortaya

çıktıkları, oksihemoglobin miktarının birinci ve yedinci günde iki kez tepe noktasına

ulaştığı, deoksihemoglobinin ise yedinci günde pik yaptığı, bunun da vazospazmın

maksimum görüldüğü zamanla uyumlu olduğu gösterilmiştir (131). Günümüzde

vazospazmın etyolojisinden sorumlu tutulan mediatörlerden en önemlisi

oksihemoglobindir (8, 42, 97, 98, 110, 131)

Oksihemoglobin başlıca endotelden salınan NO’i bağlamakla birlikte

perivasküler sinirlerden salgılanan NO’i de bağlar (110). Bu bağlanmanın sonucunda

NO miktarının azalmasının yanısıra endotelin üretimi de uyarılır (119). NO, beyin

iskemisi sonrası nöronal hasarın patogenezinde önemli rol oynar. Azalmış NO

düzeyi, SAK sonrası oluşan vazospazmın patogenezinde rol oynar (106, 113).

Mevcut dengenin NO aleyhine bozulmasıyla vazospazm gelişir (Tablo 5, 6, 7).

SAK büyük miktarda demirin subaraknoid boşluğa çıkmasına neden olur. Bu

demir ister serbest, ister heme bağlı olsun potansiyel olarak toksik ve prooksidant bir

moleküldür. Oksihemoglobin ve deoksihemoglobin gibi ferroz demir komponentleri

subaraknoid boşlukta olduklarında serebral vazospazm oluştururlar (155).

SAK serebral arterlerde siklooksigenaz aktivitesini etkilemektedir.

Oksihemoglobin ile temas eden arterlerde prostosiklin az veya hiç

salgılanmamaktadır. Fakat konstriktör prostoglandinler prostosiklin yerine

salgılanmaktadır (31). Oksihemoglobinin methemoglobine dönüşümüyle eş zamanlı

olarak süperoksit serbest radikallerinin salındığı (tablo 5, 6, 7), endotele bağlı

relaksasyonun baskılandığı, arteriyel endotel hücrelerinden endotelinlerin salınımının

arttığı ve perivasküler sinirlerin hasara uğradığı bildirilmiştir (91, 110).

19

SAK Oksihemoglobin

Ca+ Serbest Radikal Araşidonik Asit ve metabolitleri

Endotel hücreleri üzerine sitotoksik etki

NO yapımı azalır Kan beyin bariyeri bozulur

Tablo 5: Oksihemoglobin, NO, serbest radikallerin SAK patogenezi

Araknoid membrana ait yapışmalar veya damarın sisterna içinde baskı altında

kalması gibi mekanik faktörler de spazm gelişmesinde önem taşımaktadır (9, 145).

Vazoaktif maddeler damara adventisyadan girerek etkili olmaktadırlar. Kanama

ile birlikte subaraknoid aralıkta toplanmış olan kan, damar duvarının beslenmesi için

gerekli olan ve BOS’dan gelen oksijen ve diğer maddelerin duvara girişlerini mekanik

olarak engellemektedir. Böylelikle bozulmuş olan lokal metabolizma, çeşitli

maddelerin damarda etkili olmasını daha da kolaylaştırır. Etkin maddelerin damar

duvarına asıl giriş şekli ise duvarın kan ile mekanik olarak veya açığa çıkmış olan

maddelerin yapmış olduğu inflamasyon ile zedelenmesi sonucudur (145).

20

Serebral damarların tonusu büyük ölçüde vasküler endotelyum tarafından

düzenlenir. Bu, endotel kaynaklı gevşemeye yol açan faktör (Nitrik Oksit) ve endotel

kaynaklı kasılmaya yol açan faktör (Endotelin) arasındaki dengeyle sağlanmaktadır

(3, 61, 75). SAK ve vazospazm, serebral arterlerdeki endotelial hücrelerde

histopatolojik hasarla ilişkilidir. SAK sonrasında endotele bağlı relaksasyonun hangi

mekenizma ile nasıl azaldığını anlamak tedavi seçenekleri bakımından da önemlidir.

SAK sonrası ilk 7 günde endoteldeki Nitrik Oksit Sentaz, mRNA’daki belirgin düşüş,

maymunlarda endotelin vazokonstrüksiyon-vazodilatasyon dengesini

vazokonstrüksiyon lehine bozarak vazospazma neden olduğu gösterilmiştir (61).

Endotele bağlı vazodilatasyonun bozulması azalmış EDRF/NO üretimiyle

ilişkilidir. EDRF, Nitrik Oksidi hem’e bağlanmak için yarışır. Oksihemoglobinin

otooksidasyonu ile üretilen süperoksit anyon serbest radikalleri NO’yu inaktive

edebilir. SAK’da arteryel duvardaki NO tarafından uyarılan cGMP seviyeleri de azalır.

Bu durum düz kas hücrelerinde cGMP üretimini azaltır. Endotelial disfonksiyon

endotelden NO sentaz (endotelden sorumlu enzim) ekspresyonunu etkiler. Ayrıca

arter duvarındaki düz kas hücresinin özelliklerinin değiştiği, SAK sonrası çözülebilir

guanilat siklaz aktivitesinin belirgin azaldığı görülmüştür (73). Oksihemoglobin

doğrudan nitrik okside bağlanarak ya da oluşumuna neden olduğu süperoksit anion

radikalinin nitrik oksidi ortadan kaldırmasıyla vasküler tonusu vazokonstrüksiyon

yönünde etkiler. Bununla birlikte endotel hücrelerinden Endotelin salınmasını da

uyararak vazospazmı her iki yoldan da stimüle eder (75, 168).

Afshar ve Pluta (3), maymunlarda intrakarotid yol ile NO infüzyonunun bölgesel

kan akımını artırırken, serebral vasküler direnci azalttığını saptamıştır. Pluta ve

arkadaşları (133), maymunlarda oluşturdukları anjiografik vazospazmın, intrakarotid

yol ile uyguladıkları üç farklı NO donörü (dietilamin, Proli-NO, glukantim) ile

önlendiğini ve geri çevrildiğini göstermişlerdir. Vazospastik arterlerin ortalama çapını

yaklaşık % 52 oranında genişlettiğini göstermişlerdir (172).

İntratekal sodyum nitroprussid uzamış serebral vazospazmda verilmiş, efektif

bulunmuş ve proflaktik kullanılması önerilmiştir (138, 160, 161).

21

İnflamasyon ve immünolojik reaksiyonlar

Serebral vazospazmın etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik

reaksiyonlar değişik derecelerde rol oynamaktadır (57, 111, 125, 169). Bu

immunolojik reaksiyonlar; inflamatuar mediyatörleri, eikosanoidleri (prostoglandinler,

lokotrienler), immun kompleksleri (Ig-G, C3) ve sitokinleri içermektedir (54, 135, 169).

SAK sonrası lokosit ve trombositlerin aktivasyonu ile bir çok inflamatuar ajanların

salınımı sonrasında vazospazm oluşur. Vazospazm sonrası serebral arterlerde

endotel ve düz kas hücreleri içeren fenotipik değişiklikler olduğu görülmüştür.

Endotelde nitrik oksit ve prostosiklin üretiminin etkilendiği, düz kas hücrelerinde

kontraktil proteinlerin fonksiyonunu indükleyen sinyal transdüksiyonların aktive

olduğu görülmüştür (57). Hayvan deneysel SAK modellerinde, SAK’dan sonra

serebral damarların duvarlarında immun komplekslerin biriktiği ve inflamatuar hücre

infiltrasyonunun görüldüğü bildirilmiştir (54). Serebral vazospazm, yabancı bir cisme

karşı nonspesifik biyolojik bir defans reaksiyonu olarak da algılanır (109).

Minami ve ve arkadaşları (101), tarafından yapılan bir çalışmada SAK sonrası

intima ve media tabakalarında immun reaktivite küçük miktarda değiştiği görülmüştür.

SAK sonrası nötrofil ve makrofaj olduğu belirlenen inflamatuar hücrelerin baziller

arter adventisyasına ve kan pıhtısının periferine infiltre olduğu gösterilmiştir. Bu

hücreler lokotrienler için (LTC4) belirgin immun reaktifdirler. LTC4’ün vazospazm

gelişiminden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür. Ayrıca hipotalamus, median

emminans, pons, epandimal ve arknoid hücrelerde LTC4 için immun reaktiv olduğu

ileri sürülmüştür.

Polayac ve arkadaşları (137); SAK sonrası 5-HETE salınımı sonrasında 5-

HT1B reseptörlerinin ve 20-HETE sentezinin aktive olduğunu bildirmişlerdir. 20-

HETE’nin SAK sonrası BOS da arttığı gösterildi. Prostoglandinlerin öncüsü olan 20-

HETE, vazokonstrüksiyon eğilimini artırarak serebral kan akımında aktif düşmeye

neden olduğu bildirilmiştir.

22

İmmunolojik mekanizmalarla da spazmın gelişebileceği ileri sürülmüştür. SAK

geçiren hastalarda vazospazmın ortaya çıkması ile birlikte, C3 immun kompleks

seviyesinin kanda arttığı, spazmın ağırlaşmasına paralel olarak yükseldiği ve spazm

ile birlikte de gerilediği bildirilmiştir (123, 145, 126).

Vaskuler endotelyum serebrovaskular tonusun regulasyonunda çok önemlidir.

(NO, Prostosiklin, ET-1). İntrasellular Ca ++ endotelyumun fizyolojik fonksiyonları için

mutlak gereklidir. Endotelin-1 (ET-1) bilinen en potent vazokonstrüktördür. SAK

sonrası gelişen vazospazma yol açan faktörlerden biridir. SAK’lı hastaların BOS ve

plazmalarındaki diğer akut faz reaktanlarıyla (IL-1-beta, IL-6, TNF-alfa) beraber ET-1

seviyesindeki artış ile vazospazm gelişimi arasında yakın bir korelasyon vardır. ET-1

uygulayarak deneysel olarak serebral vazospazmda oluşturulabilir. ET-1

antogonistleri verildiğinde deneysel SAK modellerinde vazospazmın zayıfladığı

görülmüştür (35, 178). ET-1 serebrovasküler düz kasların oksihemoglobin tarafından

kasılmasını, RhoA/Rho kinaz ve protein kinaz-C’yi aktive ederek güçlendirmektedir

(85).

Koboyashi (78), köpeğin sisternasına ET enjekte ettiğinde baziller arterde 24

saatten uzun süren vazokonstriksiyon geliştiğini saptamıştır. Yamaura ve arkadaşları

(174), çalışmalarında kullandıkları endotelin antikorları ile sınırlı oranda başarı

sağlayabildiler. Tavşan baziller arterinde, topikal pro-ET uygulanması ile oluşturulan

vazospazmı IV uygulanan CGS 26303’ün (ACE inhibitörü) geri çevirdiği gözlenmiştir

(21, 83).

Seifert ve arkadaşları (148), SAK geçiren hastaların kranyal BT’sinde

sisternadaki kan miktarının beyin omurilik sıvısındaki ET seviyesinin yüksekliğiyle ve

klinik vazospazmın görülme sıklığı ile orantılı olduğunu saptamışlardır. Fakat plazma

endotelin düzeyinin vazospazm ile ilişkisi gösterilememiştir.

Eksperimental çalışmalarda endotelin antogonistlerinin ve NO’ın verilmesinin

tedavide etkili olduğu görülmüştür (110).

23

İmmunsitokinler üzerinden inflamasyon, SAK sonrası vazospazmın

oluşumunda etkilidir. IL-6 seviyesinde kanama sonrası artış görülmüş ve IL-6 ya karşı

geliştirilen poliklonal bir antikor vazospazmı azalttığı gösterilmiştir (19).

Doku hasarı sonucu oluşan inflamatuar konak cevabının esas belirleyicisi olan

IL-1-beta, IL-6, TNF-alfa SAK’lı hastaların BOS’unda tespit edilmiştir. İnflamatuar

sitokinlerin sekresyonu giderek artar ve 5-9. günlerde pik yapar. Pik

konsantrasyonlarının balkteriyel menenjitlere göre on bin kat arttığı tespit edilmiş,

kötü prognozlu SAK hastalarında özellikle IL-6’nın BOS da belirgin olarak arttığı

gösterilmiştir. İn vitro yapılan bir çalışmada subaraknoid mesafeye salınan bu

inflamatuar sitokinler adventisyal yüzeyden geçerek bazal arterlerin düz kas hücreleri

tarafından kolayca tutulduğu ve direkt olarak vazospazma yol neden olduğu, en

kuvvetli etkiyi de IL-6 da görülmüştür. Bu sitokinler ayrıca indirekt olarak da damar

tonusunu artırırlar. Vazokonstrüktör olan ET-1 salınımını artırarak ya da fokal

lokositleri damar duvarına çekerek bunlardan da sitokin salınımını artırırlar. SAK da

inflamatuar konak cevabı, serebral vazospazm ve bunun sonucunda ortaya çıkan

iskemide patogenezde merkezi bir rol oynamaktadır. SAK’ın tedavi yaklaşımında

erken antiinflamatuar veya antisitokin stratejilerin uygulanması, SAK’ın hemodinamik

komplikasyonlarını önleyebileceği bildirilmiştir (37, 74).

SAK’da sellüler inflamasyonun rolünü ilk olarak Handa ve arkadaşları (55),

tarafından gösterilmiştir. SAK sonrası endotelyal hücre tabakasında ICAM-1 tutulumu

gösterilmiştir. Daha sonra CD18 bulunmuştur (ICAM-1 vaskular endotel hücrelerine

invaze olan lokositlerin stabil adhezyonunu gösterir).

Sills ve arkadaşları (150), ratların femoral arterlerinde yaptıkları çalışmada

SAK sonrası endotelde ‘’intrasellüler adhesion molekul’’ (ICAM)’ın artmasına bağlı

olarakı makrofaj ve granülositlerin bu bölgeye göç ettiğini ve lökositlerin endotel ile

reaksiyona girdiğini gösterdiler. Bunun da vazospazm gelişiminden sorumlu olduğunu

ileri sürmüşlerdir.

Lökosit endotel hücre ilişkisi SAK’ın ilk saatlerinde oluşur. Endotel ve damar

duvarında ilk değişiklikleri başlatır (Tablo 5). İnter sellüler adhesyon molekülü (ICAM-

24

1) (CD 54 olarak ta bilinir) bu olayda ilk basamaktır. ICAM-1 endotelium üzerinde

gözükür ve lökositler üzerinde gözüken integrinlerle (lenfosit fonksiyon ilişkili antijen 1

(CD1a/CD18) ve Makrofaj antijen-1 (CD3, CD11b/CD18) bloke edilmesi sadece

inflamasyonu değil aynı zamanda vasospasmıda engelleyeceği bildirilmiştir (25).

Hücresel enflamasyon inhibitörleri serebral vazospazmın klinik tedavisinde umut

vermektedir (16).

Biyokimyasal uyaranlar

Lökosit (endotel ile damar kas dokusu arası )

Serbest radikaller Endotel

NO parçalanır Vazospazm

Tablo 6: Lökosit SAK ilişkisi

Nöropeptid-y’nin in vitro ve in vivo şartlarda periferik damarlarda sempatik

sinir sistemi yoluyla vazokonstrüksiyon yapıcı etkiye sahip olduğu bildirilmiştir.

Nöropeptid-y’nin vazokonstrüksiyon yapıcı etkisinin olması, serebral kan akımını

etkilemesi, BOS ve plazma da bulunması, SAK’dan sonra BOS’da

25

konsantrasyonunda artış göstermesi serebral vazospazmda rolü olduğunu

göstermektedir (132).

SAK sonrası vazospazm gelişen hastaların serum plazma serebral natriüretik

peptid (BNP) seviyelerinin kısa bir dönem yüksek kaldığı, BNP sekresyonunun

spontan SAK sonrası arteryal kan akımının azalmasını daha da tetikleyeceği

bildirilmiştir (157).

SAK geçirmiş hastaların BOS incelemelerinde lipid peroksid düzeylerinin

vazospazmın ağırlığıyla uyumlu olduğu gösterilmiştir (1, 65, 75, 147).

Serbest radikallerin toksik etkileri sonucu vasküler endotel hasarı ve lipid

endoperoksitlerin prostosiklin sentezine inhibitör etkisi nedeni ile arteriyel duvarda

prostosiklin çok düşer ve hücre için toksik etkisi vardır (53, 81). Ayrıca harap olmuş

endotel duvarına trombosit adhezyonu ve oluşan trombosit agregasyonu

tromboksan-A2 (TX-A2) sentezine neden olur. Endotel harabiyeti nedeni ile

endothelium-derived relaxing faktör (EDRF) seviyesinde düşme meydana

gelmektedir (81). SAK sonrasında ortaya çıkan serbest radikallerin etkisi ile Ca++’un

aktive ettiği fosfolipazlar membrandan yağ asitlerini koparır. Bunlardan en önemlisi

araşidonik asittir. Araşidonik asit, başlıca lipo-oksijenaz ve siklo-oksijenaz yollarıyla

metabolize olmaktadır. İlk yolda lökotrienler, ikinci yolda tromboxanlar ve

prostoglandinler oluşmaktadır. Bu aşamada TX-A2 güçlü bir vazokonstrüktör,

prostoglandin-I2 (PG-I2) ise güçlü bir vazodiladatördür. TX-A2 ve PG-I2 arasında bir

denge mevcuttur. Lipid peroksidlerin selektif olarak PG-I2 oluşumunu inhibe etmesi ile

mevcut denge tersine dönerek vazokonstrüksiyon meydana gelmektedir (Tablo 5, 6,

7, 8) (86, 172).

Sano ve arkadaşları (144), Sasaki ve arkadaşları (147), intrasisternal enjekte

edilen lipid hidroperoksidin vazospazma yol açtığını ortaya koymuşlardır. Mc Donald

ve arkadaşları (92), köpekte iki kanamalı SAK modelinde oluşturulan anjiografik

vazospazmı lipid peroksidasyon inhibitörü U73896G ile % 50 oranında geri çevirdiğini

göstermişlerdir.

26

Serbest radikal antogonistlerinin deneysel SAK modellerinde vazospazmı

hafifletici etkileri gösterilmiş ve bazılarında serebral vazospazma karşı klinik

çalışmalarda etkinliği ortaya konmuştur (1, 10, 50, 153, 163).

Saito ve Asano (142), çok merkezli, randomize, çift kör klinik çalışmalarında

antioksidan olan Ebseleni oral yolla uygulamışlardır. Bu farmokolojik ajanın nörolojik

defisiti ve serebral dokudaki infarkt alanlarını anlamlı şekilde azalttığını ortaya

koymuşlardır.

Oksihemoglobin Serebest radikaller

NO

cGMP

ET-1

PKC

Uzamış kontraksiyon

Ca+

( - )

( - )

Tablo 7: Düz kasda serbest radikaller, oksihemoglobin, Ca++, PKC ve ET-1 ilişkisi

Yapılan çalışmalar inflamasyonun, subaraknoid kanamayla ilişkili diğer

proçeslerin yokluğunda bile, ciddi ve ısrarcı serebral arteryel kontraksiyonu

indükleyebileceğini göstermiştir. Bu durum inflamasyonun klinik vazospazmda önemli

bir rolünün olduğunu göstermiştir (128). İleri derecede vazokonstrüksiyon arteryel

duvar metobolizmasını da değiştirmektedir (168).

Serebral damarlar, adventisyalarının derin katlarında ayrı adrenerjik ve

kolinerjik özellikleri bulunan bir sinir ağı sistemine sahiptir. Söz konusu damarlardaki

27

adrenerjik innervasyonun herhangi bir nedenle ortadan kalkması, denervasyona bağlı

olarak hipersensibilite yaratmakta, bu da teorik olarak vazospazm ile

sonuçlanmaktadır (145).

Yukarıda sözü edilen vazoaktif maddeler, nörojenik ve immunolojik

mekanizmalar dışında, fizyopatolojik bazı olayların da, spazm oluşmasında önemli rol

oynadığı görülmüştür. Bunların başında, kanamanın ortaya çıkması ile birlikte

görülen ani kafa içi basınç artmasının neden olduğu, akut hipotalamus zedelenmesi

gelmektedir (145).

SAK ile birlikte görülen aşırı sempatik bir aktivite, en çok fokal miyokard

nekrozu ve subendokardial kanama şeklinde olmak üzere kalbe ait bozuklukların

ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Buna bağlı olarak değişmiş ve uzamış ventrikül

repolarizasyonu ve aritmi şeklindeki EKG değişikliklerini (deprese-eleve ST

segmentleri, QT uzaması, T dalgası anormallikleri, aritmiler, myokardial iskemi vb.)

hemen saptayabilmek mimkündür (110, 145, 170). Alta yatan kalp hastalığı varsa

SAK sonrası artan katokolamin sonrası kardiyak komplikasyonlar daha da

artmaktadır (110).

Sempatik hiperaktivite, spazmın ortaya çıkmasını da bir şekilde kolaylaştırır.

Elektrokardiografik bozuklukları olan hastaların idrarlarında, norepinefrin ve epinefrin

metabolitlerinin seviyesinin yükselmiş olduğu görülmüştür. Seviyenin çok yükseldiği

hastalarda ise serebral spazmın ortaya çıktığı ve bu gruptan hastalarda ölüm

vakasının daha çok olduğu dikkati çekmektedir (110, 145).

Bir başka teoriye göre ise açığa çıkmış olan kanın yaptığı uyarının, damarların

duyarlı sinir lifleri tarafından algılandığı, bunların ön grupta grupta trigeminal

ganglion, arka grupta ise üst iki servikal ganglionlar yolu ile nucleus traktus

solitariusa ulaştığı buradan çıkan bir başka uyarının da hipotalamustaki supraoptik

ve paraventriküler nukleuslar ile mediyan eminensi uyararak bol miktarda

vazopressinin ve adı bilinmeyen daha başka spazmotik özellikli maddelerin

serbestleşmesine neden olduğu ileri sürülmektedir (145).

28

PİP2

Oksihemoglobin Serbest radikal Fosfolipaz C aktive olur

IP3

DAGPC artar

PKC aktive olur

Ca ++ kanalları ile ilişkili kendi reseptörünü uyarır, Ca ++ depolarından salınma

Ca ++ bağımlı K kanalları aktivasyonu

Ca ++ hücre içi girişiTablo 8: Düz Kas hücreleri, Ca++, PKC

PKC intrasellüler Ca++ depolarından Ca++ salınımını inhibe eder. Sarkoplasmik

Retikulum Kalsiyum ATPazı fosforile edip, SR’in Ca++ geri alınımını stimule eder.

Böylece intrasellular Ca++ konsantrasyonunu ve Ca++ bağımlı K+ akımını azaltır.

Bunlarda NO yapımını azaltır. Sonuçta PKC aktivasyonu NO yapımını azaltır.

Arter düz kasının kasılması: Düz kasın kasılma mekanizmasını gözden

geçirmek, tanı ve tedavi araştırmalarını anlamak açısından oldukça önemlidir. Tunika

media düz kas hücresinde kontraksiyon iki yol ile oluşur. Bunlardan ilkinde sitozolde

Ca++ artışı meydana gelir. Ca++, hücre içindeki reseptörü olan kalmoduline

bağlanarak, aktif Ca-Kalmodulin kompleksini oluşturur. Bu kompleks, miyozin hafif

zincir kinaz’ı (MLCK) aktive ederek miyozini fosforile eder. Miyozin de aktin ile

etkileşime girerek kontraksiyonu meydana getirir. Kalmodulinin aracılık ettiği

kontraksiyon geçici ve endoplazmik Ca++ deposuyla yakın ilişkilidir. İkinci yolda ise,

norepinefrin, anjiotensin-II, endotelin, 5-HT ve ATP hücre membranındaki

reseptörlerine bağlanarak G proteini aracılığıyla fosfolipaz C’yi (PLC) aktive ederler.

PLC, fosfotidilinozitol 1,4,5 bifosfatı inozitoltrifosfat (IP3) ve diaçilgliserol’e (DAG)

ayırır. IP3, hücre içi depolardan Ca++ salınmasını uyararak kontraksiyonu başlatır

(IP3 cAMP’i azaltır); DAG ise protein kinaz C’nın (PKC) aktive olmasını sağlar. PKC

29

(Protein Kinaz C: Multifonksiyonel protein kinaz olup serin ve treonini fosforile eder.

PKC sadece Ca ve fosfotidil serin varlığında aktiftir. Diacilgliserol PKC nin Calsiyuma

olan afinitesini artırır), güçlü ve tonik kontraksiyona yol açarken, kontraksiyonun

devamından da sorumlu olabilir. Yapılan deneysel çalışmalarda fosfolipaz C’nin

aktive olduğu gösterilmiştir. DAG serebral vazospazmda progressif bir artış gösterir

(112). DAG’nin artışı ile beraber protein kinaz-C (PKC)’yi aktive ettiği saptanmış olup,

PKC’nin vazospazmın gelişiminde önemli rolü olduğu düşünülmektedir (112). PKC

inhibitörlerinin hemoglobin ile oluşturulan serebral arter kontraksiyonlarında efektif bir

antogonist oldukları ve kontraksiyonun uzamış fazında önemli olduğu gösterilmiştir

(115).

Arter düz kasının gevşemesi: Düz kasların gevşemesinden siklik

adenozinmonofosfat (cAMP), cGMP ve K+ kanalları sorumludur. Beta adrenerjik

stimülasyon ve prostoglandin-I2 (PG-I2), cGMP miktarını artırarak düz kas hücresinde

doğrudan gevşemeye sebeb olur. Nitrovasodilatatörler cGMP üretimini uyarır. cGMP,

cGMP’ye bağımlı protein kinaz’ı (PK) uyarır. Uyarılan PK ise Ca++’un hücre dışına

atılmasını sağlayan membran adenozintrifosfataz’ını (ATP’az) aktive ederek kas

gevşemesine yol açar. Sitozolde cGMP miktarının artması, Ca++’a duyarlı K+

kanalının ve ATP’ye duyarlı K+ kanalının aktivasyonu ile membran

hiperpolarizasyonu oluşturarak kas gevşemesine yol açar. cGMP’nin K+ kanalları

üstüne etkisi iyi bilinmemektedir. Fakat bir çalışmada, NO’ın, K+ kanalını aktive

ederek kas gevşemesine yol açtığı gösterilmiştir.

30

Damar duvarındaki yapısal değişiklikler

Vazospazm sırasında damarlarda, sadece gelip geçici bir daralma değil, aynı

zamanda, ağır vakalarda daha sık olmak üzere, damar duvarının hemen her katında

morfolojik değişimler de ortaya çıkmaktadır. Bunlar arasında akut dönemde lamina

elestikada kıvrımların oluşması, endotel hücrelerindeki değişimler, subendotel alanda

sıvı toplanması ve düz kas hücrelerindeki değişiklikler sayılabilir. Daha sonraki

haftada, düz kas hücrelerinde nekroz görülür. Advantisyada lenfosit, plasma ve mast

hücreleri ile makrofaj ve bağ dokusunda artış saptanır. İki ay sonra ise düz kas

hücrelerinin toplanması ile intimada progressif kalınlaşmalar olmaktadır. Bu morfolojik

değişimler sonucu damar bir daha eski şekline dönemez ve ilaçlara da duyarsız bir

hale gelmektedir. (38, 40, 57, 64, 68, 98, 100, 145).

Deneysel SAK modellerinde ve subaraknoid kanamadan sonra insan otopsi

çalışmalarında serebral arterlerde morfolojik değişiklikler tanımlanmıştır. Bu

morfolojik değişiklikler damarın uzun süre vazokonstrüksiyona maruz kalmasından,

subaraknoid trombüsten salınan vazotoksinlerden veya bunların her ikisinden de

olabilir (40).

Damar duvarında görülen bu morfolojik değişiklikler şu şekilde özetlenebilir :

1. Subaraknoid kanama sonrası birkaç gün içinde medial ve intimal şişme,

2. 1-6 hafta sonra luminal daralma ve intimal proliferasyon ile birlikte ilerleyici

miyonekroz,

3. 3-15 ay sonra lümen çapında genişleme ve sonrasında medial fibrozis (64).

Çeşitli deney hayvanlarında tam kanın direkt, arteriyel ponksiyonla veya

intrasisternal uygulanması ile elde edilen elektron mikroskobik bulgular şunlardır:

Erken dönemde (subaraknoid kanama sonrası 3. saat-3.gün):

Lümen daralması, endotel hücre distorsiyonu, elastik lamina kıvrımlarının

artması görülür (39). Ayrıca endotel hücrelerinin elastik laminadan ayrılıp koptuğu,

elastik lamina ve subintimal lamina tabasında şişme olduğu bildirilmiştir (39, 57).

Geç dönemde ( subaraknoid kanama sonrası 3-14. gün ):

31

1.Endotel hücrelerinde intrasellüler vakuoller oluşmaktadır,

2.Elastik tabakada kalınlaşma, devamlılığın bozulması ve elektron dens

görüntüsünün artması,

3.Düz kas hücrelerinde vakuollerin görülmesi,

4.İntima içine elastik tabakanın girmesi ve miyointimal hücrelerde proliferasyon

görülmesi,

5.Adventisya ve nadiren de medial tabakaya başlangıçta notrofillerin ve

sonrasında lökosit ve makrofajların infiltrasyonu (40, 64, 173).

Fibrotik dönem (Subaraknoid kanama sonrası 2 hafta-6 ay) de görülen

değişiklikler:

Subintimal proliferasyonun düzelmesi, lümen çapında artma ve tüm

tabakalarda kollejen birikimi ile karakterizedir (40, 64, 173). Vazospazm’da görülen histopatolojik değişiklikler tablo-9 de özetlenmiştir.

Zaman Damar Tabakası Patolojik değişiklikler

1-8. günler

Adventisya

Media

İntima

Enflamatuar hücrelerde artma (lenfositler, plazma hücreleri, mast hücreleri) ve konnektif doku

Kas nekrozu ve elastika gevşekliği

Endotelyal şişme ve vakuolizasyon ile birlikte kalınlaşma, interendotelyal gergin bileşkelerin açılması

9-60. günler İntima Düz kas hücrelerinin proliferasyonu sonucu ilerleyici intimal kalınlaşma

Tablo 9 : Vazospazmda görülen histopatolojik değişiklikler

TANI

Serebral vazospazm klinik olarak SAK sonrası dördüncü günde başlar, yedi-

sekizinci günler arasında en yüksek düzeyine çıkar ve şiddeti azalarak ikinci haftanın

32

sonuna doğru düzelir. Klinik tablo majör ve minör bulgular olmak üzere ikiye ayrılır.

Bilincin kötüleşmesi, motor defisit ya da afazi gibi hemisferik belirti ve bulgularının

(majör) ortaya çıkması doğrudan vazospazm gelişimini düşündürür. Başağrısında

artma, subfebril ateş gibi bulguların (minör) varlığında ise serebral vazospazmdan

kuşkulanılmalı ve hasta yakından takip edilmelidir (4, 49, 71, 72, 75, 145, 168).

Klinik olarak vazospazmdan kuşkulanılan hastada yapılacak başlıca

incelemeler BT (41, 49, 75, 76, 87, 93, 145) Transkranyel doppler ultrasonografi

(TKD) (37, 46, 49, 75, 128, 138, 139, 151, 155, 157, 161) ve digital substraksiyon

anjiografidir (DSA). BT iskemik alanları göstermesi ve kötüleşmekte olan bir hastada

intrakranyal hematom, hidrosefali gibi diğer nedenleri ekarte etmek açısından

önemlidir. SAK sonrası incelenen 135 olguluk bir seride % 68 oranında anjiografik

vazospazm ortaya çıkmış, % 21’inde BT de enfarkt saptanmıştır. Klinik belirtiler

ortalama 7.gün ortaya çıkarken, radyolojik belirtiler ortalama 9. gün tespit edilmiştir.

Başlangıçta hipodens alan görülen hastaların bir bölümünde bu alanlar normale

dönmüştür (75).

BT anjiografi proksimal arter lokalizasyonunda vazospazm olup olmadığını

göstermede yüksek oranda etkili, fakat postop dönemde anevrizma klibi artefaktı

yapması kısıtlayıcı bir unsur olarak görülmektedir (7).

TKD 1982 yılında Aaslid tarafından geliştirilmiştir. Bu yöntemle serebral

damarların çapını doğrudan ölçmek mümkün olmaz, ancak ortalama kan akım

hızının damar çapıyla ters orantılı olduğu prensibinden hareketle indirekt olarak

vazospazmı gösterir. Serebral damarların TKD incelemesinde 120 cm/san üzerindeki

değerler vazospazm düşündürmelidir. Yapılan çalışmalarda bu incelemenin

özgünlüğü % 80-100 arasında değişirken, hassasiyeti % 44-79 arasında

bulunmuştur. Birbiri ardı sıra yapılan ölçümlerde hızla yükselen değerler ve 200 cm/

san üzerindeki değerlerde mutlaka vazospazm düşünülmelidir (75, 151).

DSA serebral vazospazmın değerlendirilmesinde altın standarttır. İnvaziv bir

yöntem olmasına karşılık, son yıllarda özellikle anevrizmanın tamamen kapanıp

kapanmadığını anlamak için ameliyat sonrası anjiografi yapılması nöroşirürji

kliniklerinde rutin hale gelmiştir (4, 49, 75, 145).

33

Özellikle vazospazma bağlı GİD’in değerlendirilmesinde difüzyon ve perfüzyon

ağırlıklı MR incelemelerinin erken tanı açısından yararlı olacağını düşündüren ön

çalışmalar mevcuttur (75, 140).

MR Anjiografi ICA ve MCA dağılımında % 5-25 yanlış sonuç verebilir. ACA

dağılımında ise sorun görülmemiştir. Ayrıca postop dönemde ise klip veya coil

olanlarda artefakt yapması nedeniyle stenoz alanlarının gözden kaçabileceği

görülmüştür (47, 58).

Vazospazma sekonder serebral iskemi % 20-30 görülür ve SAK sonrası ilk 2

haftada mortalite de 1.5-3 kat artış yapar. PET, serebral kan akımını belirleyebilmek

için mükemmel bir tanı aracıdır. PET çalışmaları göstermiştir ki, serebral

vazospazmda serebral kan akımı ve BOS akımı belirgin azalmaktadır. SAK sonrası

lokal perfüzyon basıncını sağlayacak distal damarların vazodilatasyon kapasitesi

bozulmuştur (146). Fakat PET rutin klinik uygulamaya pek uygun değildir. Yatak

başında serebral metabolitlerin ekstrasellüler konsantrasyonları örneklemek için

serebral mikrodializ yöntemi kullanılabilir. Ekstrasellüler glutamat, laktat ve laktat/

pruvat oranı SAK’lı hastada sensitiv iskemi markerleri oldukları tartışılmaktadır (146).

GÜNÜMÜZDE KULLANILMAKTA OLAN TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Serebral vazospazm multifaktoriel olduğundan, tek bir tedavi yöntemi yoktur.

Tedavinin amacı vazospazm gelişimini önlemek ve vazokonstrüksiyonun oluşturacağı

iskemiye karşı beyni korumaktır. Genellikle profilaktik tedavi başlanır ya da

semptomların başlangıcından sonra tedavi uygulanır.

34

3 H tedavisi; Etkilenen arterin çapının daralması sonucunda serebral vasküler

direncin (CVR) artması ve bölgesel serebral kan akımının bozulmasıyla serebral

infarkta kadar giden bir süreç gelişir. Bu sebeble, araştırmaların ana ilgi odağı

vazospazmı engelleyerek sonrasında ortaya çıkan serebral iskemik olayları önlemek

üzerine yoğunlaşmıştır. İskemiyi engellemek için hastanın hemotokrit değeri ve

hemoglobinin oksijenasyonu yeterli düzeyde tutulmalı, kalp ve beyine yeterli basınçta

ve akımda kan sağlayacak şekilde düzenli çalışmalıdır (168).

1990’da Origitano ve arkadaşları (121), hipertansiyon, hipervolemi ve

hemodilüsyondan oluşan üç H tedavisini tanımladılar.

3H (hipertansiyon, hipervolemi, hemodilüsyon) tedavisi ile intravasküler hacmin

artırılarak, yeterli doku perfüzyonunun sağlanmasının iskemik defisitin geri

çevrilmesinde etkili olduğu bilinmektedir (71, 88). Vazospazmlı hastalarda yapılan

çalışmada 3H tedavisi ile birlikte kardiyak performansın dobutaminle artırılmasının,

oluşan nörolojik defisiti % 78 oranında geri çevirdiği gösterilmiştir (88).

Hemodilüsyon, hipertansiyon, hipervolemi tedavisine başlama, kalp yetmezliği,

elektrolit bozuklukları, serebral ödem, kanama bozuklukları ve güven altına

alınmamış anevrizma rüptüre olması gibi belirgin tehlikeleri de beraberinde getirir

(87). Bu tedavinin uygulandığı hastalar yoğun bakım koşullarında arteryel

monitörizasyon ve sıkı elektrolit takibi altında takip edilmelidirler. Pek çok protokolde,

sol ventrikül end-diastolik basınç ve kardiyak output ölçümleri ile hemodinami Starling

Eğrisi’ne göre optimize edilir (87). Hemodilüsyon, hipertansiyon, hipervolemi

tedavisinin semptomların ortaya çıkmasından önce başlatılmasının daha iyi sonuç

verdiği yapılan bazı çalışmalarla desteklenmiştir (149).

Solomon ve arkadaşları (152), SAK sonrası yedinci günden önce yatırılıp

ameliyat edilen 56 hastada, SAK sonrası 14. güne kadar hipervolemi ve

hipertansiyon tedavisi uyguladıklarını, hastaların % 18’inde GID geliştiğini, bunların

% 75’inin geri döndüğünü bildirmiştir.

35

Nimodipin; İkinci jenerasyon kalsiyum kanal blokerlerinden nimodipin’in geç

iskemik defisit proflaksisindeki başarı oranı % 40 ile % 86 arasında değişirken,

vazospazma bağlı mortaliteyi klinik ve istatistiksel olarak belirgin biçimde azalttığı

ortaya konulmuştur (6, 14, 70, 110, 116, 129, 130). Fakat klinik çalışmalarda,

deneysel çalışmaların aksine, nimodipinin anjiografik vazospazma etkisi olmadığı

görüşü de ileri sürülmüştür (130). Altı adet prospektif, randomize, çift kör klinik

çalışmada nimodipinin başarılı bulunması, nimodipinin bir çok klinikte vazospazmın

rutin tedavi protokolüne girmesini sağlamıştır. Nitekim Barker ve Ogilvy’nin (14),

nimodipine kullanımıyla ilgili randomize klinik çalışmaları değerlendirdikleri bir

metaanaliz de bu başarıyı doğrulamıştır. Pek çok progressif nonrandomize çalışmada

intravenöz kalsiyum kanal antogonisti kullanımından sonra vazospazma bağlı olarak

gelişen ölüm ve kalıcı defisitlerde % 1’den % 10’a varan düzeylerde azalma

bildirilmiştir (45). İntravenöz nicardipin ile yapılan bir prospektif, randomize çalışmada

tedavi edilen hastalarda semptomatik ve anjiografik vazospazmda belirgin azalma

gözlenmiş, ancak üçüncü ayda gruplar arasında belirgin fark saptanamamıştır (52).

Tüm kalsiyum kanal blokerleri arter düz kasında bulunan valtaja bağımlı Ca++

kanalı üzerinden etki göstermektedir. Nifedipin vazospazmı tedavi etmedeki

başarısına rağmen, şiddetli sistemik hipotansiyona yol açması ve vazodilatasyon

etkisinin çok kısa sürmesi nedeniyle tedavide kullanılamamıştır (2, 52).

906 hastanın alındığı çok merkezli, plesebo kontrollü, çift kör çalışmada IV

uygulanan nikardipinin anjiografik vazospazmı yaklaşık % 20 oranında azalttığı, klinik

vazospazmı erken dönemde azaltmakla birlikte üçüncü ayda yapılan

değerlendirmede kontrol grubu ile aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı

saptanmıştır. Ayrıca erken dönemdeki düzelmenin de nikardipin kullanımına bağlı

olmadığı yine bu çalışmada bildirilmiştir (51)

Kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte uygulanan hipervolemik hemodilüsyon

tedavisi serebral vazospazmda en yaygın olarak metod olarak görülmektedir (39).

Bu tedavinin komplikasyonları arasında pulmoner ödem, miyokard infarktüsü, sıvı

yüklenmesine bağlı dilüsyonel hiponatremi, serebral ödem, hemorajik serebral

enfarkt ve kardiyak aritmiler bildirilmiştir (75).

36

Papaverin; Damarların düz kaslarında gevşemeye yol açan, kısa etkili bir

opium alkoloididir. İntraarteriyel papaverin uygulanan klinik vazospazmlı hastalarda

klinik ve anjiografik düzelme sağladığı görülmüştür (70). Buna karşılık, klinik

vazospazmlı 31 hastanın alındığı çok merkezli çalışmada, üçüncü aydaki GOS

sonuçları değerlendirildiğinde bireysel çalışmalardaki başarılı sonuçların aksine

istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilememiştir (136). Papaverin infüzyonu

uygulaması sırasında yaklaşık % 5 oranında intrakranyal basınç artmasına bağlı

geçici nörolojik defisit oluştuğu görülmüştür (70). Papaverin, endovasküler girişimler

esnasında oluşan vazospazmda intraarteryel olarak ve anevrizma ameliyatlarında

topikal olarak sık kullanılmaktadır. Çalışmalarda intraarteryel papaverin

uygulamasının vazospazmı geri çevirdiği ancak bu etkinin geçici olduğu sonucu

ortaya çıkmıştır (70, 136).

Balon anjioplasti; Teknolojik gelişimin seyrinde mikrobalon kateterlerin

keşfedilmesi ve geliştirilmesi daralan damar segmentinin mekanik olarak

genişletilmesi fikrini doğurmuştur. Rossenwasser ve ark.ları (141), klinik vazospazm

gelişen 93 hastayı, semptomların başlamasından itibaren ilk iki saat içinde ve

sonrasında balon anjioplasti uygulananlar olmak üzere iki gruba ayırmışlar. Her iki

grup hastada balon anjioplasti yapılmasının erken dönemde % 90 oranında

anjiografik düzelme görülmesine rağmen, ilk grubun % 70’i, ikinci grubun % 40’ı

sağlanan klinik düzelmeyi uzun süre devam ettirebilmişlerdir.

Proflaktik balon anjioplasti uygulanan (Fischer grade-III) hastaların hiç birinde

klinik vazospazm gelişmezken % 77 oranında iyi sonuç elde edilmiştir (107). Ana

arterdeki anjiografik düzelmeye rağmen geç dönem sonuçlardaki kötüleşmenin

arterioller ve perforanlarda da vazospazm gelişmesi nedeniyle olabileceği ileri

sürülmüştür (177). Balon anjioplastinin distal ve keskin açılı damarlarda kullanımı

sınırlıdır. Emboli ve damar yırtılması gibi komplikasyonlarla karşılaşılmaktadır. Balon

anjioplastiyle yararlı sonuçlar bildirilmesine karşın işleme bağlı mortalitenin, % 2-5

civarında olması, bu yöntemin vazospazm tedavisinde yaygın olarak kullanılmasını

engellemiştir (18, 34, 75). Diğer tedavi seçeneklerine dirençli vazospazmlı hastalarda

translüminal anjioplastiyi takiben belirgin nörolojik iyileşme olduğunu bildiren

kontrolsüz çalışmalardan çıkan pek çok yayın vardır (15, 60).

37

Chyatte ve arkadaşları (24), tarafından yapılan bir prospektif, nonrandomize

çalışmada, yüksek doz metilprednizolon ile tedavi edilen hastalar daha önceki

kontroller ile karşılaştırıldığında serebral vazospazmda azalma gösterilmiştir.

Taneda (159), 239 olguluk bir seride erken cerrahi uygulanan ve subaraknoid

mesafedeki kanın özel bir gayretle temizlendiği olgularda semptomatik vazospazm

sıklığının %10, SAK’dan on gün sonra ameliyatedilen olgularda ise %25 olduğunu

belirtmiştir.

Sürekli lomber drenaj ya da aralıklı lomber ponksiyonlarla yapılan BOS drenajı

semptomatik vazospazmın tedavisinde en başarılı sonuçları sağlayan yöntemlerden

biridir (75, 77).

Potasyum kanal aktivatörleri; Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, K+ kanal

aktivatörü olan kromakolim 4 eşit dozda IV yol ile uygulanarak kontrol grubu ile

karşılaştırıldığında kromakolim uygulanan grupta, vazospazm oluşumunun oldukça

etkili bir şekilde önlendiği gösterilmiştir (84).

Fibrinolitik ajanlar; Üzerinde yoğun çalışılan konulardan biri ise subaraknoid

mesafedeki kanın boşaltılmasıdır. Deneysel çalışmalarda sisternalarda bulunan

kanın 24. saatten önce boşaltıldığı durumlarda vazospazmın tamamen önlendiği, 48.

saatte boşaltıldığında ise vazospazmın şiddetinin azaldığı gösterilmiştir (56, 118).

Subaraknoid mesafedeki kanın tamamının boşaltılması cerrahi teknik

açısından mümkün değildir. Bu nedenle farmakolojik ajanlar üzerinde çalışmalara

başlanmıştır. Fibrinolitik ajanlar, endojen plazminojeni, plazmine dönüştürür, plazmin

ise pıhtıyı eriterek etki göstermektedir.

Mizoi ve arkadaşları (103), tarafından yapılan klinik bir çalışmada, 30 SAK’lı

hastanın üç sisternasına ve intraventriküler dolaşımına eş zamanlı olarak rTPA

uygulanmış. Hastaların % 87’sinde anjiografik vazospazm görülmemiştir. Anjografik

vazospazm görülen hastalar da dahil olmak üzere tüm hastalar asemptomatik

38

kalırken hiçbirinde geç nörolojik defisit gelişmedi. Kontrol grubunda ise % 15

oranında geç nörolojik defisit geliştiği gözlenmiştir.

Japonyada yapılan çok merkezli, prospektif randomize, plesebo kontrollü, çift

kör ve 267 hastanın alındığı çalışmada fasudil hidroklorür, vazospazmda proflaksi

amacıyla IV yol ile uygulanmış. Anjiografik vazospazmın, tedavi grubunda % 38

oranında görülmesine rağmen kontrol grubunda bu oranın % 61 olduğu saptanmıştır.

Klinik vazospazm ise tedavi grubunda % 35, kontrol grubundaysa % 50 oranında

görülmüştür. Çıkış durumları değerlendirildiğinde ilk grupta kötü sonuç oranı % 12,

ikinci grupta ise % 26 olarak gerçekleşmiştir (149).

Goddard ve ark.ları (46); 292 hastalık bir çalışmada, hastalardan 206’sını

cerrahi, 80’ini endovasküler coil ile tedavi etmişler. %48,3 hastada TCD ile

vazospazm tespit edilmiş, %16.1’inde kalıcı nörolojik defisit saptanmış, %84.2 hasta

iyi olarak takip edilmiş, %6.5 hastada ölüm görülmüştür. Sonuç olarak (cerrahi veya

endovasküler yöntem kullanılmış) TCD yoluyla saptanmış vazospazmın insidans

veya süresine belirgin bir etkisinin olmadığı görülmüştür. Hastanın yaşının ve

grade’nin vazospazm gelişiminde önemli olduğu görülmüştür.

Ekstravasküler kan miktarı fazla olan, düşük klinik grade ve genç SAK’lı

hastalar vazospazma daha yatkındır. Erken cerrahi girişim ile sisternal kan

pıhtılarının çıkartılması vazospazm insidansını azaltır. Endovasküler tedavi alanlarda

vazospazm ile ilişkili iskemik enfart oranı, ekstravasküler kan elimine edilemediği için

cerrahi tedaviye göre daha yüksek görülmüştür (22).

Fakat başka bir çalışmada ise cerrahi tedavi ile endovasküler tedavi arasında

vasospasmın gelişmesi arasında bir fark olmadığı görülmüştür (28).

Vazospazmı önlemek için kullanılan bir diğer tedavi lökosit infiltrasyonunun

subaraknoid bölgeye geçişinin engellenmesidir. Anti-CD11/CD18 mAb kullanılması ile

vazospazmın etkin olarak tedavi olduğu maymun deneylerinde gösterilmiştir (25).

Vazospazma yönelik araştırmalarda genetik çalışmalar da yapılmaktadır. Gen

terapisinin amacı, sıklıkla viral vektörlerin taşıyıcı olarak kullanılmasıyla konağın

39

somatik genlerindeki spesifik proteinlerin inhibisyon veya stimülasyonu ile genomik

kontrolü sağlayarak vazospazm tedavisine kalıcı çözüm getirmektir (30). Genetik

çalışmalar ümit vermektedir (165).

Serebral damarların vazodilatasyon ve vazokonstrüksiyon mekanizmalarında

eksitatör ve inhibitör nörotransmitterlerin rol oynadığı bilinmektedir. Eksitatör

nörotransmitterler Glutamik asit ve aspartik asit, inhibitör nörotransmitter ise GABA

ve glisindir. GABA ve glisinin belirgin damar düz kas gevşetici etkileri vardır (5, 33,

45, 48, 79, 102, 114, 158).

Bir aminoasit olan GABA ilk olarak 1883 yılında bulunmuş, santral sinir

sisteminde ve retinada en iyi bilinen presinaptik inhibitördür. Beyin metabolizması ve

işleyişi için önemli bir nörotransmitterdir. GABA akson terminallerinde sentezlenir.

Sentez için gerekli olan glutamik asit dekarboksilaz enzimi ise hücre gövdesinde

sentezlenir ve aksonal transport ile terminale taşınır. Bu enzim glutamatın alfa-

karboksil grubunu çıkarır ve sonuçta GABA oluşur. Kofaktör olarak pridoksal fosfata

ihtiyaç duyar (48).

GABA etkisini GABA-A, GABA-B, GABA-C olmak üzere 3 reseptör üzerinden

gösterir (48, 176).

A ve C reseptörleri ionotropik reseptörlerdir ve integral anyon kanalları ile

ilişkilidir, yapısal olarak benzerdir. Moleküler biyolojik çalışmalar göstermiştir ki

GABA-A reseptör kompleksi pentamik bir yapıdadır. Alfa, Beta, Gamma ve/veya

sigma subunitleri ile hala yapısı tam anlaşılamayan bir subünitten oluşmaktadır.

GABA-A reseptörleri nonsteroid modülasyonu açısından reseptör subünit bazında

hetorojenite gösterir. GABA-A reseptörlerinin sigma subünitlerinin gelişimsel

exprasyonu, hızlı inhibitör sinaptik fonksiyonu, bölge spesifik nörosteroidce

tetiklenmiş modifikasyonunun ayrımında önemli bir rol oynar (176). GABA bu kanalın

ekstrasellüler kısmına bağlanır. A reseptörlerinin uyarılması ile presinaptik Cl iyonu

kondüktansı artar.

B reseptörleri ise matabotropiktir ve G proteinleri üzerinden etkisini gösterir.

Yapısal olarak A ve C’den farklıdır. Heterodimer bir yapıya sahiptir. Bu reseptörler

40

intrasellüler G proteinleri üzerinden etkisini gösterir. B reseptörleri 2. mesajcı yollar ile

aktivasyon postsinaptik bölgedeki K kanalları açar, presinaptik membrandaki

kalsiyum kanallarını kapatır (48, 176).

GABA seviyesinin düşük oluşu eksitatör nörotransmitter seviyesini

yükseltmektedir (48).

Nöronal iskemili tavşanlarda GABA etkisi araştırılmış; santral sinir sistemi

iskemisi tedavisinde GABA-A reseptörlerinin farmakolojik maniplasyonu yeni bir

tedavi platformu olarak görülmekte ve muhtemelen diğer etkili ilaçlara nazaran daha

az fizyolojik yan etkilere neden olmaktadır (93).

Kretz ve arkadaşları (80), tarafından yapılan bir çalışmada, şuuru kapalı, ileri

derecede kranioserebral travma geçirmiş yada nontravmatik kanamalı hastalarda

plazma GABA konsantrasyonu arttığı görülmüştür.

Radioreseptör assey (RRA) yöntemiyle yapılan bir çalışmada serebral

kanamalarda BOS GABA düzeyleri hafif yüksek bulunmuştur (82).

Ratlarda yapılan bir çalışmada intraserebral hematomda GABA agonisti

muscimol nörolojik tabloda belirgin düzelme sağlamıştır (90).

Takayasu ve arkadaşları (158), tarafından yapılan bir çalışmada rat izole

serebral parankimal arterioller üzerinde inhibitör ve eksitatör nörotransmitter

aminoasitlerin etkileri araştırılmış, glisin’in belli konsantrasyonda damar çapına etki

ettiği görülmüştür.

Muskimol potent bir GABA agonistidir. GABA reseptörleri beyin ve

omurgasızların çizgili kaslarında bulunurlar. Sığır serebral kan damarları

Muskümol’ün yüksek afinitesinden dolayı GABA tarafından selektif olarak inhibe

edilirler. GABA ve GABA agonistleri (muskimol gibi) izole serebral arterleri doz

bağımlı olarak dilate ettiği rapor edilmiştir. GABA’nın serebral vasküler fonksiyonlarda

direkt bir fonksiyonu vardır (79). GABA ayrıca 2 insan serebral arteri üzerinde de test

edilmiş ve küçük bir vazodilatasyona yol açtığı görülmüştür. Bu sonuçlar serebral

41

dolaşım sisteminde GABA ile iletişim halinde olan serebrovasküler GABA reseptörleri

bulunabileceğini desteklemektedir (33).

Serebral arterlerdeki GABA’erjik inervasyon varlığını, GABA transaminaz

(GABA-T) ve glutamic asid dekarboksilaz’a (GAD) karşı antikor kullanılarak

immunohistokimyasal metotla yapılan bir çalışmada; incelenen arterlerin geniş

dallarında ve adventisyal tabakanın fibrillerinde GAD ve GABA-T immunreaktivitesi

tespit edilmiştir. Bu tespit edilen GAD ve GABA-T immunreaktiv çizgilenme yoğunluk

ve dağılım paternleri bakımından bir çok bölge karşılaştırılmalı incelenmiş. Bu

immunreaktiviteyi en yoğun olarak tutan yer anterior serebral arter ve willis poligonu

bölgesi olarak görülmüştür. GAD ve GABA-T immunreaktiv sinir lifleri tarafından

tutulumu ultrastrüktürel seviyede damar düz kas hücrelerine çok yakın olduğu

görülmüştür. Bu sonuçlar serebral dolaşımda potansiyel olarak GABA’erjik

inervasyonun varlığını göstermektedir (66). Alborch ve arkadaşları (5), tarafından yapılan bir araştırmada GABA’nın ve

muscimol’ün anestezi almamış keçilerin beyin kan akımı üzerine etkisi araştırılmış.

GABA’nın serebral kan damarlarındaki, spesifik reseptör sitelerini etkileyerek total

serebral kan akımını artırdığı görülmüştür.

GABA ve GABA derivesi süksinik asid, beynin çeşitli bölümlerinde serebral

dolaşım üzerinde dilatasyon etkisi göstermektedir (45, 114). GABA serebral

sirkülasyonu % 25.3 artırır. Serebral iskemi durumunda, serebral sirkülasyon

beyindeki GABA sisteminde değişiklikler ve serebral arter duvarlarında bir etkileşim

oluşturur. GAD aktivitesi ve GABA-T inhibisyonu sonrasında GABA artar. Beyinde

hipoksi sırasında, endojen GABA seviyesi artışı sonucunda, kollateral kanlanma

artışı ile kanlanma artmaktadır. Serebral kan akımı artımında, GABA sisteminin rolü

aminooksiasetik asit ile GABA-T inhibisyonu yapılarak kanıtlanmıştır (102).

İn-vitro radioreseptör bağlanma ve otoradiografik teknik kombine edilerek

yapılan bir çalışmada, ratların willis poligonunda ve pial araknoid arterlerin

membranlarındaki GABA-A reseptörlerin dağılımı analiz edilmiş. Muscimol serebral

arterlerin medial tabakasına bağlanmış, fakat bu damarların adventisya-medial sınıra

bağlandığı gözlemlenmemiş. GABA’nın invitro vazodiladatör etkisi serebral

42

damarların musküler reseptörleriyle olan posterior serebral arter sistemi, anterior

serebral sistemine göre daha fazla muscimol bağladığı görülmüştür (112). Substantia

innominata’daki GABA erjik nöronlar istirahatta ve aktivasyonda kortikal

serebrovasküler modülasyonu sağlamaktadır (13).

TİYOKOLŞİKOSİD

Tiyokolşikosid, Anadolu kökenli Colchicum Autumnale (Çiğdem Çiçeği)’nin

naturel bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir. Bu doğal

glikosid kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir. Tiyokolşikosid,

GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek miyorelaksan etkisini

gösterir (67, 167). Bunun yanında tiyokolşikosidin glisinomimetik etkileri sinir

sisteminin değişik seviyelerinde görülür. Kürarizan etkisi yoktur. Motor plak

43

paralizisine neden olmaz, solunumla ilgili problem görülmez. Ayrıca kardiyovasküler

sistem üzerine etkisi de yoktur (67).

Tiyokolşikosid oral yoldan uygulandığında hızla emilir, yaklaşık 1 saat içinde

plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır. Tiyokolşikosid intramusküler yoldan

uygulandığında hızla kana geçer, 15-45 dakika içinde plazmada doruk

konsantrasyona ulaşır. Ortalama plazma yarıömrü 2.4-2.7 saat, idrarda ise 3.2-3.7

saatdir (143). Tiyokolşikosid’in metebolizasyonu kanda gerçekleşir ve karaciğer

enzimlerine gerek duymaz. Uygulanan dozun % 20’si değişmemiş ya da metabolitleri

halinde idrarla, % 75-81’i ise safra feçes yoluyla atılır. İyi tolere edilir.

Yan Etkiler: deride kızarıklık, şişme, alerjik reaksiyonlar (allerjik vaskülit)

nadiren bildirilmiştir. IM uygulama sonrasında nadiren hipotansiyon, geçici bilinç

bulanıklığı veya eksitasyon bildirilmiştir.

Deneysel çalışmalarda tiyokolşikosid’in toksisite ve tolerebilite aralığı 6.25-

100 mg/kg (i.p.), 6.25-75 mg/kg (i.m.) olarak görülmüştür. LD50 değeri 36.4 (23.5-

56.4) mg/kg (i.p.) ve 27.6 (21.4-35.5) mg/kg (i.m.) dir. Myorelaksan ve antiinflamatuar

etki için ED 50 değeri 2.5-4.7 mg/kg olarak belirlenmiştir (67).

Literatürde tiyokolşikosid’in vazospazm üzerine etkisini araştıran bir çalışmaya

rastlanmamıştır.

Bu çalışmada tiyokolşikosidin rat femoral arter vasospazm modelinde

morfometrik ve ultrastrüktürel etkisi araştırılmıştır.

MATERYAL METOD

Bu çalışmanın cerrahi bölümü SB Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma

Hastanesi hayvan laboratuvarında yapılmıştır.

Işık Mikroskopisi incelemeleri, Transmisyon Elektron Mikroskopi (TEM) ve

Scanning Elektron Mikroskopi (SEM) incelemeleri Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalında yapılmıştır.

44

Çalışmada ağırlıkları 180-220 gr olan 24 adet Spraque-Dawley rat, mikroşirürji

aletleri, cerrahi mikroskop (Zeiss) kullanıldı (Resim 1, Resim 2).

Resim 1: Cerrahi Aletler

45

Resim 2 : Mikroskop

Çalışmada vazospazm modeli olarak Okada ve arkadaşlarının (120)‘’Rat

Femoral Arter Vazospazm Modeli ‘’ kullanıldı.

Ratlar önce üç gruba ayrıldı. Grup I (n=8 rat) kontrol grubu

Grup II (n=8 rat) Subaraknoid hemoraji grubu (femoral arterinde vazospazm

oluşturulan grup)

Grup III (n=8 rat) Subaraknoid hemoraji + tiyokolşikosid grubu (Femoral

arterinde vazospazm oluşturulan + 3 mg/kg intraperitoneal tiyokolşikosid uygulanan

grup)

Vazospazm oluşturmak üzere cerrahi yapılacak ratlara 2 mg/kg ketamin HCl

(Ketalar flakon 50 mg/ml, Pfizer) perkütan intraperitoneal verilecek ve ratlar mantar

bloklar üzerinde supin pozisyonda yerleştirildi.

46

Kasık bölgesi traşlanarak PVD iodine (Batticon solusyon % 10, Adeka) ile

sterilizasyon sağlandı. Longitudinal 2.5 cm’lik cilt insizyonu yapılarak (resim 3)

mikroskop altında damar sinir paketine ulaşıldı. Femoral arter, travmatize edilmeden

ven ve sinirden ayrıldı (Resim 4). Femoral arterin 1.5 cm’lik kısmı boyunca silastik

yerleştirildi (Resim 5). Silastik damarı çevreleyecek şekilde kılıf oluşturularak suture

edildi (Resim 6). Tam kan kaynağı olarak kardiyak kan kullanıldı. İnsülin enjektörü ile

perkütan olarak intrakardiyak 0.1 cm3 kan alınıp, femoral arter etrafına sarılmış olan

silastik kılıf içine bırakılarak subaraknoid kanama modeli oluşturuldu (Resim 7).

Hemostazı takiben tabakalar usulüne uygun olarak kapatıldı. Ratlar oda ısısında

normal olarak uyandılar. Uygun ortam ısısının sağlandığı ısıtılmış bölümde her biri

ayrı kafeste olmak üzere standart fare yemi ile 7 gün süre ile beslendiler.

Resim 3 :İnsizyon

47

Resim 4 : Femoral damar sinir paketi ve femoral arterin ortaya konulması

Resim 5 : Femoral Arter’in etrafına silastik kılıf yerleştirilmesi

48

Resim 6 : Silastik kılıfın kapatılması

Resim 7 :Silastik kılıf içine kan konulup SAK modeli oluşturulması

49

Vazospazm oluşturulan gruba, SAK modeli oluşturulup, cerrahinin yapıldığı gün

1. gün kabul edililmek kaydıyla, 7 gün süreyle intraperitoneal 3.0 mg/kg/gün

tiyokolşikosid (Muscoflex 4 mg/2 ml IM, Bilim) intraperitoneal uygulandı.

Ratlar 7 gün boyunca takip edildi. Ratlardan ölen olmadı. Ağırlık kaybı ve

enfeksiyon görülmedi. Ratlar 7.gün sonunda perkütan intraperitoneal 2 mg/kg

ketamin HCl (Ketalar flakon 50 mg/ml, Pfizer) anestezi ile uyutularak mantar bloklar

üzerinde supin pozisyonda yerleştirildi. Eski insizyonlar açılarak femoral arter

üzerindeki silastik kılıfa ulaşıldı, kılıf açıldı ve femoral arter ortaya konuldu. Bu sırada

sternum üzeri traşlandı, PVD iodine (Batticon solusyon % 10, Adeka) ile steri olarak

alan temizliğini takiben sternum kotlar ile bağlantı hattından diseksiyon makası ile

kesildi ve toraks eksplore edildi. Perikard açılıp, sol ventriküle ponksiyon kateterinin

ucuna serum seti bağlandı. Fizyolojik arter basıncında 100 ml 0.03 M fosfat tampon

(PH:7.4), 200 ml % 4 formaldehid ve % 1 gluteraldehid çözeltisi karıştırılmış halde

geniş hacımlı bir enjektör yardımıyla sol ventriküle basınçlı olarak verildi. Verilen

çözelti tüm damar sisteminde sirküle olarak açılan sağ atriumdan drene oldu.

Kontrol grubunda, herhangi bir deneysel işlem yapılmamış olan ratlardan sağ

femoral arterlerinin 15 mm’lik bir segment alınarak ışık mikroskopisi, TEM ve SEM

incelemeleri yapılmak üzere alındı.

Vazospazm grubunda, ratların vazospazm oluşturulmuş sağ femoral arterlerinin

15 mm’lik bölümü çıkarılarak ışık mikroskopisi, TEM ve SEM incelemeleri yapılmak

üzere alındı.

Vazospazm oluşturulup tiyokoşikosid uygulanan grubun sağ femoral

arterlerinin 15 mm’lik bölümü çıkarılarak ışık mikroskopisi, TEM ve SEM incelemeleri

yapılmak üzere alındı.

Işık mikroskopi incelemesi Marmara Üniversitesi Histoloji Anabilim Dalı’nda

yapılmıştır. Elde olunan ve tampone % 10’luk formaldehit içine konmuş olan femoral

arter örnekleri kasetlendi ve doku takip cihazına kondu. Doku takip cihazında

fiksasyon için formalden geçirildi. Dereceli alkol ile dehidrate edildi. Ksilen aşaması

50

yapıldı. Parafinden geçirildi. Bu aşamaya kadar uygulanan işlemler 24 saat

sürmüştür. Bu sürenin sonunda parafinde bekleyen dokular alındı, parafin bloklar

haline getirildi ve donduruldu. Mikrotom ile 5 mikron kalınlıkta kesitler alındı. Etüvde

60 derecede 1 saat defarafinize edildi. Deparafinizasyon işlemine ksilen ile devam

edildi (3 kez uygulandı). Dereceli alkolden geçirilerek rehidrate edildi, su ile yıkandı

ve Tauludine blue ile boyandı. Preperatlar Olympus marka (Olympus BX7, Japan)

mikroskop altında x100, x200, x400 büyütmede incelendi ve morfemetrik analiz için

fotoğraflar çekildi. Damar duvar kalınlıkları ve lümen alanları ImageJ 1.34 proğramı

ile birim değer olarak hesaplandı. Yapılan morfometrik analizde damar lümen alanı ve

damar duvar kalınlığı ilişkilendirilerek örnekler karşılaştırıldı.

Bütün gruplarda damar duvar kalınlıkları ve damar lümen alanı morfemetrik

ölçümleri yapılarak, SPSS 11.5 proğramında Mann-Whitney U testi ile istatistiksel

değerlendirmeler yapıldı. Her gruptaki femoral arter’in lümen genişliği ve damar

kalınlıkları değerleri, ortalama değerleri ve standart sapmaları elde edilerek gruplar

karşılaştırıldı. Bunun sonucunda, tiyokolşikosid verilmesinin normal damar duvarında

ve damar lümeninde değişiklik yapmadığı; normal damara silastik sarılmasında

damar duvarında ve lümeninde istatistiksel olarak anlamlı değişiklik yapmadığı;

silastik sarılmış damarda tiyokolşikosid verilmesinden sonra damar duvarı ve

lümeninde istatistiksel anlamlı değişiklik olmadığı saptandı (p>0.05). Kontrol grubu ile

vazospazm oluşturulmuş gruplar karşılaştırıldığında vazospazm grubunda

istatistiksel olarak anlamlı lümen genişliğinde azalma ve yine istatistiksel olarak

anlamlı duvar kalınlığında artma saptandı (p<0.001). Vazospazm grubu ile

tiyokolşikosid verilen vazospazm grubu karşılaştırıldığında ilaç verilen vazospastik

arter gruplarında: Damar duvar kalınlığında azalma, damar lümen genişliğinde

istatistiksel olarak anlamlı artma saptandı (p>0.05).

Transmisyon elektron mikroskopi (TEM) incelemeleri için tamponlanmış % 2.5

luk gluteraldehite konmuş doku örnekleri tamponlanmış % 1 osmium tetroxit içine

yerleştirildi. Dereceli alkolde dehidrate edildi. Epon 812 de embedlendi ve JEOL 1200

EX-2 transmisyon elektron mikroskopide (JEOL Ltd., Tokyo, Japan) incelendi.

Skanning elektron mikroskopi (SEM) incelemeleri için tamponlanmış % 2.5 luk

gluteraldehite konmuş doku örnekleri kakodilat ile tamponlamış % 2.5’luk

51

gluteraldehidte 3 saat bekletildi. Yine aynı tamponda % 1’lik osmium tetroksitte 1 saat

postfikse edildi. Derecelendirilmiş alkol ve amilasetta dehidrate edildi. CO2 ile kritikal-

pointte kurutuldu, evaporatörde altın ile kaplandı ve JEOL JSM 5200 skanning

elektron mikroskopide (JEOL Ltd., Tokyo, Japan) incelendi.

52

BULGULAR

Histoljik Değişiklikler

Kontrol grubunda Femoral Arter’in ışık mikroskopi incelemesinde, damarlar ince

ve düzgün bir endotele, ince ve kıvrımlanmamış internal elastik laminaya ve

konsantrik yerleşmiş düz kas hücrelerine sahip olduğu görüldü (Resim 8). Cerrahi

kontrol grubunda damar yapısı kontrol grubu ile anlamlı bir farklılık göstermiyordu.

53

Resim 8 : Kontrol grubu ışık mikroskopisi (x100, x200, x400)

54

Kontrol grubunda Femoral Arter’in TEM incelemesinde, endotel hücrelerinin

normal organellerinin devamlılığı, ince internal elastik lamina ve normal düz kas

hücreleri (Resim 9) ve SEM incelemesinde düz ve kıvrımlanmamış endotel ve ince

damar duvarı ve geniş bir lümen yapısı gözlendi (Resim 10).

Resim 9: Kontrol grubu TEM (E:Endotel, IEL:Internal Elastik Lamina, M:Adele)

55

Resim 10: Kontrol grubu SEM (x1500 )

Vazospazm grubunda Femoral Arter’in ışık mikroskopi incelemesinde, lümen

genişliğinde belirgin azalma ve duvar kalınlığında belirgin artma, endotel

bütünlüğünde bozulma, internal elastik laminada kıvrımlanma ve adele tabakasında

vakuolizasyon saptandı (Resim 11).

56

Resim 11: Vazospazm grubu ışık mikroskopisi (x200, x400)

Vazospazm oluşturulmuş grubun TEM incelemesinde endotelial hücrelerde

distorsiyon, vakuolizasyon ve sitoplazmik dansitede kayıp, internal elastik laminada

belirgin kalınlaşma ve kıvrımlaşma, subendotelial depolarizasyon, düz kas

hücrelerinde vakuolar dejenerasyon ve miyonekrozis gözlendi (Resim 12).

57

Resim 12: Vazospazm grubu TEM (E:Endotel, IEL:Internal Elastik Lamina, M:Adele)

Vazospazm oluşturulmuş grubun SEM incelemesinde, artmış ve yapısı

bozulmuş endotelial kıvrımlanmalar, kraterler ve damar duvarında belirgin kalınlaşma

saptandı (Resim 13).

Resim 13: Vazospazm grubu SEM (x1000)

Vazospazm oluşturulup Tiyokolşikosid uygulanan grupta Femoral Arter’in ışık

mikroskopi incelemesinde, damarlar kontrol grubundakine benzer şekilde ince ve

58

düzgün bir endotele, ince ve yer yer hafif kıvrımlanmış internal elastik laminaya ve

konsantrik yerleşmiş düz kas hücrelerine sahipti (Resim 14).

Resim 14: Tiyokolşikosid grubu, ışık mikroskopisi (x100, x400)

Vazospazm oluşturulup tiyokolşikosid uygulanan grupta Femoral Arter’in TEM

incelemesinde, kontrol grubundakine benzer şekilde endotel hücrelerinin normal

organellerinin gelişimi, endotel hücrelerinin devamlılığı, ince internal elastik lamina ve

normal düz kas hücreleri (Resim 15) ve SEM incelemesinde düz ve hafif

59

kıvrımlanmış endotel ve ince damar duvarı ve geniş bir lümen yapısı gözlendi (Resim

16)

Resim 15: Tiyokolşikosid grubu TEM (E:Endotel, IEL:Internal Elastik Lamina, M:Adele)

60

Resim 16: Tiyokolşikosid grubu SEM (x1000)

61

Morfometrik Analiz

Her gruptaki femoral arter’in lümen genişliği ve damar kalınlıkları değerleri,

ortalama değerleri ve standart sapmaları elde edilerek gruplar karşılaştırıldı. Bunun

sonucunda, tiyokolşikosid verilmesinin normal damar duvarında ve damar lümeninde

değişiklik yapmadığı; normal damara silastik sarılmasında damar duvarında ve

lümeninde istatistiksel olarak anlamlı değişiklik yapmadığı; silastik sarılmış damarda

tiyokolşikosid verilmesinden sonra damar duvarı ve lümeninde istatistiksel anlamlı

değişiklik olmadığı saptandı (p>0.05).

Kontrol grubu ile vazospazm oluşturulmuş gruplar karşılaştırıldığında

vazospazm grubunda istatistiksel olarak anlamlı lümen genişliğinde azalma ve yine

istatistiksel olarak anlamlı duvar kalınlığında artma saptandı (p<0.001).

Vazospazm grubu ile tiyokolşikosid verilen vazospazm grubu karşılaştırıldığında

ilaç verilen vazospastik arter gruplarında: Damar duvar kalınlığında azalma, damar

lümen genişliğinde istatistiksel olarak anlamlı artma saptandı (p>0.05).

DAMAR DUVAR KALINLIĞI

Ortalama+/-Std. Sapma P değeri

V 325,62 +/-49.38

Ty 199.00+/-9.02 0.05

DAMAR DUVAR KALINLIĞI

Ortalama +/- Std. Sapma P değeri

K 186,62 +/- 5.62

V 325,62 +/-49.38 0.001

DAMAR DUVAR KALINLIĞI

Ortalama +/- Std. Sapma P değeri

K 186.62 +/- 5.62

Ty 199.00+/-9.02 0.05

62

LÜMEN GENİŞLİĞİ

Ortalama +/- Std.Sapma P değeri

V 679.37 +/-381.89

Ty 2972.50 +/-469.58 0.05

LÜMEN GENİŞLİĞİ

Ortalama +/- Std.Sapma P

K 3481.25 +/-153.38

V 679.37 +/-381.89 0.001

LÜMEN GENİŞLİĞİ

Ortalama +/- Std.Sapma P

K 3481.25 +/-153.38

Ty 2972.50 +/-469.58

0.05

Damar Duvar Kalınlığı

63

Damar Lümen Genişliği

64

0

50

100

150

200

250

300

350 Normal Damar(K)

VazospastikDamar(V)

Ty uygulananvazospastik damar

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500 Normal Damar(K)

VazospastikDamar(V)

Ty uygulananvazospastikdamar(VTy)

TARTIŞMA

Subaraknoid kanama (SAK) sonrasında ortaya çıkan serebral vazospazm

mortalite ve morbitideyi kötü yönde etkileyen en önemli patolojik durumdur (4, 17,

30).

Serebral vazospazm; subaraknoid kanama sonrasında ortaya çıkıp, sisterna

içinde toplanmış olan kan, kan metabolitleri ve bazı kimyasal maddelerin, beyin

bazalindeki damarlarda neden olduğu patolojik bir daralma olarak tarif edilebilir (145).

SAK geçiren hastalarda oluşan vazospazmın, fizyopatolojisi hala tam olarak

aydınlatılamamıştır. Vazospazmı etkin olarak tedavi eden bir farmokolojik ajan da

bulunamamıştır.

Serebral vazospazmın etyopatogenezi multifaktoriyeldir. Başta oksihemoglobin

olmak üzere kanama sonrasında ortaya çıkan spazmojenik ajanlar serebral

vazospazmın galişmesinde önemli olan faktörlerdir (8, 99, 100, 128, 131, 153, 128,

175).

Mayberg ve arkadaşları (99), domuzun arteria serebri mediasının etrafına ayrı

ayrı eritrosit, lokosit, trombositten zengin plazma, hemoglobin ve tam kan

uygulamışlar. Eritrosit ve hemoglobinin, damarı belirgin şekilde daralttığını fakat

daralmanın tam kan uygulanan deneklerde en fazla olduğunu saptamışlardır.

Çalışmamızda Okada ve arkadaşlarının (120) ‘’Rat Femoral Arter Vazospazm

Modeli’’ kullanılmıştır. Ratlar deneysel subaraknoid kanama modellerinde maliyeti

düşük, temin edilmesi ve bakımının kolay olması nedeniyle nöroanotomik ve

nörofarmakolojik çalışmalarda en sık tercih edilen deney hayvanlarıdır. Modelin

geliştirildiği çalışma, rat femoral arterinde tam kan ve yıkanmamış eritrosit

uygulanmalarında yedinci gün sonunda maksimum vazospazm olduğunu

göstermiştir. Işık ve elektron mikroskobu incelemelerinde damar duvarında görülen

morfolojik değişikliklerin subaraknoid kanama sonrası serebral arterlerin duvarında

vazospazmında görülen değişikliklere benzediği gösterilmiştir (120). Bu nedenle

çalışmamızda otolog tam kan kullanılmış ve vazospazmın malsimum olduğu yedinci

günde çalışma sonlandırılmıştır.

65

Serebral arterler sistemik arterlerden farklılık gösterir. Bu farklar arasında

endotelyal geçirgenlik, vazoaktif agonistlere cevap ve adventisyal matriksin doğası

vardır (100). Serebral arterlerin değişken yaralanmalara karşı yanıtı (subaraknoid kan

gibi) hiçbir zaman sistemik arterlerdeki yanıtla aynı olmamakla beraber klinik ve

deneysel bilgiler vazospazmın subaraknoid mesafedeki kanın hacmi ve damar

duvarının kan ile karşı karşıya kalma süresi ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.

Bu anlamda serebral damarların vazospazm geliştirmeye olan eğilimleri basitce

subaraknoid kanama sonrası kanın damar çevresinde persiste etmesi ile bağlantılıdır

ve bu gecikmiş arteryel daralma değişik arterlerin, periadventisyal kana tipik

cevabıdır (98,100). Subaraknoid kanama sonrası vazospazmda görülen sonuçlar ile

periadventisyal kanla muamele edilmiş rat femoral arterindeki kronik daralmanın

sonuçları; derece, özgünlük, zaman içinde seyir ve histolojik görünüm bakımından

aynıdır (120).

Bu çalışmada vazospazmın patolojik mekanizmalarının ve potansiyel

tedavilerini araştırmak için Okada ve arkadaşlarının ‘’Rat Femoral Arter Vazospazm

Modeli’’ basit ve uygulanabilir olarak görülmüştür.

Çalışmada otolog kan 7 gün süre ile kullanılmıştır. Pek çok SAK modelinde

pıhtılaşmış kan ve kalış süresinin damar duvarındaki ultrastrüktürel değişikliklerdeki

rolü gösterilmiştir (27, 40, 98, 99, 100, 120). Tam kanın adventisya çevresinde kalış

süresini ve miktarını artırmak amacıyla damar çevresinde silastik kılıf kullanılmıştır.

Literatürde silastik materyalin vazospazm modelinin oluşturulması üzerinde bir

etkisinin olmadığı bildirilmiştir (100,120). Çalışmamızda da ultrastrüktürel ve

morfolojik olarak kontrol ve cerrahi kontrol grupları arasında istatistiksel fark

saptanmamıştır.

Peterson ve arkadaşları (143), tarafından yapılan çalışmalar enflamasyonun,

subaraknoid kanamayla ilişkili diğer proçeslerin yokluğunda bile ciddi ve ısrarcı

serebral arteryel kontraksiyonu indükleyebileceğini göstermiştir. Bu durum

enflamasyonun klinik vazospazmda önemli bir rolünün olduğunu göstermiştir.

Pelletieri (125,126), Ostergaard ve arkadaşları (123), immunolojik

mekanizmalarla da spazmın gelişebileceğini ileri sürmüştür. SAK geçiren hastalarda

66

vazospazmın ortaya çıkması ile birlikte, C3 immun kompleks seviyesinin kanda

arttığı, spazmın ağırlaşmasına paralel olarak yükseldiği ve spazm ile birlikte de

gerilediğini göstermiştir.

Takayasu ve arkadaşları (158), rat izole serebral parankimal arterioller

üzerinde inhibitör ve eksitatör nörotransmitter aminoasitlerin etkilerini araştırmış,

glisin’in belli konsantrasyonda damar çapına etki ettiği görülmüştür.

GABA ve GABA agonistleri (muskimol gibi) izole serebral arterleri doz bağımlı

olarak dilate ettiği rapor edilmiştir. GABA’nın serebral vasküler fonksiyonlarda direkt

bir fonksiyonu vardır (33, 79). GABA ayrıca 2 insan serebral arteri üzerinde de test

edilmiş ve vazodilatasyona yol açtığı görülmüştür. Bu sonuçlar serebral dolaşım

sisteminde GABA ile iletişim halinde olan serebrovasküler GABA reseptörleri

bulunabileceğini destemektedir (33). GABA serebral kan damarlarındaki spesifik

reseptör sitelerini etkileyerek total serebral kan akımını artırmaktadır (5).

İmai ve arkadaşları (66); serebral arterlerdeki GABA’erjik inervasyon varlığı,

arterlerin geniş dallarında ve adventisyal tabakanın fibrillerinde yoğun olarak tutan

yer anterior serebral arter ve willis poligonu bölgesi olarak görülmüştür. GAD ve

GABA-T’nin immunreaktiv sinir lifleri tarafından tutulumunu, ultrastrüktürel seviyede,

damar düz kas hücrelerine çok yakın olduğunu görmüşler. Bu sonuçlar serebral

dolaşımda potansiyel olarak GABA’erjik inervasyonun varlığını göstermiştir.

Literatürde düz kas gevşetici ve antienflamasyon özelliği olan Tiyokolşikosid’in

vazospazm üzerine etkisini araştıran bir çalışma bulunamamıştır. Bu çalışmada

Tiyokolşikosid’in vazospazm üzerine etkisiultrastrüktürel ve morfometrik olarak

araştırılmıştır.

Tiyokolşikosid; Anadolu kökenli Colchicum Autumnale (Çiğdem Çiçeği)’nin

naturel bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir (143, 167). Bu

doğal glikozid kas gevşetici, antiinflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir. Preklinik

çalışmalar sırasında Glisin ve GABA reseptörlerine selektif afinitesi olduğu rapor

edilmiştir (167). Tiyokolşikosid, GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive

ederek miyorelaksan etkisini gösterir (67, 167). Lokal anestezik etkiside açıklanmıştır

67

(67). Bunun yanında tiyokolşikosid’in glisinomimetik etkileri sinir sisteminin değişik

seviyelerinde görülür.

Otoradiografik lokalizasyon yöntemiyle yapılan çalışmada tiyokolşikosid’in

GABA-A reseptörlerinin bir alt grubu olan reseptörlerle ilişkiye girdiği, farmakolojik

etkisinin değişik reseptör popülasyonlarıyla olan ilişkilerinin sonucuna bağlı olduğu

görülmüştür. Deneysel çalışmalarda rat spinal kord ve serebral korteksinde,

tiyokolşikosid bağlayan sinaptik membranlar ortaya çıkarılmış, anatomik bağlanma

noktaları gösterilmiştir (12). Tiyokolşikosid’in spinal kord ve serebral korteksde,

GABA-A reseptörlerinin sub tipleriyle tercihsel ilişkilere bağlı etki ettiği, ayrıca

tanımlanamamış başka bölgelere de bağlandığı yapılan çalışmalar sonucunda

anlaşılmıştır (11).

Deneysel çalışmalarda tiyokolşikosid’in ratlar üzerine myorelaksan ve

antiinflamatuar etkisi için gerekli doz, ED50’de intraperitoneal yolla 3 mg/kg olarak

saptanmıştır (67). Bizde çalışmamızda tiyokolşikosid’in vazospazm üzerine etkisini

ultrastrüktürel ve morfometrik olarak araştırdık.

Tiyokolşikosid’in yan etkileri; deride kızarıklık, şişme, alerjik reaksiyonlar

(allerjik vaskülit) olarak nadiren bildirilmiştir. IM uygulama sonrasında nadiren

hipotansiyon, geçici bilinç bulanıklığı veya eksitasyon da bildirilmiştir. Çalışmamızda

bu yan etkilere rastlanılmamıştır.

Serebral Vazospazmda damar duvarının hemen her katında morfolojik

değişimler de ortaya çıkmaktadır. Bunlar arasında akut dönemde lamina elestikada

kıvrımların oluşması, endotel hücrelerindeki değişimler, subendotel alanda sıvı

toplanması ve düz kas hücrelerindeki değişiklikler sayılabilir. Advantisyada lenfosit,

plasma ve mast hücreleri ile makrofaj ve bağ dokusunda artış saptanır. İki ay sonra

ise düz kas hücrelerinin toplanması ile intimada progressif kalınlaşmalar gelişmeler.

Bu morfolojik değişimler sonucu damar bir daha eski şekline dönemez ve ilaçlara da

duyarsız bir hale girer (40, 57, 64, 100, 145).

Çalışmamızda vazospazm grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında

vazospazm grubunda istatistiksel olarak anlamlı damar duvarında kalınlaşma ve

68

damar lümen alanında küçülme saptandı (P<0.05). Kontrol grubu ile tiyokolşikosid

grubu karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (P>0.05).

Vazospazm grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında vazospazm grubunda

istatistiksel olarakda anlamlı olarak damar duvarında kalınlaşma ve damar lümen

alanında azalma saptandı ( P<0.05).

Bu sonuçlara göre tiyokolşikosid’in Rat Femoral Arter Vazospazm modelinde

vazospazm gelişimini önlediği saptandı. Vazospazmı önlemedeki başarısı, serebral

GABA üzerinden, ya da antienflamatur etkisi üzerinden olabilir. Tiyokolşikosid’in

vazospazm tedavisinde kullanılabileceği düşünüldü, fakat klinik kullanım için daha

fazla etki mekenizmasını da kapsayacak şekilde hem experimental, hem de klinik

çalışmalara ihtiyaç vardır.

69

SONUÇ Subaraknoid kanama (SAK) sonrasında ortaya çıkan serebral vazospazm

mortalite ve morbitideyi kötü yönde etkileyen en önemli patolojik durumdur.

SAK sonrasında oluşan vazospazmın fizyopatolojisi hala tam olarak

aydınlatılamamıştır. Vazospazmı etkin olarak tedavi eden bir farmokolojik ajan da

bulunamamıştır. Serebral vazospazmın gelişmesini engelleyici ve oluşan serebral

vazospazmın da tedavisine yönelik klinik ve deneysel çalışmalar tüm hızıyla devam

etmektedir.

Serebral vazospazmın etyopatogenezinde, hümoral ve hücresel immunolojik

reaksiyonlar değişik derecelerde rol oynamaktadır. Klinik ve deneysel çalışmalar

inflamasyonun, serebral vazospazm patogenezinde yer aldığını göstermiştir.

Tiyokolşikosid, bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir.

Bu doğal glikosid kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir.

Tiyokolşikosid, GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek

miyorelaksan etkisini gösterir (67,167). Bunun yanında tiyokolşikosidin glisinomimetik

etkileri sinir sisteminin değişik seviyelerinde görülür.

Tiyokolşikosid’in vazospazmı önleyici veya azaltıcı etkisini araştıran bir

çalışmaya literatürde rastlanmamıştır.

Bizim çalışmamızda Okada ve arkadaşlarının (120) ‘’Rat Femoral Arter

Vazospazm Modeli’’ kullanılarak, damar duvar kalınlığı ve damar lümen alanı

parametreleri elde edildi ve bulguların istatistiksel incelemesi yapıldı.

Vazospazm grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında vazospazm grubunda

istatistiksel olarak anlamlı damar duvarında kalınlaşma ve damar lümen alanında

azalma saptandı (p<0.05).

Kontrol grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında istatistiksel olarak

anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05).

Vazospazm grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında vazospazm

grubunda istatistiksel olarak anlamlı damar duvarında kalınlaşma ve damar lümen

alanında azalma saptandı (p<0.05)

Bu çalışmada tiyokolşikosid’in Rat Femoral Arter Vazospazm Modelinde

vazospazm gelişimini belirgin derecede önlediği saptandı. Tiyokolşikosid’in

vazospazm tedavisinde kullanılabileceği düşünüldü. Ancak klinik kullanım için daha

fazla çalışmaya gereksinim vardır

70

ÖZET

Serebral vazospazm SAK sonrası gelişen morbitide ve mortalitenin en önde

gelen nedenidir. Serebral vazospazmın etyopatogenezi multifaktoriyeldir. Laboratuvar

ve klinik araştırmalara rağmen vazospazm gelişiminden sorumlu tutulan tüm

spazmojen ajanların hangileri olduğu ve etki mekanizmaları hala tam olarak

aydınlatılamamıştır. Bu ajanların, kanın bileşenleri içerisinde bulunduğu bilinmektedir.

Çalışmamızda vazospazm modeli olarak Okada ve arkadaşlarının ‘’Rat

Femoral Arter Vazospazm Modeli ‘’ kullanıldı. Ratlar önce üç gruba ayrıldı. Grup I;

(n=8 rat) kontrol grubu, Grup II; (n=8 rat) Subaraknoid hemoraji grubu (femoral

arterinde vazospazm oluşturulan grup), Grup III (n=8 rat); Subaraknoid hemoraji +

tiyokolşikosid grubu (femoral arterinde vazospazm oluşturulan + intraperitoneal 3 mg/

kg tiyokolşikosid uygulanan grup).

Tiyokolşikosid; Anadolu kökenli Colchicum Autumnale (Çiğdem Çiçeği)’nin

naturel bir glikozit olan kolşikosidden yarı sentetik bir sülfür derivesidir. Bu doğal

glikozid kas gevşetici, antienflamatuar, analjezik özelliklere sahiptir. Preklinik

çalışmalar sırasında Glisin ve GABA reseptörlerine selektif afinitesi olduğu rapor

edilmiştir. Tiyokolşikosid, GABA ve Glisin reseptörlerini spinal seviyede aktive ederek

miyorelaksan etkisini gösterir. Lokal anestezik etkiside açıklanmıştır. Bunun yanında

tiyokolşikosidin glisinomimetik etkileri sinir sisteminin değişik seviyelerinde görülür.

Vazospazmın en yoğun olduğu 7. gün sonunda çalışma sonlandırıldı. Femoral

arterin 1.5 cm’lik kısmı çıkarılarak ışık mikroskopisi, SEM ve TEM incelemeleri için

alındı.

Femoral arter’in lümen genişliği ve damar kalınlıkları değerleri elde edilerek

gruplar karşılaştırıldı. Bunun sonucunda, kontrol grubu ile vazospazm oluşturulmuş

gruplar karşılaştırıldığında vazospazm grubunda istatistiksel olarak anlamlı lümen

genişliğinde azalma ve yine istatistiksel olarak anlamlı duvar kalınlığında artma

saptandı (p<0.001). Kontrol grubu ile tiyokolşikosid grubu karşılaştırıldığında

istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). Vazospazm grubu ile

tiyokolşikosid verilen vazospazm grubu karşılaştırıldığında ilaç verilen vazospastik

arter gruplarında: Damar duvar kalınlığında azalma, damar lümen genişliğinde artma

saptandı (p>0.05).

71

Bu çalışmada tiyokolşikosid’in Rat Femoral Arter Vazospazm Modelinde

vazospazm gelişimini belirgin derecede önlediği saptandı. Tiyokolşikosid’in

vazospazm tedavisinde kullanılabileceği düşünüldü. Ancak klinik kullanım için daha

fazla çalışmaya gereksinim vardır.

72

KAYNAKLAR

1. Adam SA, Allan HF, Guiseppe L, Mathys J, Kassel NF, Lee KS: Systemic

administration of the ıron chelator deferiprone attenuates subarachnoid

hemorrhage-induced cerebral vasospasm in the rabbit. Neurosurgery.

41:1385-1392, 1997

2. Adams HP, Kassell NF, Torner JC, Halley ECJ: Predicting cerebral

ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Influences of

clinical condition, CT results, and antifibrinolytic theraphy. A report of the

cooperative aneurysm study. Neurology. 37:1586-1591, 1987 3. Afshar JKB, Pluta RM, Boock RJ, Thompson BG, Oldfield EH: Effect of

intracarotid nitric oxide on primate cerebral vasospasm after

subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 83(1):118-122, 1995

4. Akdemir H: Subaraknoid kanama. Ed: Aksoy K: Temel Nöroşirürji. Türk

Nöroşirürji Derneği Yayınları, 1.Baskı, Cilt 1, s:441-447, Ankara, 2005

5. Alborch E, Torregrosa G, Terasa JC, Estrada C: GABA receptors mediate

cerebral vasodilation in the unanesthetized goat. Brain Res. Oct 29;321

(1):103-10, 1984 6. Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Bone SC, Chou SN, Kelly DL,

Weir BK, Crabbe RA, Lavik PJ, Rosenbloom SB, Dorsey FC, Ingram GR,

Mellits DE, Bertsch LA, Boisvert DPJ, Hundley MB, Johnson RK, Transou

CR: Cerebral arterial spasm- a controlled trial of nimodipine in patients

with subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med. 308:619-624, 1983 7. Anderson GB, Ashforth R, Steinke DE, Findlay JM: CT angiography fort

he detection of cerebral vasospasm in patients with acute subarachnoid

hemorrhage. American Journal of Neuroradiology. 21:1011-1015, 2000 8. Aoki T, Takenama K, Suziki S, Kassell NF, Sagher O, Lee KS: The role of

hemolysate in the facilitation of oxyhemoglobin-induced contraction in

rabbit basilar arteries. J Neurosurg. 81:261-266, 1994 9. Arutiunov AL, Baron MA, Majorova NA: The role of mechanical factors in

the pathogenesis of short-time and prolonged spasm of the cerebral

arteries. J Neurosurg. 40:459-472, 1974

10.Asano T, Takakura K, Sano K, Kikuchi H, Nagai H, Saito I, Tamura A,

Ochiai C, Sasaki T: Effects of a hydroxyl radical scavenger on delayed

73

ischemic neurological deficits following aneurysmal subarachnoid

hemorrhage: results of a multicenter, plecebo-controlled double-blind

trial. J Neurosurg. 84:792-803, 1996

11. Balduni W, Cimino M, Depoortere H, Cattabeni F: Characterization of

(3H) thiocolchicoside binding sites in rat spinal cord and cerebral cotex.

Eur J Pharmacol. 376:149-57, 1999

12. Balduni W, De Angelis V, Mazzoni E, Depoortere H, Cattabeni F:

Autoradiographic localization of (3H) thiocolchicoside binding sites in the

rat brain and spinal cord. Neuropharmacology. 40:1044-9, 2001

13. Barbeliven A, Noel C, Mackenzie ET, Dauphin F: Cerebrovascular

evidence for a GABAergic modulation of the cholinergic vasodilatatory

basalocortical system in the rat. Brain Res. 834:223-227, 1999 14. Barker FG II, Ogilvy CS: Efficacy of prophylactic nimodipine for delayed

ischemic deficit after subarachnoid hemorrhage: a metaanalysis. J

Neurosurg. 84:405-414, 1996 15.Barnwell SL, Higashida RT, Halback VV, Dowd CF, Wilson CB, Hieshima

GB: Translüminal angioplasty of intracerebral vessels for cerebral arterial

spasm: Reversal of neurological of deficitts after delayed treatment.

Neurosurgery. 25:424-429,1989

16. Bavbek M, Polin R, Kwan AL, Arthur AS, Kassell NF, Lee KS: Monoclonal

antibodies agoinst ICAM-1 and CD18 attenuate cerebral vasospasm after

experimental subaracnoid hemorrhage in rabbits. Stroke. 29:1930-36,

1998 17. Bederson JB, Germano IM, Guarino L: Cortical blood flow and cerebral

perfusion pressure in a new noncraniotomy model of subarachnoid

hemorrhage in the rat. Stroke. 26:1086-91, 1995

18.Bejjani GK, Bank WO, Olan WJ, Sekhar L: The efficacy and safety of

angioplasty for cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage.

Neurosurgery. 42:979-982, 1998

19.Bowman G, Dixit S, Bonneau RH, Chinchilli VM, Cockroft KM:

Neutralizing antibody against interleukin-6 attenuates posthemorrhagic

vasospasm in the rat femoral artery model. Neurosurgery. 54:719-25,

2004

74

20. Cambj-Sapunar L, Yu Ming, Harder DR, Roman RJ: Contribution of 5-

hydroxytryptamine-1B receptors and 20-hydroxyeiscosatetraeinoie acid

to fall in cerebral blood flow after subarachnoid hemorrage. Stroke. 34:

1269, 2003

21.Caner H, Kwan AL, Arthur A, Jeng AY, Lappe RW, Kassell NF, Lee KS:

Systemic administration of an inhibitor of endothelin-converting enzyme

for attenuation of cerebral vasospasm following experimental

subaracnoid hemorrhage. J Neurosurg. 85:917-922, 1996

22.Charpentier C, Audibert G, Guillemin F, Civit T, Ducrocq X, Bracard S,

Hepner H, Picard L, Laxenaire MC: Multivarite analysis of predictors of

cerebral vasospasm occurrence after aneurysmal subarachnoid

hemorrhage. Stroke. 30:1402-1408, 1999

23.Chyatte D, Chen TL, Bronstein K, Brass LM: Seasonal fluctuation in the

incidence of intracranial aneursym rupture and its relationship to

chancing climatic conditions. J Neurosurg. 81:525-530, 1994

24.Chyatte D, Fode NC, Nichols DA, Sundt TM: Preliminary report: effects of

high dose methylprednisolone on delayed cerebral ischemia in patients at

high risk for vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

Neurosurgery. 21:157-160, 1987

25. Clatterbuck RE, Gailloud P, Ogata L, Gebremariem A, Dietsch GN,

Murphy KJ, Tamargo RJ: Prevention of cerebral vasospasm by a

humanized anti-CD11/CD18 monoclonal antibody administered after

experimental subarachnoid hemorrhage in nonhuman primates. J

Neurosurg. 99(2):376-82, 2003

26.Cooper PR, Shucart WA, Tenner M, Hussain S: Preoperative

arteriographic spasm and outcome from aneurysym operation.

Neurosurgery. 7:587-592, 1980.

27.Çokluk C, Şenel A, Tümkaya L, İyigün Ö, Çelik F, Rakunt C: Tavşan

deneysel subaraknoid kanama modelinde vazospazmın değerlendirilmesi

için stereolojik görüntü analiz metodunun kullanılması. Türk Nöroşirürji

Dergisi. 9:19-24, 1999

28.Dehdashti AR, Mermillod B, Rufenacht DA, Reverdin A, De Tribolet N:

Does treatment modality of intracranial ruptured aneurysms influence the

75

incidence of cerebral vasospasm and clinical outcome? Cerebrovasc Dis.

17:53-60, 2004

29. Delgado TJ, Brismar J, Svendgaard NA: Subarachnoid hemorrhage in

the rat: angiography and fluorescence microscopy of the major cerebral

arteries. Stroke. 16:595-602, 1985

30. Dietrich HH, Dacey RG: Molecular keys to the problems of cerebral

vasospasm. Neurosurgery. 46:517-530, 2000 31. Dinh VRT, Roche S, Debdi M, Seylaz J, Sercombe R: Effects of

oxyhemoglobin in vitro in cerebral arteries from normal animals and

animals subject to subarachnoid hemorrhage or indomethacin treatment.

32.Ecker A, Riemenschneider PA: Arteriographic demonstration of spasm

the intracranial arteries, with special reference to saccular arterial

aneurysms. J Neurosurg. 8:660-7, 1951

33.Edvinsson L, Krause DN: Pharmacological characterization of GABA

receptors mediating vasodilation of cerebral arteries in vitro. Brain Res.

Sep 7;173(1):89-97, 1979

34.Eskridge JM, McAuliffe W, Song JK, Mayberg MR, Winn HR: Balloon

angioplasty fort he treatment of vasospasm: Result of first 50 cases.

Neurosurgery. 42:510-516, 1998

35. Fabbender K, Hodapp B, Rossal Siegbert, Bertsch T, Schmeck J, Schütt

S, Fritzinger M, Horn P, Vajkoczy P, Wendel-Wellner M, Ragoschke A,

Kuehl S, Brunner J, Schürer L, Schmiedeck P, Hennerici M: Endothelin-1

in subarachnoid hemorrhage. An acute-phase reactant produced by

cerebrospinal fluid leukocytes. Stroke. 31:2971, 2000

36.Fadel MM, Foley PL, Kassell NF, Lee KS: Histidine attenuates cerebral

vasospasm in a rabbit model of subarachnoid hemorrhage. Surg Neurol.

43:52-58, 1995

37. Fassbender K, Hodapp B, Rossol S, Bertsch T, Schmeck J, Fritzinger M,

Horn P, Vajkoczy P, Kreisel S, Brunner J, Schmiedek P, Hennerici M:

İnflammatory cytokines in subarachnoid with abnormal blood flow

velocities in basal cerebral arteries. J Neurol Neurosurg Psychiatry.

70:534-537, 2001

76

38. Fein JM, Flor WJ, Cohan SL, Parkhurst J: Sequential changes of

vascular ultrastructure in experimental cerebral vasospasm :

myonecrosis of subarachnoid arteries. J Neurosurg. 41:49-58, 1974

39.Feigin VL, Reinkel GJE, Algra A, Vermeulen M, Van Gijn J: Calcium

antagonists in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

Norology. 50:876-882, 1998

40.Findlay JM, Weir BKA, Kanamura K, Espinosa F: Arterial wall changes in

cerebral vasospasm. Neurosurgery. 25:736-746, 1989

41.Fisher CM, Kistler JP, Davis JM: Relation of cerebral vasospasm to

subarachnoid hemorrhage visualized by computer tomographic

scanning. Neurosurgery. 6:1-9, 1980

42.Fujii S, Fujitsu K: Experimental vasospasm in cultured arterial smooth-

muscle cells. Part 1: Contractile and ultrastructural changes caused by

oxyhemoglobin. J Neurosurg. 69:92-97, 1988.

43. Fujiwara M, Muramatsu I, Shibata S: Gamma-aminobutyric acid receptor

on vascular smooth muscle of dog cerebral arteries. Br J Pharmacol.

55:561-56, 1975.

44.Gaetani P, Pasqualin A, Rodriguez Y Baena R, Borasio E, Marzatico F:

Oxidative stres in the human brain after subarachnoid hemorrhage. J

Neurosurg. 89:748-75, 1998.

45. Gilsbach JM, Reulen HJ, Ljunggren B, Brandt L, v.Holst H, Mokry M, v.

Essen C, Conzen MA: Early aneurysm surgery and preventive theraphy

with intravenously administered nimodipine: amulticenter, double-blind,

dose-comparison study. Neurosurgery. 26:458-464, 1990 46.Goddard AJP, Raju JPP, Gholkar A: Does the method of treatment of

acutely ruptured intracranial aneurysms influence and duration of

cerebral vasospasm and clinical outcome ? :J Neurology Neurosurgery

and Psychiatry. 75:868-872, 2004

47.Grandin CB, Cosnard G, Hammer F, Duprez TP, Stroobandt G, Mathurin

P: Vasospasm after subarachnoid hemorrhage: diagnosis wiht MR

angiography. American Journal of Neuroradiology. 21:1611-1617, 2000

48. Greenstein B, Greenstein A: Ed. Bozbuğa M: Nörobilim Renkli Atlası,

Nöroanotomi ve Nörofizyoloji. Nobel tıp kitabevi. İstanbul, 2004

77

49.Greenberg MS: Handbook of neurosurgery, Third edition, Lakeland.

Florida, Greenberg Graphics Inc. pp. 711-752, 1994

50.Haley EC, Kassell NF, Alves WM, Weir BK, Hansen CA: Phase II trial of

tirilazad in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A report of the

cooperative aneurysm study. J Neurosurg. 82:786-790, 1995

51.Haley EC, Kassell NF, Torner JC: A randomized controlled trial of high-

dose intravenous nicardipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J

Neurosurg. 78:537-547, 1993

52.Haley EC, Kassell NF, Torner JC: A randomized trial of nicardipine in

subarachnoid hemorrhage: angiographic and transcranial doppler

ultrasound results. J Neurosurg. 78:548-553, 1993

53.Halliwel B: Free radicals, antioxidants and human disease: Curiosity,

cause or consequence. Lancet. 344:721-724, 1994

54.Handa Y, Hayashi M, Takeuchi H: Effect of cyclosporine on the

development of cerebral vasospasm in a primate model. Neurosurgery.

28:380-386, 1991

55.Handa Y, Kubata T, Kaneko M, Tsuchida A, Kobayashi H, Kawano H:

Expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) on the cerebral

artery following subarachnoid haemorrhage in rats. Acta Neurochir

(Wien). 132:92-7, 1995

56.Handa Y, Weir BKA, Nosko M, Mosewich R, Tsuji T, Grace M: The effect

of timing of clot removal on chronic vasospasm in a primate model. J

Neurosurg. 67:558-564, 1987

57. Hansen-Schwartz J: Cerebral vasospasm: a consideration of the various

cellular mechanisms involved in the pathophysiology. Neurocrit Care. 1

(2):235-46, 2004

58. Heiserman JE : MR Angiography fort he diagnosis of vasospasm after

subarachnoid hemorrhage. Is ıt accurate ? is ıt safe ? American Journal

of Neuroradiology. 21:1571-1572, 2000 59. Hirashima Y, Hamada H, Kurimoto M, Origasa H, Endo S: Decrease in

platelet count as an independent risk factor for symptomatic vasospasm

following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 102:882-

7, 2005

78

60.Higashida RT, Halbackh VV, Cahan LD, Brant-Zawadzki M, Barnwell S,

Dowd C, Hieshıma GB: Transluminal angioplasty for treatment of

intracranial arterial vasospasm. J Neurosurg. 71:648-653, 1989

61.Hino A, Tokuyama Y, Weir B, Takeda J, Yano H, Bell GI, Macdonald RL:

Changes in endotelial nitric oxide synthase mRNA during vasospasm

after subarachnoid hemorrhage in monkeys. Neurosurgery. 39:562-567,

1996

62.Hijdra A, Braakman R, Van Gijn J, Vermeulen M, Van Crevel H:

Aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Complication and outcome in a

hospital population. Stroke. 18:1061-1067, 1987.

63. Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J: Case fatality rates and functional

outcome after subarachnoid hemorrage: a systematic reviev. Stroke.

28:660-664, 1997 64.Hughes JT, Schianachi PM: Cerebral artery spasm: A histological study at

necropsy of the bolod vessels in cases of subarachnoid hemorrhage. J

Neurosurg. 48:515-525, 1978

65. Ikeda Y, Long DM. The molecular basis of brain injury and brain edema:

The role of oxygen free radicals. Neurosurgery. 27:1-11, 1990

66. Imai H, Okuno T, Wu JY, Lee TJ: GABAergic innervation in cerebral blood

vessels: an immunohistochemical demonstration of L-glutamic acid

decarboxylase and GABA transaminase. J Cereb Blood Flow Metab.

Jan;11(1):129-34, 1991

67. Janbroers JM. Review of the toxicology, pharmocodynamics and

pharmacokinetics of thıocolchicoside, a gaba-agonist muscle relaxant

with antiinflammatory and analgesic actions. Acta Therapeutica. 13:221-

250, 1987 68. Tanabe Y, Sakata K, Yamata H et all : Cerebral vasospasm and

ultrastructural changes in the cerebral arterial wall: An experimental

study. J Neurosurg. 49:229-238, 1978 69.Taneda M: Effect of early operation for ruptured aneurysms on prevention

of delayed ischemic symptomps. J Neurosurg. 57:622-628, 1982.

70.Kassell NF, Helm G, Simmons N, Philips CD, Cail WS: treatment of

cerebral vasospasm with intra-arterial papaverine. J Neurosurg. 77:848-

852, 1992

79

71.Kassell NF, Torner JF, Haley C, Jane JA, Adams HP: The international

cooperative study on timing of aneurysm surgery. Part 1: Overall

management results. J Neurosurg. 73:18-36, 1990

72.Kassell NF, Torner JF, Haley C, Jane JA, Adams HP: The international

cooperative study on timing of aneurysm surgery. Part 2: Surgical

results. J Neurosurg. 73:37-47, 1990

73.Kasuya H, Weir BKA, Nakane M, Pollock JS, Johns L, Marton LS,

Stefansson K: Nitric oxide synthase and guanylate cyclase levels in

canine basilar artery after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg.

82:250-255, 1995

74.Kasuya H, Weir BKA, White DM, Stefansson K: Mechanism of

oxyhemoglobin-induced release of endothelin-1 from cultured vascular

endothelial cells and smoth-muscle cells. J Neurosurg. 79:892-898, 1993

75.Kırış T, Sencer A: Subaraknoid kanamanın komplikasyonları. Ed:Aksoy

K, Temel Nöroşirürji, Türk Nöroşirürji Derneği Yayınları, Cilt 1, s:448-456,

2005.

76.Kistler JP, Crowel RM, Davis KR, Heros R, Ojemann RG, Zervas T,

Fisher JM: The relation of cerebral vasospasm to the extend and lokation

of subarachnoid blood visualized by CT scan: A prospective study.

Neurology. 33:424-436, 1983

77. Klimo P Jr, Kestle JRW, MacDonald JD, Schmidt RH: Marked reduction

of cerebral vasospasm with lumbar drainage of cerbrospinal fluid after

subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 100:215-224, 2004

78.Kobayashi H, Hayashi M, Kobayashi S, Kabuto M, Handa Y, Kawano H:

Effect of endothelin on canine basillar artery. Neurosurgery. 27:357-361,

1990

79. Krause DN, Wong E, Degener P, Roberts E : GABA receptors in bovine

cerebral blood vessels: binding studies with (3H) muskimol. Brain Res.

Mar 3;185(1):51-7, 1980 80.Kretz FJ, Loscher W, Striebel HW: Gamma-aminobuttyric acid

concentrations in the plasma in unconscious patients with severe

craniocerebral trauma or nontraumatic intracranial hemorrhage.

Anaesthesist. Dec;35(12):734-7, 1986

80

81. Kukreja RC, Kontos HA, Hess ML, Ellis EF: Prostaglandin H synthase

and lipoxygenase generate superoxide in the presence of NADH or

NADPH. Circ Res. 59:612-619, 1986 82. Kuroda H: Gamma-aminobutyric acid (GABA) in cerebrospinal fluid: Acta

Med Okayama. 37(3):167-177, 1983 83. Kwan AL, Bavbek M, Jeng AY, Maniara W, Toyoda T, Lappe RW, Kassell

NF, Lee KS: Prevention and reversal of cerebral vasospasm by an

endothelin-converting enzyme inhibitor, CGS 26303, in an experimental

model of subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 87:281-286, 1997 84. Kwan AL, Lin CL, Yanamoto H, Howng SL, Kassell NF, Lee KS: Systemic

administration of the potassium channel activator cromakalim attenuates

cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage.

Neurosurgery. 42:347-351, 1998 85. Lan C, Das D, Wloskowicz A, Vollrath B: Endothelin-1 modulates

hemoglobin-mediated signaling in cerebrovascular smooth muscle via

RhoA/Rho kinase and protein kinase C. Am J Physiol Heart Circ Physiol.

Sep 18:165-173, 2003 86. Lawson DL, Metha JL, Nichols WW, Donnelly WH: Superoxide radikal-

mediated endothelial injury and vasoconstriction of rat aortic rings. J Lab

Clin Med. 115:541-548, 1990 87.Levy ML, Giannotta SL: Cardiac performance indices during

hypervolemic theraphy for cerebral vasospasm. J Neurosurg. 75:27-31,

1991

88. Levy ML, Rabb CH, Zelman V, Gionnotta SL: Cardiac performance

enhancement from dobutamine in patients refractery to

hypervolemicntherapy for cerebral vasospasm. J Neurosurg. 79:494-499,

1993 89. Linn FH, Rinkel GJ, Algra A, Gijin J: İncidence of subarachnoid

hemorrhage: Role of gerion, year, and rate of computed tomography-

meta analysis. Stroke. 27:625-629, 1996 90. Lyden PD, Jackson-Friedman C, Lonzo L: Medical theraphy for

intracerebral hematoma with the gamma-aminobutyric acid-A agonist

muscimol. Stroke. 28:387-391, 1997

81

91. Macdonald RL, Bryce KA, Tım DR, Grace MGA, Fındlay JM, Cook DA,

Mıelke BW, Kanamaru K: Etiology of cerebral vasospasm in primates. J

Neurosurg. 75:415-42, 1991 92. Macdonald RL, Bassiouny M, Johns L, Sajdak M, Marton LS, Weir BK,

Hall ED, Andrus PK: U74389G prevent vasospasm after subarachnoid

hemorrhage in dogs. Neurosurgery. 42:1339-1346, 1998 93. Madden KP: Effect of gamma-aminobutyric acid modulation on neuronal

ischemia in rabbits: Stroke. 25:2271-2274, 1994

94. Maeda Y, Tani E, Miyamoto T: Prostoglandin metabolism in experimental

cerebral vasospasm. J Neurosurg. 55:779-85,1981 95. Martin NA, Doberstein C, Alexander M, Khanna R, Benalcazar H, Alsina

G, Zane C, Mc Bride D, Kelly D, Hovda D: Posttravmatic cerebral arterial

spasm. J Neurotravma. 12(5):897-901, 1995

96. Martin NA, Doberstein C, Zane C, Mc Bride D, Kelly D, Hovda D:

Posttravmatic cerebral arterial spasm: Transcranial ultrasaund, cerebral

blood flow and angiographic findings. J Neurosurg. 77:575-583, 1992 ( 97.Mawk JR, Ausman JI, Ericson DL, Maxwell RE: Vasospasm following

transcranial removal of large pituitary adenomas: reportof three cases. J

Neurosurg. 50:29-34, 1979

98.Mayberg MR, Okada T, Bark DH: Morphologic changes in cerebral

arteries after subarachnoid hemorrhage. Neurosurg Clin N Am. 1(2):417-

32, 1990

99. Mayberg MR, Okada T, Bark DH: The role of hemoglobin in arterial

narrowing after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 72:634-640,

1990 100.Mayberg MR, Okada T, Bark DH: The significance of morphological

changes in cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage. J

Neurosurg 72: 626-633, 1990

101.Minami N, Tani E, Yokota M, Maeda Y, yamaura I: Immunohistochemistry

of leukotriene C4 in experimental cerebral vasospasm. Acta Neuropathol.

81:401-7, 1991 102.Mirzoian SA, Akopian VP, Topchian AV: Role of GABA and its derivatives

in regulation cerebral circulation. Vopr Biokhim Mozga. 13:279-94, 1978

82

103.Mizoi K,Yoshimoto T, Takahashi A, Fujiwara S, Kohsu K, Sugawara T:

Prospective study on the prevention of cerebral vasospasm by intrathecal

fibrinolytic therapy with tissue-type plasminogen activator. J Neurosurg.

78:430-437, 1993 104.Mizukami M, Takemae T, Tazawa T: Value of computed tomography in

the prediction of cerebral vasospasm arter aneurysm rupture.

Neurosurgery. 7:583-586, 1980

105.Mizukami M, Kawase T, Usami T, Tazawa T: Prevention of vasospasm by

early operation with removal of subarachnoid blood. Neurosurgery.

10:301-7, 1982

106.Moochhala S, Yeo TT, Ong PL: Nitric oxide and subarachnoid

hemorrhage: eleveted leved in cerebrospinal fluıd and their implications.

Neurosurgery. 49(3):622-6, 2001 107.Muizelaar JP, Zwienenberg M, Rudisill NA, Hecht ST: The prophylactic

use of transluminal balloon angioplasty in patients with Fisher Grade 3

subarachnoid hemorrhage: a pilot study. J Neurosurg. 91:51-58, 1999 108.Mursch K, Bransi A, Vatter H, Herrendorf G, Behnke-Mursch J, Kolenda

H: Blood flow velocities in middle cerebral artery branches after

subarachnoid hemorrhage. J Neuroimaging. 10:157-161, 2000

109.Nagata K, Sasaki T, Mori T, Nikaido H, Kobayashi E, Kim P: Cisternal

talc injection in dog can delayed and prolonged arterial constriction

resembling cerebral vasospasm morphologically and pharmacologically.

Surg Neurol. 45:442-7, 1996

110.Naredi S, Lambert G, Eden E, Zall S, Runnerstam M, Tydenhag B,

Friberg P: İncreased sympathetic nervous activity in patients with

nontraumatic subarachnoid hemorrhage. Stroke. 31:901-16, 2000

111.Nakamura S, Tsubokawa T, Yoshida K, Hirasawa T, Nakano M:

Appearance of collagen fibers in the cerebral vascular wall following

subarachnoid hemorrhage. Neurol Med Chir. 32:877-82, 1992

112.Napoleone P, Erdo S, Amenta F: Autoradiographic localization of the

GABA-A receptor agonist (3H) muscimol in rat cerebral vessels. Brain

Res. 13;423(1-2):109-15, 1987

83

113.Ng Hoe W, Moochhala S, Yeo TT, Ong PL, Ng PY: Nitric oxide and

subarachnoid hemorrhage: Elevated levels in cerebrospinal fluid and

their implications. Neurosurgery. 49:622-7, 2001

114.Ninhizawa S, Nezu N, Uemura K: Direct evidence for a key role of

protein C in development of vasospasm after subarachnoid hemorrhage.

J Neurosurg. 76:635-639, 1992

115.Ninhizawa S, Peterson JW, Shimoyama I, Uemura K: Relation between

protein kinase C and calmodulin systems in cerebrovascular

contractions: Investigation of the pathogenesis of vasospasm after

subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 31:711-716, 1992 116.Nosko M, Krueger CA, Weir BKA, Cook DA: Effects of nimodipine on in

vitro contractility of cerebral arteries of dog, monkey, and man. J

Neurosurg. 65:376-381, 1986

117.Nosko M, Schulz R, Weir B, Cook DA, Grace M: Effects of vasospasm

on levels of prostacyclin and thromboxane A2 in cerebral arteriesof the

monkey. Neurosurgery. 22:45-50, 1988 118.Nosko M, Weir BKA, Lunt A, Grace M, Allen P, Mielke B: Effect of cloth

removal at 24 hours on chronic vasospasm after SAH in the primate

model. J Neurosurg. 66:416-422, 1987 119.Ohlstein EH, Stroter BL: Oxyhemoglobin stimulation of endothelin

production in cultured endothelial cells. J Neurosurg. 77:274-278, 1992 120.Okada T, Harada T, Bark DH, Mayberg MR: A rat femoral artery model

for vasospasm. Neurosurgery. 27:349-56, 1990

121.Origitano TC, Wascher TM, Reichmann OH, Anderson DE: Sustained

increased cerebral blood flow with prophylactic hypertensive

hypervolemic hemodilution (‘’Triple-H’’ theraphy) after subarachnoid

hemorrhage. Neurosurgery. 27:729-740, 1990

122.Osaka K: Prolonged vasospasm produced by the breakdown product of

erythrocytes. J Neurosurg. 47:403-411, 1977 123.Ostergaard JR, Kristensen BO, Svehag SE: Immune complexes and

complement activation following rupture of intracranial saccular

aneurysm. J Neurosurg. 66:891-897, 1987

124.Ozaki N, Mullan S: Possible role of the erytrocyte in causing prolonged

cerebral vasospasm. J Neurosurg. 51:773-778, 1979

84

125.Pellettieri L, Carlson CA, Lindholm L: Is the vasospasm following

subarachnoidal hemorrhage an immunoreaktive disease? Experientia.

37:1170-1, 1981

126.Pellettieri L, Nilsson B, Carlsson CA, Nilsson: Serum immunocomplex in

patients with subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 19:767-71, 1986

127.Peterson JW, Roussos L, Kwun BD: Evidence of the role of hemolysis in

experimental cerebral vasospasm. J Neurosurg. 72:775-781, 1990 128.Peterson JW, Kwun BD, Hackett JD, Zervas NT: The role of inflammation

in experimental cerebral vasospasm. J Neurosurg. 72:767-74, 1990

129.Petruk KC, West M, Mohr G, Weir BKA, Benoit BG, Gentili F, Disney LB,

Khan MI, Grace M, Holness RO, Karwon MS, Ford RM, Cameron GS,

Tucker WS, Purves GB, Mıller JDR, Hunter KM, Rıchard MT, Durıty FA,

Chan R, Clein LJ, Maroun FB, Godon A: Nimodipine treatment in poor-

grade aneurys patients: Results of multicenter double-blind placebo-

controlled trial. J Neurosurg. 68:505-517, 1988 130.Pickard JD, Murray GD, Illingworth R: Effect of oral nimodipine on

cerebral infarction and outcome after subarachnoid hemorrhage: British

aneurysm nimodipine trial. Br Med J. 298:636-642, 1989

131.Pluta RM, Afshar JK, Boock RJ, Oldfield EH. Temporal changes in

perivascular concentrations of oxyhemoglobin, deoxyhemoglobin, and

methemoglobin after subarachnoid hemorrage. J Neurosurg. 88:557-561,

1998 132.Pluta RM, Deka-Starosta A, Zauner A, Morgan JK, Muraszko KM,

Oldfıeld EH: Neurropeptide Y in the primate model of subaracnoid

hemorrhage. J Neurosurg. 77:417-423, 1992

133.Pluta RM, Oldfield EH, Boock RJ: Reversal and prevention of cerebral

vasospasm by intracarodit infusions of nitric oxide donors in primate

model of subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 87:746-751, 1997

134.Pluta RM, Thompson BG, Dawson TM, Synder SH, Boock RJ, Oldfield

EH: Loss of nitric oxide synthase immunoreactivity in cerebral

vasospasm. J Neurosurg. 84:648-654, 1996 135.Provencio JJ, Vora N: Subarachnoid hemorrhage and inflammation:

bench to bedside and back. Semin Neurol. 25:435-44, 2005

85

136.Polin RS, Hansen CA, German P, Chadduck JB, Kassell NF: Intra-

arterially administered papaverine fort he treatment of symptomatic

cerebral vasospasm. Neurosurgery. 42:1256-1264, 1998 137.Poloyac SM, Reynolds RB, Yonas H, Kerr ME: Identification and

quantification of the hydroxyeicosatetraenoic acids, 20-HETE and 12-

HETE, in the cerebrospinal fluid subarachnoid hemorrhage. J

Neuroscience Methods. 144:257-263, 2005

138.Raabe A, Vatter H, Zimmermann M, Seifert V: Reversal of tissue hypoxia

by a single intraventricular dose of sodium nitroprusside in a patient with

severe medically refractory cerebral vasospasm after subarachnoid

hemorrhage. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 72:123-

124, 2002 139.Radonovic M, Scaff M: Use of transcranial doppler in monitoring cerebral

vasospasm secondary to subarachnoid hemorrhage. Rev Assoc Med

Bras. 47(1):59-64, 2001 140.Rordorf G, Koroshetz WJ, Copen WA, Gonzales G, Ogilvy CS, Sorenson

AG: Diffusion and perfusion-weighted imaging in vasospasm after

subarachnoid hemorrhage. Stroke. 30:599-605, 1999

141.Rosenwasser RH, Armonda RA, Thomas JE, Benitez RP, Gannon PM;

Harrop J: Therapeutic modelities fort he management of cerebral

vasospasm: Timing of endovascular options. Neurosurgery. 44:975-979,

1999 142.Saito I, Asano T, Sano K, Takakura K, Abe H, Yoshimoto T, Kikuchi H,

Ohta T, Ishibashi S: Neuroprotective effect of an antioxidant, Ebselen, in

patients with delayed neurological deficits after aneurysmal subarachnoid

hemorrhage. Neurosurgery. 42:269-277, 1998

143.Sandouk P, Chappey O, d’Yvoire MB, Scherrmann JM:

Pharmacokinetics of thiocolchicoside in humans using a specific

radioimmunoassay. Ther Drug Monit. 17:544-548, 1995

144.Sano K, Asano T, Tanishima T, Sasaki T: Lipid peroxidation as a cause

of cerebral vasospasm. Neurol res. 2:253-272, 1980

145.Sarıoğlu AÇ: Subaraknoid kanama. Cem ofset, İstanbul, 1997

146.Sarrafzahed SA, Haux D, Lüdemann L, Amthauer H, Plotkin M, Küchler

I, Unterberg WA: Cerebral ıschemia in aneurysmal subarachnoid

86

hemorrhage. A Correlative microdialysis PET study. Stroke. 35:638-50,

2004 147.Sasaki T, Wakai S, Asano T, Watanabe T, Kirino T, Sano K: The effect of

a lipid hydroperoxide of arachidonic acid on the canine basiller artery: An

experimental study on cerebral vasospasm. J Neurosurg. 54:357-365,

1981

148.Seifert V, Löffler BM, Zımmermann M, Roux S, Stolke D: Endothelin

concentrations in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J

Neurosurg. 82:55-62, 1995 149.Shibuya M, Suziki Y, Sugita K, Saito I, Sasaki T, Takakura K, Nagata I,

Kikuchi H, Takemae T, Hidaka H, Makashima M: Effect of AT877 on

cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results

of a prospective placebo-controlled double-blind trial. J Neurosurg.

76:571-577, 1992

150.Sills AK, Clatterbuck RE, Thompson RC, Cohen PL, Tamargo RJ:

Endothelial cell expression of intercellular adhesion molecule 1 in

experimental posthemorrhagic vasospasm. Neurosurgery. 41:453-460,

1997

151.Sloan MA, Haley EC, Kassell NF, Henry ML, Stewart SR, Torner JC:

Sensitivity and specificity of transcranial doppler ultrasonography in the

diagnosis of vasospasm following subarachnoid hemorrhage. Neurology.

39:14-18, 1989

152.Solomon RA, Fink ME, Lennihan L: Early aneurysm surgery and

prophylactic hypervolemic hypertensive theraphy fort he treatment of

aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 23:699-704, 1988

153.Steele JA, Stockbridge N, Maljkovic G, Weir B: Free radicals mediate

actions of oxyhemoglobin on cerebrovascular smooth muscle cells. Circ

Res. 68:416-423, 1991 154.Sundt TM Jr, Whisnant JP: Subarachnoid hemorrhage from intracranial

aneurysms: surgical management and natural history of disease. N Engl

J Med. 299:116-122, 1978 155.Suziki H, Muramatsu M, Kojima T, Taki W: İntracranial heme metabolism

and cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

Stroke. 34:2796-07 2003

87

156.Suziki J, Yoshimoto T: Early operation fort he ruptured intracranial

aneurysms-especially the cases operated within 48 hours after the last

subarachnoid hemorrhage (author’s transl). No Shinkei Geka. 4(2):135-

41, 1976

157.Sviri GE, Feinsod M, Soustiel FJ: Brain natriuretic peptide and cerebral

vasospasm in subarachnoid hemorrhage. Stroke. 31:118-29, 2000 158.Takayasu M, Dacey RG Jr: Effects of inhibitory and excitatory amino acid

neurotransmitters on isolated cerebral parenchymal arterioles. Brain Res.

20;482(2):393-6, 1989 159.Taneda M: Effect of early operation for ruptured aneurysms on

prevention of delayed ischemic symptoms. J Neurosurg. 57:622-628,

1982

160.Thomas JE, Rosenwasser RH, Armonda RA, Harrop J, Mitchell W,

Galaria I: Safety of intrathecal sodiumnitroprusside fort he treatment and

prevention of refractory cerebral vasospasm and ıschemia in humans.

Stroke. 30:1409-1416, 1999 161.Thomas JE, McGinnis G: Safety of intraventricular sodium nitroprusside

and thiosulfate fort he treatment of cerebral vasospasm in the intensive

care unit setting. Stroke. 33:486-97, 2002

162.Torbey MT, Hauser TK, Bhardwaj A, Williams MA, Olatowski JA, Mirski

MA, Razumovsky AY: Effect of age on cerebral blood flow velocity and

incidence of vasospasm after aneurysmal subaracnoid hemorrhage.

Stroke. 32:2005-20, 2001. 163.Vollmer DG, Hongo K, Ogawa H, Tsukahara T, Kassell NF: A study of the

effectiveness of the iron-chelating agent defeoxamine as vasospasm

prophylaxis in a rabbit model of subarachnoid hemorrhage.

Neurosurgery. 28:27-32, 1991

164.Voldby B, Enovoldsen EM, Jensen FT: Regional CBF, intraventriculer

pressure and cerebral metabolism in patients with ruptured intracranial

aneurysms. J Neurosurg. 62:48-58, 1985 165.Weihl C, Macdonald L, Stoodley M, Lüders J, Lin G: Gene theraphy for

cerebrovascular disease. Neurosurgery. 44:239-252, 1999

88

166.Wellum GR, Irvine TW Jr, Zervas NT: Cerebral vasoactivity of heme

proteins in vitro: Some mechanistic considerations. J Neurosurg. 56:777-

783, 1982

167.Weinling E, Sandouk P, Debray M, Scherrmann JM: Singleand repeated

dose pharmacokinetics of intramescular thicolchicoside in healthy

volunteers. Int J Clin Phar Ther. 37:503-509, 1999 168.Weir B, Stoodley M, Macdonald R: Etiology of cerebral vasospasm. Acta

Neurochir. 72:27-42, 1999

169.Wilkins RH: Attempts at prevention or treatment of intracranial arterial

spasm: an update. Neurosurg. 18:808-825, 1986

170.Wlkins RH: Hypothalamic dysfunction and intracranial arterial spasm.

Surg Neurol. 4:472-480, 1975 171.Wilkins RH, Levitt P: Potassium and the pathogenesis of cerebral arterial

spasm in dog and man. J Neurosurg. 35:45-50, 1971 172.Wolf E, Banerjee A, Smith JS, Dohan FC,White RP, Roberts JT: Reversal

of cerebral vasospasm using an intrathecally administered nitric oxide

donor. J Neurosurg. 89: 279-288, 1998 173.Yamashima T, Yamamoto S: Cerebral arterial pathology in experimental

subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 58:843-850, 1983 174.Yamaura I, Tani E, Maeda Y, Minami N, Shindo H: Endothelin-1 of

canine basilar artery in vasospasm. J Neurosurg. 76:99-105, 1992

175.Zabramski JM, Spetzler RF, Bonstelle C: Chronic cerebral vasospasm:

Effect of volüme and timing of hemorrhage in a canine model. J

Neurosurg. 18:1-6, 1986

176.Zhu WJ, Wang JF, Krueger KE, Vicini S: Sigma-subunit inhibitis

neurosteroid modulation of GABA-A receptors: J Neurosci. 16:6648-

6656, 1996 177.Zubkov AY, Lewis AI, Scalzo D, Bernanke DH, Harkey HL: Morphological

changes after percutaneous transluninal angıoplasty. Surg Neurol.

51:399-403, 1999

178.Zubkov AY, Rollins S, Parent AD, Zhang J: Mechanism of endothelin-1

induced contraction in rabbit basiller artery. Stroke. 31:526-44, 2000 179.Zubkov AY: Posttravmatic vasospasm: is it importand ?

89

90