therapeutische hypothermie in der kardiologie bernhard metzler universitätsklinik für innere...
TRANSCRIPT
Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie
Bernhard MetzlerUniversitätsklinik für Innere Medizin III / Kardiologie
• Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
• Therapeutische Hypothermie nach CPR
• Fallbeispiel
• Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt
• Kryoablationen bei Vorhofflimmern
• Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
• Therapeutische Hypothermie nach CPR
• Fallbeispiel
• Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt
• Kryoablationen bei Vorhofflimmern
• Senkung der Herzfrequenz
• Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes
• positiv inotroper Effekt
• Senkung des Serum-Kalium
• milde Koagulopathie
• Hyperglykämie
• Senkung des Sauerstoffverbrauches/Metabolismus
Reduktion der Infarktgröße um 8%/°C
• pro survival signaling: ERK, Akt/PI3Kg, mTOR, mPTP
Milde therapeutische Hypothermie bewirkt
Hippokrates (460-375 vor Chr.)
Beobachtungen während der Napoleonischen Kriege
(ca. 1800)
Historische Betrachtung
• Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
• Therapeutische Hypothermie nach CPR
• Fallbeispiel
• Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt
• Kryoablationen bei Vorhofflimmern
Keine effektive Behandlung für das Gehirn !!!
60% der wiederbelebten Patienten sterben vor der Entlassung
ca. 30% der Patienten haben ein schlechtes neurologisches Outcome
Nur ca. 10% der Patienten überleben mit einem guten neurologischen Outcome!
Herzstillstand
Mechanismen der zerebralen Ischämie
Ischämie- getriggert
Gefäßpermeabilität/Ödembildung
Zerstörung der Zellmembran
Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke
Freisetzung von Neurotransmittern
Produktion von O2-Radikalen
elektrische Depolarisation
Temperatur beeinflusst alle diese Effekte
Europäische Studie: HACA (Hypothermia after Cardiac Arrest)
- 275 Patienten, randomisiert in Hypothermie (137) oder Normothermie (138)
- Kühl Methode: Kühl-Matten und -Zelte
- Zeit vom Wiedereinsetzen des Spontan-Kreislaufs bis zur initialen Kühlung: 1h 45 min
- Erreichen der Zieltemperatur (32°C-34°C) nach Wiedereinsetzen des Spontan- Kreislaufs: nach 8 Stunden
- Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 24 Stunden
- Erwärmungsphase (passiv) auf über 36°C: 8 Stunden
Ergebnisse: HypothermieNormothermie
Gutes neurol. Outcome
55 %39 %
Mortalität 41 %55 %
p-Value
0,009
0,02Holzer, NEJM 2002
Australische Studie
• Kühlmethode: Ice packs (0,9°C/Std.)
• Zieltemperatur: 33°C
• Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 12 Std.
• Erwärmungsphase (aktiv; Luft-Wärmedecken): 6 Std.
Ergebnisse: HypothermieNormothermieGutes neurolog. Outcome:Mortalität:
49%
51%
26%
68%
• 77 Patienten, randomisiert in Hypothermie (43) und Normothermie (34)
Bernard, NEJM 2002
p-Value
0,011
0,145
Nielsen N. et al. NEJM 2013
Hypothermie – Klinische Indikationen
Evidenz-Klasse: I (ILCOR)
• reanimierte Pat. mit Z.n. beobachtetem
Herz-Kreislaufstillstand
• Intervall bis zur Ankunft der Rettung: max. 15
min
• initialer Rhythmus (bei Ankunft der Rettung):
Kammerflimmern oder VT
• ROSC innerhalb von 60 min
Hypothermie – Kl
• anhaltender kardiogener Schock
• Reaktion auf Ansprache
• anhaltende Hypoxie
• terminale Erkrankung
Wann beginnen mit Kühlung?
So schnell wie möglich!! Ziel: Erreichen der Zieltemp. innerhalb von 4h
ev. präklinische Kühlung
CAVE: mögliche
Komplikationen bei therapeut. Hypothermie• Infektionen• Hyperglykämie• Bradykardie, QT-Verlängerung• Thrombozytopenie • Elektrolyt-Entgleisungen• Medikamenten-Clearance
Womit kühlen?
1) externe Kühlverfahren
2) invasive Verfahren
• Kaltluft• Kältematten• Eispackungen• eiskalte Infusionen (ca. 1-2 l NaCl 0,9%/30min)
• endovaskuläre Kühlkatheter state of the art
Vorteile der endovaskulären Kühlung
deutlich höhere Kühlleistung (im Vergleich zu Kühlmatten u. -Zelt) nur minimale Temperaturschwankungen (± 0,3°C)
kontrolliertes Wieder-Erwärmen auf Normaltemperatur minimaler Arbeitsaufwand für das Klinik-Personal:
Einstellen der ZieltemperaturEinstellen der Kühlrate
Katheter-Anlage sehr einfach (wie ZVK) die ges. Körperoberfläche des Pat. bleibt frei zugänglich
CoolGard3000
Icy™ Katheter
• 8,5 Fr
• wird in die Vena Femoralis gelegt• geschlossenes Kühlsystem
Hypothermie Protokoll nach Herzstillstand
1 2 3 4 28 44
Kühlen, max. Leistungz.B. mit IcyKatheter 1 – 2 °C/h
37°C
33°C
Zeit (Stunden)0
(über 8-16Stunden)
Erwärmen
Erhaltungsphase(bis zu 24 Stunden)
0,2-0,4°C/h
Kammerflimmern/CPRsuspektes (Ischämie)- EKG
Herzkatheteruntersuchung CT (Schädel und Thorax)
Stenose
PTCA
Blutung/Dissektion
Chirurgie/OP
therapeutische Hypothermie
ja
ja ja
nein
nein nein
• NNT bei therapeutischer Hypothermie: 6
• Vergleich: NNT in der 4-S-Studie: 30
NNT: AICD bei CMP: ca. 15
Ist die therapeutische Hypothermie eine effiziente Therapie?
• Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
• Therapeutische Hypothermie nach CPR
• Fallbeispiel
• Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt
• Kryoablationen bei Vorhofflimmern
• 71 jähriger Mann (ohne wesentliche Vorerkrankungen)
• Kammerflimmern/Herzstillstand (NSTEMI)
während eines Fahrrad-Ausfluges
• Laienreanimation über ca.20 min
• 2x Defibrillation durch Notarzt
• Therapeutische Hypothermie
• Durchgangssyndrom
• Mehrgefäß-KHK mit Indikation zur Bypass-OP
Aufnahme-EKG
d1
d2
• Entlassung 14 Tage nach Reanimation und
therapeutischer Hypothermie
OHNE neurologische Beeinträchtigung möglich
• dann erfolgreiche Bypass-OP
• effiziente Methode
• noch offene Fragen:
• Prävention bzw. frühe Behandlung der ev. Nebenwirkungen
• schnelle Kühlung, langsames Wiedererwärmen
Zusammenfassung 1
• einfache Methode
Aufwärmzeitweitere Indikationen
Dauer der Kühlung
präklinische Kühlungoptimale Methode
• Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
• Therapeutische Hypothermie nach CPR
• Fallbeispiel
• Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt
• Kryoablationen bei Vorhofflimmern
AAR (area at risk) - Penumbra
Pathophysiologie der Ischämie/Reperfusion
Yellon D., NEJM 2007
• intrazelluläre Kalziumüberladung
(Na+/K+ ATPase und Na+/Ca++)
• Akkumulation osmotisch
wirksamer Kataboliten
• Bildung von Sauerstoffradikalen
Hypothermie zur Behandlung des MI:
Experimentelle DatenControl
xxx
LAD-Ligatur bei Schweinen
34° C über 40 von 60 min Ischämie
Hypothermia
Ischemia 60 minHypothermia 55 min
Start after 20 min ischemia
End 15 minafter
reperfusionSlow warm up
2 h
80% relative Reduktion der Infarktgröße
(p < 0.001)
Reperfusion 3 h.
Dae MW et al., Am J Physiol 2002
Tissier R. et al. Cardiovasc Res. 2011
Milde therapeutische Hypothermie bewirkt
Infarkt-Größe/area at risk
Götberg et al., CardiovascDisorders 2008
~ 5-10 min für < 35ºC mit NaCl und
endovaskulärer Kühlung
Zeitfenster für Kühlung
Ischämie Post-Ischämie
REPERFUSION REPERFUSION
Ischämie Post-Ischämie
TCT, September 2003
COOL - MI
Hypothermie beim akuten MI
• Zwei negative größere Studien
(COOL-MI und ICE-IT)
• ”falscher Zeitpunkt”
RAPID MI-ICEThe Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction as Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention study
(Safety & Feasibility study in man)
• 18 Patienten• VW-STEMI• Schmerz-Delay: <6 Stunden• Schnelle Infusion 1-2 Liter 4°C NaCl• Endovaskuläre Kühlung mit Philips InnerCool endovaskulärem System
mit Accutrol Katheter, Beginn vor PCI, Kühlung bis 3 h nach PCI• Herz MRI: Tag 4±2, infarct size/ myocardium at risk
Primärer Endpunkt: Safety and Feasibility Sekundärer Endpunkt: Reduktion der Infarktgröße
Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010
Feasibility
Arrival at cath lab
0 10 20 30 40 50 60 7033
34
35
36
37
HypothermiaControl
Time (min)
Tem
pera
ture
(C)
ECG Patient Info
Randomization
Time ofreperfusion
Initiation of cold saline
infusion
Initiation ofendovascular
cooling
Patient prep, catheterization Angiography, PCI
End of PCI
14 ± 5 min 14 ± 6 min 15 ± 3 min40 ± 6 min
HypothermiaControl
Um 3 min
verlängerter Eingriff
bis zur Reperfusion
Temp: 34.7 ± 0.3°C bei
Reperfusion
Alle Patienten
erreichten die
Zieltemperatur
Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010
Kombinations-Hypothermie
• Pressurized cold saline (4ºC) IV infusion to ”kick start” cooling • Endovascular cooling catheter with temperature sensor placed in vena cava
Anterior: 10 mL/kgInferior: 20 mL/kg
InnerCool RTx Endovascular Cooling System(Philips Healthcare)
Hypothermie und STEMI
Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010
RAPID MI-ICE Pilot Study
IS/ MaR
p = 0·04
Hypothermia Control0
1020304050607080
Δ = 38%
Infa
rct s
ize
/ Myo
card
ium
at r
isk
Infarct size(IS)/Myocardium at Risk (MaR) measured with cardiac MRI was reduced by cold saline and endovascular cooling
MRI
ISMaR
Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010
CHILL-MI Studie
Protokoll
Patienten erhalten 1-2 l kalte (4° C) NaCl-Infusion bis zum
Eintreffen ins Katheterlabor, gleichzeitig Buspiron und
Meperidin (gegen Kältezittern)
Endovaskuläre Kühlung beginnt VOR diagnostischer CAG bzw. PCI
Nach Reperfusion wird Kühlung für eine weitere Stunde belassen, dann auf CCU spontan wiedererwärmen
120 Patienten in 9 europäischen Zentren
CHILL-MI: Study DesignAnterior and Inferior STEMI
120 Patients< 6 hrs of symptom onset
Primary Endpoint:Infarct size/myocardium at risk (IS/MaR)
assessed by cardiac MRI at 4±2 days
Key Secondary Endpoints:IS/MaR in patients with anterior and inferior infarctions
IS/MaR assessed by cardiac MRI at 6 monthsDeath & Heart Failure within 45 days
Safety Endpoints:Incidence of heart failure, pulmonary edema, infections and bleeding (TIMI
definition) within 45 days
Primary PCI + Hypothermia1-2L cold saline &
endovascular cooling
Primary PCI
R1:1
CHILL-MI: Study organisationParticipating sites:• Lund, Sweden, Coordinating• Vienna, Austria
PI: Irene Lang & Michael Holzer• Uppsala, Sweden
PI: Stefan James• Karolinska, Sweden
PI: Ulf Jensen• Gothenburg, Sweden
PI: Elmir Omerovic• Copenhagen, Denmark
PI: Peter Clemmensen• Aarhus, Denmark
PI: Hans Erik Bötker• Innsbruck, Austria
PI: Bernhard Metzler• Ljubljana, Slovenia
PI: Marko Noc
Co-Principal Investigators:• David Erlinge, Lund, Sweden• Göran Olivecrona, Lund, SwedenSponsor:• PhilipsARO and CEC:• Uppsala Clinical Research Center
(UCR), SwedenMRI core-lab:• Imacor, Lund, SwedenDSMB (chairman):• Dan Atar, Oslo, Norway
CHILL-MI: Cath Lab Work Flow
Arrival inCath Lab
Initiate anti-shivering (pethidine & buspirone) and cold saline infusion
Check Core Temp
PCI/Reperfusion
Insert AccutrolCatheter in femoral vein
AngioArterial Access
Ischemia Reperfusion
Time
Cool for ~1 hourpost reperfusion in
cath lab
TCT, Oktober 2013
CHILL-MI: Medication & ProceduresVariable Hypothermia (n=61) Control (n=59)
Initial TIMI flow 0/1 54 (89%) 48 (81%)
Initial TIMI flow 2/3 7 (11%) 11 (19%)
TIMI 3 flow post PCI 57 (93%) 53 (90%)
Thrombectomy 35 (59%) 41 (69%)
GpIIb/IIIa 14 (23%) 22 (34%)
Bivalirudin 35 (57%) 31 (52%)
Ticagrelor/Prasugrel 54 (89%) 67 (84%)
Aspirin 61 (100%) 59 (100%)
Buspirone 30 mg 44 (71%) 0
Meperidine/Pethidine 114 ± 67 mg 0
DES 44 (75%) 50 (86%)
p-values not significant for any variable
TCT, Oktober 2013
P=0.15
IS%
/MaR
Control Hypothermia0
20
40
60
80
100 All patientsRR = 13%
CHILL-MI: Primary endpoint Infarct Size/Myocardium at Risk at 4±2 days
n=48 n=49
TCT, Oktober 2013
P=0.22
IS%
/M
aR
Control Hypothermia0
20
40
60
80
100
Control Hypothermia0
20
40
60
80
100Inferior STEMI
RR 9%Anterior STEMI
RR 27%
P=0.76
CHILL-MI: Secondary endpointInfarct size by location 4±2 days
n = 26 n = 34 n = 21 n = 15
TCT, Oktober 2013
P=0.049
IS%
/MaR
Exploratory analysis
All patients <4hRR = 21%
Control Hypothermia0
20
40
60
80
100
Control Hypothermia0
20
40
60
80
100
P= NS
Inferior <4hRR = 13%
Control Hypothermia0
20
40
60
80
100
P=0.046
Anterior <4hRR = 33%
CHILL-MI: Infarct size by location Symptom onset to PCI of 0-4 hrs
n=40 n=42 n = 20 n = 30 n = 19 n = 12
TCT, Oktober 2013
P=0.047
Main clinical endpoint
0 10 20 30 400
5
10
15
Days elapsed
%D
eath
& H
eart
Fai
lure
CHILL-MI: Adjudicated Death & Heart failure
No mortality
ControlHypothermia
(8 events)(2 events)
TCT, Oktober 2013
Gepoolte Daten: CHILL-MI & RAPID MI-ICE
0
20
40
60
80
100
P=0.046
IS%
/MaR
All patientsRR = 15%
Control Hypothermia Control Hypothermia
P=0.01
Anterior <4hRR = 31%
n=56 n=57 n = 24 n = 17
0
20
40
60
80
100
Zusammenfassung 2• einfache und sichere Methode• Kühlung ohne sign. Verlängerung der d2b-Zeit möglich• primärer Endpunkt in CHILL-MI nicht erreicht• Vorderwandinfarkte mit kurzem delay (0 - 4h) scheinen zu profitieren (RR 33%)• Herzinsuffizienz-Events werden signifikant reduziert (nach 45 Tagen und nach 6 Monaten)• gepoolte Daten von RAPID-MI und CHILL-MI zeigen signifikante Reduktion der Infarktgröße
Johann Wolfgang von Goethe
„Da steh ich nun, ich armer Tor,
und bin so klug als wie zuvor.“
• Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“
• Therapeutische Hypothermie nach CPR
• Fallbeispiel
• Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt
• Kryoablationen bei Vorhofflimmern
FOX 09
VorhofflimmernAuslöser
Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: 659 - 666
FOX 09
VorhofflimmernPulmonalvenenisolation
Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: 659 - 666
FOX 09
VorhofflimmernPulmonalvenenisolation mit Kryoballonkatheter
FOX 09
FOX 09
p p
m•
p0
p
pu
Kryoablation
FOX 09
FOX 09
Zusammenfassung
• klare Indikation bei reanimierte Patienten mit Kammerflimmern
• Pat. mit Vorderwand-Herzinfarkt scheinen zu profitieren
• Kryoablation bei Vorhofflimmern ev. neue Methode
Danke