THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH

Mục tiêu:- K/n thẩm định- Các loại thẩm định- Phân tích ảnh hưởng các biến / thông số thẩm định trong QTSX viên nén,

nang- Phân tích ảnh hưởng các biến / thông số thiết bị trong QTSX viên nén,

nang- Các YC của thẩm định PP định lượng

I. Đại cương1. Lịch sử- Đã c/m: Kiểm tra độ vô trùng của sp cuối không đảm bảo lô sx đó vô khuẩn→ KTCL không phải chỉ KT thành phẩm mà phải từ trong các bước của QT- Hiện nay: Thẩm định QTSX trở thành qđ YC bắt buộc trong GMP - WHO

2. Tính khách quan / Tầm quan trọng- Qui định của pháp luật- Yêu cầu của nhà KD- Trách nhiệm và quyền lợi của NSX→ Mục tiêu: sx thuốc đảm bảo CL

3. K/nThẩm định QTSX = Biện pháp đảm bảo QTSX tạo ra thành phẩm đồng nhất, ổn định CL qua từng lô mẻ Cung cấp chứng cứ / hồ sơ → Các bước then chốt / QTSX có tính đồng nhất và khả năng tái lặp

Lưu ý: 2008 – có sự chuyển biến từ “thiết lập các chứng cứ = VB” hướng tới “các bằng chứng khoa học” (FDA)

4. Mục đích- Sp đạt TC- Tính ổn định (qt, sp)- Sp hoàn chỉnh (kĩ thuật, tính kinh tế)- Giảm thiểu sự cố- Giảm nguy cơ loại bỏ sp- Kiểm tra và bảo trì tốt hơn- Mọi nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến qt

5. Phân loại- Thẩm định tiên lượng- Thẩm định đồng thời- Thẩm định hồi cứu- Thẩm định lại

Loại thẩm định

Thời điểm thực hiện

Đối tượng áp dụng

Phương pháp

Tiến hành / Đk

Tiên lượng

Trước khi sx sp để bán

QT mới được nghiên cứu phát triển

Thực nghiệm

Tiến hành:- Dự kiến các gđ trọng yếu / QTSX → XD đề cương- Tiến hành thực nghiệm, phân tích các yếu tố ảnh hưởng (lấy mẫu, phân tích, xử lí, biện luận)- Đạt: triển khai QT Không đạt: sửa đổi, bổ sung

Đk- Chuẩn bị trước thẩm định- Thực hiện trên 3 lô CN liên

tiếp (cỡ lô ~ 100000 viên)Đồng thời

Đồng thời với sx sp để bán

QT được triển khai tương đối ổn định và đã được thẩm định

Nt Tiến hành trong các trường hợp:- Thẩm định 1 số vđ | hoàn thiện qui trình- Thẩm định mức độ ảnh hưởng đv vài thay đổi nhỏ (m, hàm lượng, hình dạng viên nén…)- Thẩm định 1 qui trình đã được thẩm định tại cơ sở A rồi chuyển giao cho cơ sở B

Đk: như thẩm định tiên lượngHồi cứu Sp đã

được sx ổn định nhiều năm

QT được triển khai nhiều năm, ổn định, không thay đổi nhưng

Thống kê

Tiến hành: Phân tích các dữ liệu lưu trữ bằng PP thống kê → xđ mqh giữa các đk sx và kết quả phân tích

Đk- QTSX cũ không có sự sửa đổi

về BC, KN, IPC, thiết bị

chưa được thẩm định

- Đủ tài liệu hồ sơ về đ2 các gđ trọng yếu

- Đủ dữ liệu thống kê của 10 – 20 lô sx liên tục: hồ sơ sx, biểu đồ kiểm tra IPC, kết quả KN sp, hồ sơ bảo trì thiết bị, hồ sơ phân bổ nhân sự, dữ liệu về độ ổn định sp

- Không có tiền sử loại bỏ sp do sai sót của nhân viên or thiết bị liên quan đến tính thích hợp của hệ thống

Lại Theo kế hoạch định kì hoặc khi có sự sửa đổi / QTSX

- QTSX có sự thay đổi (thẩm định lại đột xuất)- QTSX đã được triển khai một thời gian, cần đánh giá lại (thẩm định lại định kì)

Thực nghiệm

Mđ tiến hành: c/m sự thay đổi nào đó / QTSX không ảnh hưởng đáng kể đến CL sp

2 loại hình- Thẩm định lại đột xuất: khi

có thay đổi biết trước Nguyên liệu: d, η,

KTTP… Nhà SX nguyên liệu Thông số qt: t trộn, to

sấy… Thiết bị sx (không thay

đổi cơ chế) Cơ sở VC (chuyển

xưởng…) Bàn giao QT cho bên ≠ Phát hiện bất thường

- Thẩm định lại định kì: xem xét lại các dữ liệu | đảm bảo QTSX vẫn được kiểm soát

Đk: như thẩm định tiên lượng

6. Đối tượng thẩm định- Nhà xưởng- Thiết bị- Môi trường- Nguyên liệu- Hệ thống

- Qui trình: quan trọng nhất vì qđ sp đạt TC hay không

7. Lợi ích- Đảm bảo QTSX cho ra sp đạt CL- Tối ưu hóa QT → đảm bảo CL, giảm giá thành- Giảm bớt công việc KN- Giải quyết sự cố nhanh chóng- Tạo đk kiểm tra, bảo trì hệ thống tốt hơn- Cho phép mọi nhân viên kiểm soát và cải tiến qui trình

8. Thông số thẩm định- Là thuộc tính or t/c cần thẩm định- Sự biến đổi các thông số này có thể tác động tới CL thuốc- Kiểm soát các thông số này giúp đảm bảo CL ổn định- Phân tích các thông số trọng yếu cần kiến thức lí thuyết lẫn kinh nghiệm sx- Phân loại

Thông số tĩnh: thuộc về thiết kế, TC… Thông số động:

+ Tính năng: thông số kĩ thuật+ Vận hành: tốc độ, cường độ, năng suất…+ CL: chỉ tiêu lí, hóa, vs

9. Loại hình thẩm định

Loại hình Đối tượngKiểm định Thiết bị

- Phân tích, đo lường- Kiểm soát môi trường

Đánh giá Thiết bị- Sản xuất- Hệ thống hậu cần

Thẩm định Qui trình, môi trường- Sx, KN- Thao tác chuẩn- KK- BM- Nhân viên

10. Các giai đoạn thẩm định: 3 gđ

Giai đoạn Đặc điểm1. Trước thẩm định

Nghiên cứu xd CT, QTBC (qui mô pilot, sx); đánh giá trang thiết bị (lắp đặt, vận hành), năng lực QT; thẩm định MTSX

2. Thẩm định Thẩm định các thông số trọng yếu- Thẩm tra mọi lim của thông số trọng yếu- Dự đoán tình huống xấu

3. Sau thẩm định Thường xuyên xem xét lại mọi tài liệu liên quan đến QTSX | đảm bảo:

- Không có sự sai khác với QTSX- Tuân thủ các SOPs và các biện pháp kiểm soát

→ Không có sự thay đổi khi thẩm định lại QTSX

11. Tài liệu thẩm định- Phiếu thẩm định thông số- Kế hoạch thẩm định gốc- Đề cương thẩm định- Báo cáo thẩm định

Tài liệu Đặc điểmPhiếu thẩm định thông số

- Mô tả cụ thể cách tiến hành thẩm định 1 thông số- Nhiều phiếu thẩm định thông số → đề cương thẩm định

Kế hoạch thẩm định gốc

- P/á các yếu tố cơ bản của chương trình thẩm định- Mô tả chi tiết các ND liên quan tới thẩm định- Trình bày toàn bộ các HĐ thẩm định

Chính sách thẩm định Cơ cấu tổ chức các HĐ Tóm tắt đk nhà xưởng, các hệ thống, thiết bị máy móc,

các QT cần thẩm định Các biểu mẫu hồ sơ tài liệu Kế hoạch, lịch trình thực hiện Kiểm soát thay đổi Tham chiếu các tài liệu hiện có

Đề cương thẩm định

- VB hóa kế hoạch | hướng dẫn cụ thể cách thức tiến hành thẩm định, được phê duyệt trước khi thẩm định- ND

Mđ, YC Mô tả QTSX, các thử nghiệm Danh mục thiết bị, tình trạng hiệu chuẩn Các thông số, biến số cần theo dõi

Yếu tố nguy cơ, các đ2 của sp cần theo dõi Mẫu thử: lấy ở đâu, khi nào, cách lấy, lượng lấy Các PP thử nghiệm, lim chấp nhận Thời gian biểu Xử lí kết quả Phân công nhân sự

BC thẩm định ND Mđ, YC Mô tả QT Chi tiết thiết bị Thông số thẩm định Hướng dẫn lấy mẫu PP, lim chấp nhận Kết quả thẩm định Bổ sung / sai khác So sánh, đánh giá KL, đề nghị

II. Thẩm định nguyên liệu đầu vào1. Lí do- CL nguồn nguyên liệu đầu vào (DC + TD) ảnh hưởng trực tiếp tới CL sp- Khác biệt về nguyên liệu giữa các nhà sx có thể do:

PP vận chuyển Sự t/x của NVL với những đk không mong muốn: to, ẩm, O2, á/s… QT, sự tuân thủ và kiểm soát QT Cơ sở VC, trang thiết bị Trình độ, bí quyết

2. ND- Kiểm tra QT phân tích của nhà cung cấp xem có đáng tin cậy hay không- Thẩm định min 3 lô mỗi nguyên liệu đầu vào từ nhà cung cấp đầu tiên

Kiểm tra tất cả các TC công bố: hàm ẩm, dư lượng tro dư thừa, tạp KL nặng…

Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu: vật lí, hóa học, VS; đb với dạng L or bán R

Sx thử 1 lô CP với nguyên liệu đầu vào có các thông số kĩ thuật và độ ổn định chấp nhận

Sx 1 vài lô CP với nguyên liệu đầu vào nằm ở lim trên và dưới của các thông số kĩ thuật lựa chọn

- Kiểm tra cơ sở sx của nhà cung cấp

3. Thẩm định nguyên liệu DC

T/c DC Ảnh hưởngHóa học Hàm lượng, tạp chất Mức độ tinh khiết của spVật lí KTTP, hình dạng, d Độ trơn chảy DC

Độ đồng đều khi trộnĐộ tan, vtan, dạng thù hình, hydrat hóa, SBM

SKD

Vi sinh Độ vô khuẩn, lim nhiễm khuẩn

CL sp về phương diện VSV

VD: Ảnh hưởng của KTTP

KTTP → SBM → vtan → SKD (DC kém tan / H2O) → Độ trơn chảy → Độ đồng đều khi trộn → Độ đồng đều hàm lượng → QT tạo hạt (bột mịn cần nhiều TD dính hơn) → T/c hạt (độ trơn chảy, độ bền cơ học, khả năng chịu nén, đồng đều m và hàm lượng)

4. Thẩm định nguyên liệu TDCần chú ý:- Nguồn gốc rõ ràng + uy tín nhà sx- CL: công bố, thẩm định- Đồng đều giữa các lô

VD: Mg stearat làm TD trơn

T/c Nguyên nhân sai biệt Ảnh hưởng- KTTP- Hình dạng tiểu phân- Phân bố KTTP

- Lô khác nhau- Khu vực sx khác nhau- Nguyên liệu đầu vào khác nhau- Nhà sx khác nhau

- Độ đồng đều khi trộn- Độ rã, độ hòa tan

III. Thẩm định PP KN

YC với phòng KN: Phải có ≥ 1 PP KN thích hợp và sẵn có để đánh giá CL và hiệu quả các dạng thuốc R

ND thẩm định qui trình KN

Thông số Định tính Định lượng Xác định tạp chấtGiới hạn Hàm lượng

Tính đặc hiệu + + + +Khoảng tuyến tính

- + - +

Độ chính xác- Độ lặp lại- Độ sao lại

--

+±

--

+±

Độ đúng - + - +Lim phát hiện - - + +Lim định lượng

- - - +

Độ thô - + - +

1. Tính đặc hiệu K/n: là khả năng đánh giá chính xác chất phân tích khi có mặt nhiều thành

phần kháca. Định tính

A + TT → P/ứ +B + TT → P/ứ - P/ứ đặc hiệu với A

b. Định lượngA → Kết quả IA + tạp → Kết quả II I và II giống nhau thì p/ứ đặc hiệu với A

c. Xđ tạp chấtTạp cần xđ + A → kết quả phân biệt

2. Khoảng tuyến tính- Khoảng tuyến tính giữa biến phụ thuộc Y (vd: A, Spic …) với biến độc lập X (CDC) được xđ:

Với min 5 C Bằng pp hồi qui

- Sự liên quan tuyến tính được trình bày theo pt:Y = β0 + β1X(Các hệ số β0, β1 được xác định nhờ pp bình phương tối thiểu và phải được thử thống kê)

3. Độ chính xác K/n: là khả năng 1 PP trong ước tính sự lặp lại ở bất kì giá trị nhất định,

không nhất thiết phải là giá trị thật→ thể hiện sự dao động giữa các kết quả phân tích

Đánh giá: dựa vào sai số chuẩn tương đối RSD

xtb = ∑i=1

n

Xi

n

SD = √∑i=1

n

(xi−xtb)2

n−1

RSD = SDxtb

.100(% )

YC: thường chấp nhận ở mức RSD < 2% (n ≥ 6) Phân loại:

- Độ lặp lại: tiến hành phép thử trong cùng 1 ngày, 1 người thực hiện và trong những đk giống hệt nhau (thiết bị, dung môi…)

- Độ chính xác trung gian: tiến hành phép thử khác nhau giữa các ngày, người phân tích, thiết bị phân tích / cùng labo

- Độ sao lại: tiến hành phép thử trong các labo khác nhau

4. Độ đúng K/n: là khả năng 1 PP có thể đo đạc, xđ giá trị thật của mẫu thử Phân loại:

Gọi μ là giá trị thực, x là giá trị xđ được bằng phép thử- Độ lệch thực nghiệm: |x – μ|

- Độ lệch thống kê: D = |x−μ|μ

.100 (% )

Xđ:- Tiến hành tối thiểu 9 lần định lượng (n = 9) trên ít nhất 3 mức C khác

nhau, tính Di của mỗi lần

- ∆ = ∑i=1

nDin

YC: ∆ < 2%

5. Giới hạn phát hiện (LOD)

K/n: là lượng ít nhất của chất thử có trong mẫu mà PP KN có thể xđ được nhưng không nhất thiết phải chính xác và đúng

Cách xđ- Dựa vào quan sát (thường dùng cho PP phân tích không dụng cụ)

Quan sát = mắt → Cmin tại đó đọc được đáp ứng của chất phân tích- Dựa vào tỉ lệ đ/ứ so với nhiễu (chỉ áp dụng cho các PP phân tích có nhiễu

đường nền như LC, GC…) Tỉ lệ đ/ứ trên nhiễu được chấp nhận để thiết lập LOD = 2:1 or 3:1 VD: HPLC với tín hiệu là chiều cao pic

LOD = 3Hmax (mẫu trắng). F với F = C / H(mẫu thử)

- Dựa vào phương trình hồi qui tuyến tính: Y = β0 + β1XLOD = 3.3 SD / β1 (SD của pt hồi qui)

6. Giới hạn định lượng (LOQ) K/n: là lượng ít nhất của chất thử có trong mẫu mà PP KN có thể xđ được

với độ chính xác và độ đúng cho phép Cách xđ

- Dựa vào quan sát (thường dùng cho PP phân tích không dụng cụ)Quan sát = mắt → Cmin tại đó đọc định lượng được chất phân tích (với độ chính xác và độ đúng cho phép)

- Dựa vào tỉ lệ đ/ứ so với nhiễu (chỉ áp dụng cho các PP phân tích có nhiễu đường nền như LC, GC…)

Tỉ lệ đ/ứ trên nhiễu được chấp nhận để thiết lập LOQ = 10:1 VD nt: LOQ = 10Hmax (mẫu trắng). F với F = C / H(mẫu thử)

- Dựa vào phương trình hồi qui tuyến tính: Y = β0 + β1XLOQ = 10 SD / β1 (SD của pt hồi qui)

7. Độ thô K/n: chỉ ra mức độ tin cậy của PP khi có sự thay đổi các thông số của PP Vai trò: đánh giá độ thô → chỉ dẫn, kiểm soát | đảm bảo tính hiệu lực của

QT phân tích VD: Các biến đổi thường gặp / LC

- Thay đổi pH trong pha động- Thay đổi thành phần pha động- Cột (khác lô, khác nhà sx)- to

- Tốc độ dòng

Các lưu ý khác:

- Cần đánh giá lại PP KN nếu phát hiện nó chưa tối ưu hoặc nảy sinh quá nhiều sai sót / QT KN

- PP KN phải đảm bảo thực hiện được trong đk t, trang thiết bị và đk kĩ thuật cho phép

- PP KN phải chắc chắn vì: Ảnh hưởng trực tiếp đến vđ kiểm soát QT và đảm bảo CL sp Sai sót → lãng phí lớn

- Tự động hóa PP- Trách nhiệm thẩm định:

Nhóm phát triển PP Các chuyên gia kĩ thuật Nhà quản lí kiểm soát CL

IV. Thẩm định trang thiết bị và dụng cụ1. K/n- Đánh giá sự phù hợp trang thiết bị dùng trong gđ phát triển với sx qui mô lớn- Xđ, đánh giá trang thiết bị thay thế

Lưu ý+ Thẩm định toàn bộ trang thiết bị (cũ, mới) được sd để sx sp mới+ Protocol thường gồm: TC thiết kế, vận hành, hiệu năng, bảo dưỡng…+ Phân công thao tác / 1 thiết bị không quan trọng bằng thẩm định toàn bộ hệ thống+ Kiểm định từng trang thiết bị không thay thế cho thẩm định toàn bộ hệ thống

2. ND thẩm địnha. Đánh giá về thiết kế (DQ)Dựa trên hồ sơ của nhà cung cấp máy để đánh giáb. Đánh giá về lắp đặt (IQ)- Gđ cơ bản của đánh giá thiết bị mới- Thường đảm trách bởi phòng kĩ thuật- Tiến hành:

Thu thập tài liệu Nhận dạng từng bp, kiểm tra toàn bộ thiết bị (theo TC nhà cung cấp): chính

thức, có hệ thống, ghi chép thành tài liệu Tiến hành lắp đặt theo kế hoạch, ghi những thay đổi (nếu có) trong hồ sơ Xđ các YC làm VS, bảo trì; soạn SOP liên quan

- VD: Máy đóng nang Đối chiếu ND đơn đặt hàng

Kiểm tra nhãn hiệu Xem xét các đ2 vận hành: kích thước, bôi trơn, lớp sơn, vật liệu, BM, bp che

chắn… Kiểm tra sự đầy đủ của tài liệu Kiểm tra kĩ thuật mắt nối trung gian Kiểm định, hiệu chỉnh các bp

c. Đánh giá về vận hành (OQ)- Đảm bảo thiết bị HĐ đúng chức năng với các thông số ấn định trước- Phải có QT kiểm tra sự thay đổi từ lúc bắt đầu đến lúc kết thúc quá trình đánh giá vận hành- Phải tuân theo QT được phê chuẩn, kiểm tra toàn bộ thông số kĩ thuật- Có thể dùng sp mô phỏng để đánh giá vận hành thiết bị ở đk bình thường và xấu nhất- Kết thúc: thẩm định SOP vận hànhd. Đánh giá về hiệu năng / hiệu suất

V. Kiểm định thiết bị và dụng cụ1. K/na. Các loại thiết bị thường gặp / sx và kiểm tra CL- Thiết bị phân tích- Thiết bị đo lường- Thiết bị chỉ thị- Thiết bị kiểm soát- Thiết bị tự ghi- Thuốc thử- Máy tính điều khiển thiết bịb. Độ đúng, độ chính xác của thiết bị ảnh hưởng đến QTSX or CLsp → cần kiểm địnhc. Td: góp phần đảm bảo CL, giảm sai sót, phế phẩm → hạ giá thànhd. ND- Xđ mqh giữa giá trị quan sát và giá trị chuẩn- Thiết lập lim chấp nhận đối với kết quả quan sáte. Lưu ý- Không sd thiết bị or thuốc thử không đạt TC- Thẩm định phải theo SOP và thẩm định lại theo kế hoạch

2. Phương tiện kiểm địnha. Thiết bị chuẩn- Cấp II: dùng để kiểm định thiết bị cần sd (chính xác > 4 lần)

- Cấp I: dùng để kiểm định thiết bị chuẩn cấp II (chính xác > 4 lần)VD: Quả cân chuẩn

- Phát hành bởi Viện Đo lường Quốc gia VN: cấp II- Đặt tại Viện Đo lường Quốc gia VN: cấp I

b. Chất chuẩn đối chiếu- Chất chuẩn làm việc: dùng để đối chiếu chất phân tích (vd: phổ IR, UV-VIS, HPLC, SKLM…)- Chất chuẩn gốc: dùng để kiểm định chất chuẩn làm việc VD: Chất chuẩn Acetylcystein

- Của viện KN thuốc TW, chuẩn DĐVN 0109260: chất chuẩn gốc- Tự pha từ chất chuẩn gốc tại các PTN để sd trong các phép thử: chất

chuẩn làm việc

3. Tần số kiểm định+ Liên quan:

- Tần số sd- Độ chính xác- Độ nhạy- Hồ sơ kiểm định trước- Khuyến cáo của nhà sản xuất

+ Định hướng tổng quát:- Thiết bị tối cần: 6 tháng / lần (vd: thiết bị trong qt sx)- Thiết bị cơ bản: 2 tháng / lần- Thiết bị đối chiếu: khi lắp đặt

4. Tài liệu kiểm định- TC KT- SOP kiểm định- BC kiểm định- Phiếu kiểm định

5. VD kế hoạch kiểm địnha. Kiểm định trước khi sd- Cân chính phân tích: quả cân chuẩn- pH kế: d2 đệm chuẩn- HPLC: độ lặp lại / sao lại (tiêm nhiều lần)…b. Kiểm định mỗi ngày- Tủ ấm / tủ lạnh: kiểm tra to

c. Kiểm định mỗi tháng

- Cân phân tích: quả cân chuẩnd. Kiểm định mỗi quí- Quang phổ IR: độ phân giải (màng polystyrene)- HPLC: tốc độ dòng (thể tích)- GC: tốc độ dòng khí (lưu lượng kế)e. Kiểm định 6 tháng / lần- Máy thử độ mài mòn: kiểm tra số vòng quay / phút- Phân cực kế: d2 chuẩn- Lò nung: kiểm tra to

f. Kiểm định mỗi năm- Khúc xạ kế: nước khử ion- Máy đo điểm chảy: kiểm tra điểm chảy chuẩn- Nhớt kế: dầu chuẩn

6. VD: SOP kiểm định nhiệt kế- Đặt nhiệt kế chuẩn bên cạnh nhiệt kế thử (1)- Đọc to trên 2 nhiệt kế sau > 1h ở 25oC (2)- Làm lại bước (2) 3 lần (3)- Làm lại bước (2) và (3) ở 30oC (4)- Làm lại bước (2) và (3) ở 40oC (5)- Sai khác to giữa nhiệt kế thử và nhiệt kế chuẩn không được quá ± 0.5oC- Ghi kết quả kiểm định vào hồ sơ

VI. Kiểm soát các biến qui trình1. K/n- Công cụ đánh giá QT- Qđ kiểm soát biến nào | đảm bảo sx ổn định sp

2. Cách tiến hành- Thu thập dữ liệu và TT quan trọng / gđ tiền công thức, bổ sung / qt phát triển- Tương ứng với mỗi gđ sx cần xđ mọi biến liên quan- Đánh giá các TT: qđ chỉ tiêu nào trong QT được kiểm soát

Thu thập dữ liệu KN Xđ lim các thông số kĩ thuật ở mức chấp nhận được Chạy thử: sd các thông số ở giá trị min or max, YC mọi sp đạt CL Chứng nhận CL thiết bị: đảm bảo đk vận hành nằm trong khoảng giới hạn

cho phép

3. Kiểm soát trong QTSX (bán thành phẩm)

Chú ý: Chỉ tiêu quan trọng nhất là chỉ tiêu ảnh hưởng đến: khả năng chịu nén, độ cứng, độ dày, độ rã, độ hòa tan, độ đồng đều khối lượng và hàm lượng viên

a. Hàm ẩm (hạt đã sấy khô)- Ảnh hưởng: khả năng liên kết, độ cứng, độ rã, độ trơn chảy, đồng đều hàm

lượng, độ bền DC- Xđ: mất khối lượng do làm khô- YC: thường < 2%b. Phân bố kích thước hạt- Ảnh hưởng: độ trơn chảy, sự phân lớp, độ đồng đều khi trộn- Xđ: rây nhiều tầngc. Độ đồng đều khi trộn- Ảnh hưởng: đồng đều hàm lượng- Xđ: định lượng (độ phân tán hàm lượng)- Chú ý:

Kĩ thuật lấy mẫu rất quan trọng (vị trí lấy mẫu, cỡ mẫu…) T trộn phải phù hợp (không quá ngắn, không quá dài)

d. Độ đồng đều khối lượng viên- Ổn định khi khối bột / hạt có độ trơn chảy tốt & trang thiết bị HĐ ổn định- Dao động do:

Công thức và QT chưa tối ưu Trang thiết bị cần bảo trì sửa chữa

- YC: nằm trong khoảng qđVD: viên nén thiamin nitrat (thực tập): ± 7.5 %

e. Độ cứng viên- YC: t/m viên đủ độ cứng & không ảnh hưởng độ hòa tan DC- Được qđ trong từng gđ- Phụ thuộc: Fnén, tnén, hàm ẩm (bột / hạt, môi trường), TD dính, TD rã, TD

trơnf. Độ dày viên- Y/n:

Liên quan gián tiếp đến độ cứng viên Cho biết công thức viên có đạt độ trơn chảy và khả năng chịu nén

không- Được qđ trong từng gđg. Độ rã- Được qđ / QTSX- Dự báo trước độ hòa tan → SKD của viên nén

4. KN thành phẩm

a. Hình thức:Kiểm tra xem có vết bẩn, lệch dòng chữ, phim hóa, ba via, đều màu không (nếu viên có màu)b. Định lượng:Theo TCc. Độ đồng đều hàm lượng- Tiến hành / QTSX lô thuốc (bđ, giữa, kết thúc) | đảm bảo dạng thuốc đạt TC (±15% so với hàm lượng trên nhãn) hoặc trong lim cho phép- Là dh cho biết các tp có bị tách ra / QTSX khôngd. Độ cứng viêne. Độ bở viên: thường YC < 1%f. Độ hòa tan: phải phù hợp, đồng nhất giữa các lô mẻ

5. Một số biến qui trình- t, v / qt trộn, tạo hạt- Tỉ lệ dm, TD dính thêm vào / qt tạo hạt- t, to, đk thổi gió / qt sấy, bao màng / đường- Kích thước mắt lưới, v đưa nguyên liệu, v nghiền / qt nghiền- v, F / qt dập viên- v, V làm đầy / qt đóng nang

VII. Thẩm định QTSX viên nén baoA. Nguyên liệu đầu vào

1. DC

T/c Ý/nĐộ tan / pH sinh lí Xđ việc sd chất tăng độ tanKTTP Xđ mức độ TD sd, TD dính, TD trợ tanTrạng thái vật lí (dạng thù hình) Ngăn cản sự biến đổi dạng thù hìnhd (tuyệt đối, biểu kiến) Lựa chọn TD pha loãng có d ~ dDC |

giảm sự phân lớp DC – TDĐộ trơn chảy, khả năng chịu nén Lựa chọn PP BC, TDto

nc Lựa chọn PP BC (DC có tonc thấp nên

dập thẳng)Độ ổn định, tính háo ẩm Lựa chọn PP BC, các lưu ý / QT BC

2. TD- Lí do sd (td)- Lượng sd

- T/c → lưu ý

3. Các vđ khác- TC- Nhà cung cấp- Giá thành

B. QT, thiết bị1. Gđ trộn

ND Ý/nT/c vật lí của nguyên liệu

- dthô

- Phân bố KTTP- Hình dạng tiểu phân- SBM

Độ đồng đều khi trộnNX: Nguyên liệu có t/c vật lí tương tự dễ tạo h2 đồng nhất, hạn chế tách pha

KT trộn- Phân tán (nhào trộn)- Đối lưu (kiểu hành tinh or cao

tốc)- Nén khí (tầng sôi)

- Độ đồng đều khi trộn- ttrộn

- Lựa chọn thiết bị- Tác động tới các tp / công thức

Tốc độ trộn - Mức độ phân tán (VD: trộn DC & TD YC trộn ở mức độ cao hơn so với trộn TD trơn với hạt)- ttrộn

ttrộn

Phụ thuộc công thức, kĩ thuật, tốc độ trộn

Xđ ttrộn tối ưu:- Trộn không đủ t sẽ không đạt độ đồng đều mong muốn - Trộn quá lâu có thể làm tăng phân tách các thành phần, lãng phí về t, kinh tế

Độ đồng đều hàm lượng P/á độ đồng đều khi trộn (hiệu quả trộn)- Lấy mẫu trong suốt quá trình trộn. - KT lấy mẫu và xử lí nguyên liệu rất quan trọng (vd: cỡ mẫu, các vị trí lấy mẫu… qđ mẫu được lấy có mang tính đại diện không)

Độ đồng đều TD TD cũng YC đồng nhất trong h2 trộn, đb:- TD trơn: ảnh hưởng khả năng lk tiểu phân, chống dính, độ tan DC

- TD tạo màu: đảm bảo hình thức các viên đồng nhất

Công suất thiết bị - Kiểm tra các Vtrộn (30, 50, 70 %) | tối ưu hóa quá trình: quá nhiều or quá ít nguyên liệu / thiết bị có thể làm qt phân tán kém

2. Gđ tạo hạt ướt

ND Ý/nThiết bị tạo hạt - ttạo hạt

- Tác động tới các tp / công thức- Khả năng kiểm soát quá trình- Khả năng tự động hóa- Chi phí

TD dính - Dạng TD dính: TD dính L or dm + TD dính khô- CTD dính: tối ưu cho mỗi công thức, thiết bị | đủ để tạo hạt mà không làm ướt khối bột- Lượng TD dính: liên quan C

Quá ít: hiệu quả tạo hạt thấp Quá nhiều: khối bột quá ẩm, kéo

dài t làm khô- Tốc độ thêm TD dính | tránh vón cục

ttrộn Xđ ttrộn tối ưu: Nhào không đủ t: hạt yếu or

nguyên liệu không tạo hạt toàn bộ → trơn chảy kém, chịu nén kém

Nhào quá lâu: hạt cứng → giảm vtan của DC, ảnh hưởng tới SKD

Điểm dừng của quá trình tạo hạt - Xđ điểm dừng của qt tạo hạt- Khả năng kiểm soát điểm dừng

Bằng thiết bị (vd: đo điện thế) Thông qua kiểm soát thông số qui

trình (vd: ttrộn)

3. Gđ xát hạt ướtMđ: Tạo BM rộng | sấy

Kiểm soát phân bố kích thước hạt

ND Ý/nCông suất, dung tích thiết bị Chọn máy đủ lớn | xử lí toàn bộ lô trong

t hợp lí, tránh làm khô nguyên liệu trong quá trình xát hạt

Kích thước lưới Xđ kích thước lưới hợp lí- Đủ nhỏ | phá vỡ các hạt to- Không quá nhỏ: tốn t; có thể dẫn tới tăng to quá mức, ảnh hưởng tới độ ổn định nguyên liệu

Tốc độ xát Xđ tốc độ xát tối ưu mà không làm ảnh hưởng tới thiết bị

Tốc độ đưa nguyên liệu Xđ tốc độ đưa nguyên liệu phù hợp (liên quan kích thước lưới, kích thước cần xay, tốc độ xát)

4. Sấy khô

ND Ý/nKĩ thuật sấy, thiết bị sấy - Lựa chọn liên quan tới đ2 DC, công

thức, trang thiết bị- Ảnh hưởng t/c viên: độ cứng, độ rã, độ hòa tan, độ ổn định

Hàm ẩm khối hạt Xđ hàm ẩm tối ưu- Quá cao: gây bở viên, dính viên vào mặt chày; giảm độ ổn định DC, TD- Quá thấp: giảm độ cứng, có thể không dập viên được

tosấy: đầu vào, đầu ra - to đầu vào: qđ hiệu quả qt sấy, cần đủ

cao | tối ưu hóa qt sấy mà không ảnh hưởng độ ổn định của hạt- to đầu ra: cho biết to

hạt, phụ thuộc to đầu vào, hàm ẩm bđ

Thổi khí (lưu thông khí) Ảnh hưởng đến hiệu quả sấy, sự đồng đều của quá trình sấy, độ ổn định DC (thổi kém → kéo dài tsấy)

Công suất, khả năng chứa của thiết bị - Nguyên liệu đưa vào được làm khô tốt / 1 khoảng đơn vị nhất định

- Sấy tầng sôi: nguyên liệu đưa vào tối đa nghĩa là qua mức đó sẽ vượt quá khả năng vận chuyển của dòng khí

Độ đồng đều hàm ẩm Các yếu tố ảnh hưởng: - Độ đồng đều to của thiết bị- m hạt- Dòng các hạt (thiết bị tầng sôi)

5. Sửa hạt khô

ND Ý/nKích thước, phân bố kích thước hạt tối ưu

Ảnh hưởng tới t/c hạt: độ trơn chảy, khả năng chịu nén, độ rã, độ hòa tan

PP nghiền: nén hay sàng Ảnh hưởng tới kích thước hạtCỡ rây - Ảnh hưởng tới kích thước hạt

- Rây quá nhỏ tạo nhiều bụiTốc độ nghiền - Ảnh hưởng tới kích thước hạt, phân bố

kích thước hạt: tăng tốc độ nghiền → kích thước hạt càng nhỏ, khoảng phân bố càng rộng- Tăng to: có thể ảnh hưởng tới độ ổn định sp

Tốc độ đưa nguyên liệu Phụ thuộc công suất, dung tích chứa của máy, cỡ rây, tốc độ nghiền

6. Dập viên

ND Ý/nĐộ trơn chảy của hạt Ảnh hưởng tới độ đồng đều m và hàm

lượng viên nénKhả năng chịu nén của hạt Ảnh hưởng tới sự tạo thành viên, Fdập

Thiết kế chày cối - Sự đồng đều của bộ chày cối ảnh hưởng tới đồng đều của các viên- Xđ vị trí khắc, độ sâu, cách khắc chữ | viên không bị bở / quá trình nén, qt bao không làm đầy chỗ khắc

Tốc độ dập Ảnh hưởng độ bền cơ học viên (dập quá nhanh có thể gây bong mặt), đồng đều m viên (tốc độ hạt chảy vào cối có đều

hay không)F dập Xđ F dập tối ưu | viên đạt độ bền cơ học

cần thiết (chú ý viên quá cứng kéo dài trã)

Các thông số kiểm tra / quá trình dập viên:- Hình thức- m viên- Đồng đều m- Độ cứng- Độ bở, độ mài mòn- Độ rã

7. Gđ bao viên

ND Ý/nĐặc tính viên (hình dạng, độ bền cơ học…)

Ảnh hưởng hình thức viên bao, hiệu suất bao

Loại thiết bị NtLượng viên bao - Nồi bao: quá nhiều viên / nồi bao có

thể dẫn tới bào mòn viên nén do quá tải- Tầng sôi: quá nhiều viên / thiết bị có thể không đủ lưu thông khí để VC viên

Tốc độ quay nồi bao Liên quan các thông số bao khác: to đầu vào, tốc độ phun dịch, tốc độ thổi gió

Súng phun - Xđ số lượng, loại súng, kích thước vòi phun | phân bố đều dịch bao trên dòng viên nén; tránh hiện tượng dính, tắc vòi phun- Xđ vị trí đặt, góc của súng phun | bao phủ tốt nhất

Tốc độ phun Xđ tốc độ phun tối ưu- Phun quá nhanh: viên quá ẩm, vón cục, có thể hòa tan mặt viên- Phun quá chậm: màng bị khô trước khi dính tới viên → mặt viên thô ráp, giảm hiệu suất bao

Dòng viên - Viên nên chảy theo một dòng xđ: đảm bảo phân bố đều dịch bao

- Có thể thêm 1 số tác nhân cản trở | đảm bảo CĐ chính xác của dòng viên

D2 bao - Cdd qđ lượng cần sd- Xđ độ ổn định của dịch bao

to, thổi khí Ảnh hưởng tốc độ sấy viên, CL màng bao, hiệu suất bao, độ ổn định DC và TD

Độ dày màng bao Cần phù hợp | tạo các viên có hình thức đồng nhất, đạt yêu cầu

Dm tồn dư Ảnh hưởng CL viên: cần đảm bảo không ảnh hưởng tới SK người sd

Đánh giá hình thức viên bao:- Nứt vỡ or bong màng- Làm đầy vết khắc- Mức độ thô ráp của BM viên- Đồng đều màu sắc