Terapija Terapija Diabetes mellitus-a tip 2Diabetes mellitus-a tip 2

profprof dr dr Aleksandar ĐUKIĆAleksandar ĐUKIĆ

CentarCentar za endokrinologiju, dijabetes i za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizmabolesti metabolizma

KCKC KragujevacKragujevac

26.05.2011.

AGENDA

Epidemiologija, definicija, podela i etiopatogeneza DM

Opšti principi terapija DM tip 2 Algoritam lečenja DM tip 2 Lekovi u fokusu: metformin i preparati

inkretinskog koncepta

Diabetes mellitus:Diabetes mellitus:

epidemiologija epidemiologija

Diabetes mellitus je bolest čija je pandemija u toku

Trend porasta incidence DM

150

300

0

50

100

150

200

250

300

miliona pacijenata

1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025

Incidenca DM u svetu

Latinska Amerika10.4m19.7m (+88%)

Afrika13.6m26.9m (+98%)

Australazija1.1m1.7m (+59%)

Srednji Istok18.2m35.9m (+97%)

P. Zimmet, International Diabetes Institute Melbourne, 2003.

Evropa 38.2m44.2m (+16%)

Broj ljudi sa DM (u milionima) po regionimaza 2003 i 2025 (porast 72%)

USA/Kanada25.0m39.7m (+59%) Azia

81.8m156.1m (+91%)

Prevalencija dijabetesaPrevalencija dijabetesa2000 - 20252000 - 2025

0

50

100

150

200

250

300

350

20002025

SvetSvet RazvijeneRazvijenezemljezemlje

Zemlje uZemlje urazvojurazvoju

King H., Diabetes Care, 1998

Dija

be

tiča

ri (

mili

on

i)

Diabetes mellitus nije blaga bolest, posledice za pojedinca i društvo su ogromne

Relativni troškovi zbog DM

US podaci 1990–1993 Adapted from www.cdc.gov/diabetes/pubs/costs/index.htm. Accessed 1 April 2007.

120

Dir

ektn

i i

ind

irek

tni

tro

ško

vi(U

S$

bil

lio

n)

0

20

40

60

80

100

Moždani udar

Depresija Arthritis Diabetes Maligniteti

$92

$104

$65

$44

$30

Troškovi lečenja DM u Evropi

= € 29 milijardi godišnje

Adapted from Jönsson B. Diabetologia 2002; 45:S5–S12.

Lekovi za dijabetes 7%

Hospitalizacija55%

Drugi lekovi 21%

Ambulantno lečenje 18%

UČEŠĆE TROŠKOVA LEČENJA PACIJENATA OBOLELIH OD DIABETES MELLITUS-A KOJI SU HOSPITALIZOVANI U KC KG U

PERIODU 01.01.-30.09.2007.

insulini12%

oralni antidijabetici1%

ostalo87%

insulini oralni antidijabetici ostalo

Komplikacije Diabetes mellitus-a se u velikoj meri mogu sprečiti

DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.

1. Adapted from Skyler JS. 1. Adapted from Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.1996;25:243-254.2. DCCT. 2. DCCT. N Engl J Med.N Engl J Med. 1993;329:977-986. 1993;329:977-986.3. DCCT. 3. DCCT. DiabetesDiabetes. 1995;44:968-983.. 1995;44:968-983.

Re

lati

ve

Ris

kR

ela

tiv

e R

isk

HbAHbA1c1c(%)(%)

1515

1313

1111

99

77

55

33

11

66 77 88 99 1010 1111 1212

HbA1c i relativni rizik za mikrovaskularne komplikacije: DCCT

RetinopathyRetinopathy

NephropathyNephropathy

NeuropathyNeuropathy

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria

2020

–$772

–$685

–$950

–$821

–1000

–900

–800

–700

–600

–500

–400

–300

–200

–100

01994 1995 1996 1997

Tro

ško

vi p

o p

acij

entu

go

diš

nje

(U

S$)

Adapted from Wagner EH, et al. JAMA 2001; 285:182–189.

Pacienti sa HbA1c smanjenim za 1% tokom 1992 i 1993 Te odrđanim smanjenjem 1994 su shvaćeni kao sa poboljšanom glikoregulacijom (n = 732); svi drugi su klasifikovani kao nepoboljšani (n = 4,012)

Redukcija troškova lečenja zavisno od poboljšanja glikoregulacije DM2

Diabetes mellitus:Diabetes mellitus:

dijagnozadijagnoza

TOLERANCIJA GLIKOZE

»Normalna tolerancija glikoze »“Predijabetes”

Povišena glikemija našte (engl. impaired fasting glucose, IFG)

Smanjena tolerancija glikoze (engl. impaired glucose tolerance, IGT)

» Diabetes mellitus

Diabetes mellitus:Diabetes mellitus:

definicijadefinicija

DEFINICIJA

Diabetes mellitus je stanje hronične hiperglikemije (ali i poremećja metabolizma drugih ugljenih hidrata, masti i proteina), koje nastaje kao posledica apsolutnog i/ili relativnog nedostatka insulina ili nedostatka dejstva insulina.

U kasnijem toku bolesti mogu se pojaviti komplikacije na malim krvnim sudovima (mikroangiopatije) i velikim krvnim sudovima (makroangiopatije).

Diabetes mellitus:Diabetes mellitus:

podela i podela i etiopatogenezaetiopatogeneza

PODELA DIABETES MELLITUS-a(Ministarstvo zdravlja, Republika Srbija)

»Diabetes mellitus tip 1»Diabetes mellitus tip 2

Kod negojaznih osoba (LADA) Kod gojaznih osoba

»Drugi specifični tipovi dijabetesa bolesti pankreasa indukovani infekcijama endokrinopatije indukovani lekovima ili hemijskim supstancama abnormalnosti sinteze i sekrecije insulina poremećaji insulinskog receptora genetski sindromi

»Gestacijski Diabetes mellitus

ETIOPATOGENEZA DIABETES MELLITUS-a

Autoimunski insulitis Sindrom rezistencije na insulin-

hiperinsulinemije Ostali mehanizmi:

smanjeno stvaranje insulina zbog razaranja endokrinog pankreasa infekcije endokrinopatije lekovi i toksini abnormalnosti sinteze i sekrecije insulina abnormalnosti insulinskih receptora genetski sindromi

AUTOIMUNSKI INSULITIS10-20%

Diabetes mellitus tip 1 Mlađi od 35 god Negativna porodična anamneza Burno ispoljavanje (DKA) Doživotna zavisnost od insulina

Diabetes mellitus tip 2 (negojaznih osoba, podtip LADA) Stariji od 35 godina Obično nisu gojazni Negativna porodična anamneza Rani neuspeh terapije OA i brz razvoj insulinske

zavisnosti

REZISTENCIJA NA INSULIN80-90%

Diabetes mellitus tip 2 (gojaznih osoba) Obično posle 35 godina Osobe su gojazne Pozitivna porodična anamneza Duži period vremena delotvorni su OA,

kasnije razvoj sekundarne zavisnosti od insulina

Postoje klinički markeri Metabolčičkog sindroma X

MEHANIZAM NASTANKA REZISTENCIJE NA INSULIN

INICIJALNA RI genetski uslovljen poremećaj u transdukciji

insulinskog signala mogu biti zahvaćeni svi nivoi transmisije:

»vezivanje insulina za subjedinicu»tirozin kinazna aktivnost subjedinice»nishodna transdukcija signala (IRS 1 i 2, Synip, GLUT

1 i 4) Dominatano zahvaćeno mišićno i masno tkivo

POREKLO REZISTENCIJE NA INSULIN

James Neelizlaže koncept koji najbolje integriše

efekte genotipa i faktora okoline:

(“thrifty genotype”)

model štedljivog genotipa

“ŠTEDLJIVI” GENOTIP

Rodovsko-lovačka zajdnica Moderno društvo

Gozba i gladovanje Gozba

Maksimalna metabolička efikasnost

Hepatična glukoneogeneza Hepatička lipogeneza

Selektivna rezistencija na insulin u mišićima

Hiperinsulinemija Hiperkalorijska ishrana, visoko

zasićene masti Fizička neaktivnost Gojaznost

Iscrpljivanje beta-ćelija PREŽIVLJAVANJE INTOLERANCIJA GLIKOZE

DISLIPIDEMIJA HIPERTENZIJA

Intolerancija gli kozelipidemija Hipertenzija

REZISTENCIJA NA INSULIN

EVOLUCIJA DIABETES MELLITUS-A tip 2

Prediabetes Dijabetes

50

100

150

200

250

300

350

50

100

150

200

250

Gli

kem

ija

(mg

/dL

)R

ela

tiv

na

Fu

nkc

ija

(%)

-10-10 -5-5 00 55 1010 1515 2020 2525 3030Godine Godine

Postprandijalna

Našte

Sekrecija insulina

Mikrovaskularna bolestMikrovaskularna bolest

Kardiovaskularne bolestiKardiovaskularne bolesti

GLIKEMIJA

Insulinska rezistencija

Diabetes mellitus:Diabetes mellitus:

terapija terapija

Pravilna ishrana

Fizička aktivnost

Edukacija

Medikamenti

Samokontrola

LEČENJEDM

Zdravstveni tim: lekar, farmaceut, sestra, dijetetičar...

FPG Bazalna glikemija

(glikemija pre obroka)

PPGPik glukoze u krvi

(glikemija 1,5-2h nakon početka obroka)

HbA1cProcena dugoročnog kvaliteta glikoregulacije

(prosečno kretanje glikemije u protekla 2-3 meseca)

7.0%

5.5 mmol/l 7.5 mmol/l

TESTOVI ZA ISPITIVANJE KVALITETA GLIKOREGULACIJE

ADA, AACE, and IDF Guidelines:Treatment Goals for HbA1c, FPG, and PPG

ParameterADA1 Goal

AACE/ACE2,3

GoalIDF4

GoalFPG, mg/dL (mmol/L)

70–130(3.9–7.2)

<110(<6.1)

<100(<5.5)

PPG, mg/dL (mmol/L)

<180(<10)

<140(<7.8)

<140(<7.8)

HbA1c, % <7 ≤6.5 <6.5

ADA: The general goal of < 7% appears reasonable for many adults with diabetes. Less stringent HbA1c goals may be appropriate for other patients especially those with a history of hypoglycemia. AACE: Achieving an HbA1c of 6.5% is recommended as the primary goal, but this goal must be customized for the individual patient, with consideration of numerous factors, especially hypoglycemia.

AACE=American Association of Clinical Endocrinologists; ACE=American College of Endocrinology; ADA=American Diabetes Association; FPG=fasting plasma glucose; PPG=postprandial glucose.aReference to a non-diabetic range of 4.0% to 6.0% using a DCCT-based assay.

1. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.2. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13:(suppl 1)3–68.

3. Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15(6):540–59. 4. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG.pdf. Accessed February 9, 2010.

TERAPIJA DIABETES MELLITUS-a TIP 2

Faktori rizika

PredijabetesKlinički Klinički

nemanifestan manifestanDM tip 2 DM tip 2

KLINIČKI PRAVOVREMENA,

ALI PATOFIZIOLOŠKI KASNA DIJAGNOZA

Nasleđe

KASNA KLINIČKA

DIJAGNOZA

NEPREPO-ZNAVANJEFAKTORA

RIZIKA

FOKUS AKTIVNOSTI

KLJUČNI PROBLEMI Nedovoljna posvećenost faktorima rizika za DM

tip 2 Kasna dijagnoza i zanemarivanje progresivne

prirode DM tip 2 Nedovoljno agresivna kontrola bolesti

sporo kretanje kroz terapijski algoritam strah i pacijenta i lekara novih terapijskih

modaliteta Nedovoljna samokontrola

» previše često donošenje terapijskih odluka samo na osnovu glikemije našte

» nedovoljno često određivanje postprandijalnih glikemija i HbA1c

Usaglašeni algoritam za započinjanje i usklađivanje terapije

Američke dijabetes asocijacije (ADA) i Evropske asocijacije za proučavanje dijabetesa (EASD)

Extrapolation of the time of Extrapolation of the time of deterioration of beta-cell dysfunctiondeterioration of beta-cell dysfunction

Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258

00

2020

4040

6060

8080

100100

Years from diagnosisYears from diagnosis

Bet

a-ce

ll fu

nctio

n (%

)B

eta-

cell

func

tion

(%)

––1010 –8–8 –6–6 –4–4 –2–2 00 22 44 66––1212

50%

HbA1c < 7%3 meseca !

Ključni patofiziološki procesi u Diabetes mellitus-u tip 2

INSULINSKA REZISTENCIJA DISFUNKCIJA BETA ĆELIJA HIPERGLIKEMIJA

Oralni antidijabeticiOralni antidijabetici

Terapija dijabetesa Terapija dijabetesa

FARMAKOLOŠKE GRUPE ORALNIH ANTIDIJABETIKA

SULFONILUREJA MEGLITINIDI (kratkodelujući insulotropni agensi) BIGVANIDINI PPARγ agonisti (THIAZOLIDINEDIONI) PPARά,γ agonisti (GLITAZARI) INHIBITORI -GLUKOZIDAZE POTENCIRANJE INKRETINSKOG EFEKTA: DPP4

inhibitori, GLP-1 mimetici, GLP-1 analozi

•SULFONILUREJA•MEGLITINIDI•DPP-4 inhibitori•GLP-1 analozi •GLP-1 mimetici

•BIGVANIDINI•THIAZOLIDINEDIONI•PPARάγ agonisti

•INHIBITORI -GLUKOZIDAZE

DISFUNKCIJABETA

ĆELIJA

BRZINA APSORPCIJE

GLIKOZE

INSULINSKA REZISTENCIJA

SulfonilurejaI generacija

tolbutamid, hlorpropamid, acetoheksamidin, tolazamin

II generacija

glibenklamid, gliklazid, glipizid, glikvidon

III generacija

glimepirid Meglitinidi

repaglinid, nateglinid

Oralna antihiperglikemijska sredstvaDisfunkcija beta-ćelija (insulinska sekrecija)

Bigvanidi metformin

Tiazolidindioni pioglitazon, roziglitazon

Oralna antihiperglikemijska sredstvainsulinska senzitivnost

Oralna antihiperglikemijska sredstvaapsorpcija glukoze

Inhibitori alfa glukozidaze akarboza, miglitol

METFORMIN

METFORMINpodaci iz UKPDS-a

Lečenje Metforminom, SU ili insulinom ima isti efekat na kvalitet glikoregulacije u DM2

Primena Metformina Smanjuje kardiovaskularni rizik Nema hipoglikemija, ni dobijanja u TM Signifikatno manji ukupni i za DM vezan

mortalitet, kao i završne tačke DM

UKPDS

-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

CVI

AIM

mikrovaskularna bolest

Ukupna smrtnost

relativni rizikSU/insulin metformin

REDUKCIJA KARDIOVASKULARNOG RIZIKA

-42-27

-24

-23

-51

-25

-24-40

-39

-16

-60 -50 -40 -30 -20 -10 0

simvastatin

pravastatin

gemfibrozil

fenofibrat

felodipin

enalapril

losartan

beta-blokator

metaformin

SU/insulin

Libby P. Metformin and vascular protection: a cardiologist s view. Diabetes Metab 2003, 29, 6S117-20

METFORMIN plejotropni efekti

POBOLJŠAVA Senzitivnost na insulin Fibrinoliza Kapilarni protok Hemoreološka svojstva Postishemični protok

SMANJUJE Hipertrigliceridemija Formiranje AGE Umrežavanje fibrina Neovaskularizacija Oksidativni stres

SMANJENJE ATEROGENEZE

MAKSIMALIZACIJA

primene Metformina u osoba sa

DM tip 2

G C Jones, J P Macklin W and D Alexander

BMJ 2003;326:4-5 (4 January)

METFORMIN Prva linija farmakoterapije u DM tip 2

» Uvesti ga odmah po otkrivanju bolesti Propisivanje svima kojima je indikovan

» Propisati ga svima koji nemaju kontraindikacije i koji nemju nuspojave

» Ne prekidati sa njegovom primenom (ni nakon uvođenja insulinske terapije)

Postizanje optimalne doze» Minimalna doza 1500mg, maksimalna 3000mg,

opstimalna 2000mg» Postepeno uvođenje (2x250mg) i povećavanje doze u

intervalima 5 do 10 dana» Lek uzimati za vreme ili nakon obroka

LEKOVI INKRETISNKOG KONCEPTA

Inkretinski efekat

Oralno uzeta glukoza dovodi do značajno boljeg insulinskog odgovora nego kada se aplikuje intravenski što ukazuje na prisustvo supstanci unutar gastrointestinalnog trakta koje stimulišu glukozom indukovano oslobadjanje insulina.

Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

Definicija inkretina

“GIT faktori koji povećavaju

glukozom-stimulisanu insulinsku sekreciju”

In ● cre

● tin

Intestine Secretion Insulin

Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

GLP-1: Intestinalni hormon

• Sekretuju ga L ćelije intestinalne mukoze nakon obroka

• Efekti– Stimuliše insulinsku sekreciju– Suprimira sekreciju glukagona– Usporava pražnjenje želuca– Povećava osećaj sitosti – Povećava masu -ćelija/replikaciju u životinja

• Brzo se inaktivira proteaznim enzimom dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV)

Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.

Continuous (24 h/day) GLP-1 IV infusion(8 ng/kg/min) (n=8)

Intermittent (16 h/day) GLP-1 IV infusion (8 ng/kg/min) (n=8)

Native GLP-1 must be administered continuously to realise full therapeutic

potential

Adapted from Larsen et al, Diabetes Care 2001;24:1416–21 PBS, phosphate-buffered saline

Day 0Blood glucose profiles: Day 7

Pla

sma g

luco

se (

mm

ol/L)

PBSPBS

Time (h)

5

10

20

25

15

04 12 00 0408 16 20

GLP-1 infusionGLP-1 infusion

Time (h)

12 00 0408 16 2004

5

10

20

15

25

Pla

sma g

luco

se (

mm

ol/L)

55

Farmakološki pristup modulaciji GLP-1 delovanja u dijabetesu

• Agonisti GLP-1 receptora– Mimetici

• Poseduju fiziološke karakteristike i biološku aktivnost nativnog GLP-1 ali su rezistentni na degradaciju od strane DPP-IV

• Exenatide (exendin-4)– Analozi

• Produžen polu-život modulacijom rekombinantnog humanog GLP-1 koji je rezistentan na degradaciju od strane DPP-IV

• Liraglutide

• DPP-IV inhibitori• Vildagliptin, sitagliptin

Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.Dungan. Clin Diabetes. 2005;23:56.

57

Liraglutide is a once-daily, human GLP-1 analogue

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

T½=1.5–2.1 min

Enzymatic degradation by DPP-4

Knudsen et al, J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al, Diabetes 2004;53:1187–94

97% homology to human GLP-1Improved PK: albumin binding though acylation;

self-association

• Slow absorption from subcutis• Resistant to DPP-4• Long plasma half-life (T½=13 h)

C-16 fatty acid (palmitoyl)His Ala Thr ThrSerPheGlu Gly Asp

Val

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala TrpLeu GlyVal GlyArg

Glu

Arg

7 9

36

Human GLP-1Human GLP-1 LiraglutideLiraglutide

58

Glycaemic control: liraglutide monotherapy markedly reduces HbA1c

Change in H

bA

1c

vs.

base

line (

%)

Plotted data are estimated means from the model corrected for pre-treatment, treatment and baseline as covariate; p values are vs. placebo

1.7% HbA1c

reduction vs. placebo

Vilsbøll et al, Diabetes Care 2007;30:1608–10

p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001-1.6

-1.2

-0.8

-0.4

0.0

0.65 mg/day

1.25 mg/day

1.90 mg/day

Placebo

Meanbaseline HbA1c =

8.5%

Meanbaseline HbA1c =

8.3%

Mean baseline HbA1c = 8.1%

0.4

Mean baseline HbA1c = 8.2%

Novi pravci u terapiji DM2

• Poboljšanje preparata “inkretinskog koncepta”– Novi DDP-IV inhibitori– Analozi GLP-1 sa produženim dejstvom

• Agonisti PPAR-ά,γ (potencijalan simultani efekat na DM i HLP)

• Osteokalcin• Inhibitori Natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT-

1) u bubrezima

NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey;1. Cheung BM, et al. Am J Med. 2009;122(5):443–453.2. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.

UMESTO ZAKLJUČKA: Koliko smo uspešni u lečenju dijabetes?

GLIKOREGULACIJA– HbA1c <7% 57.1%

KRVNI PRITISAK – TA <130/80 mmHg 45.5%

LIPOREGULACIJA– LDL-holesterol < 2.6 mmol/L 46.5%

Samo 12.2% obolelih od dijabetesa uspeva da ostvari sva 3 cilja