BAB I

1.1 Pendahuluan Talasemia merupakan kelompok kelainan genetik heterogen yang timbul akibat berkurangnya kecepatan sintesis rantai atau rantai . 1Talasemia adalah sekelompok heterogen anemia hipokromik herediter dengan berbagai derajat keparahan.2Talasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan pertama kali ditemukan secara bersamaan di Amerika Serikat dan Itali antara tahun 1925-1927. Kata talasemia di maksudkan untuk mengaitkan penyakit tersebut dengan penduduk Mediterania, dalam bahasa Yunani Thalasa berarti laut. 1Talasemia termasuk penyakit anemia hemolitik herediter yang disebabkan oleh defek genetik pada pembentukan rantai globin. Penyebaran talasemia meliputi daerah Mediterania, Afrika, Timur Tengah , Asia Tenggara termasuk Cina, Semenanjung Malaysia dan Indonesia . Talasemia beta banyak ditemukan di Asia Tenggara , sedangkan Talasemia alfa banyak ditemukan di daerah Timur jauh termasuk Cina.3Sampai saat ini, thalassemia belum dapat disembuhkan. Pengobatan satu-satunya bagi pasien adalah dengan melakukan transfusi darah rata-rata sebulan sekali seumur hidupnya, di samping terapi kelasi besi untuk mengeluarkan kelebihan besi dalam tubuh akibat transfusi darah rutin. Komplikasi seperti gagal jantung, gangguan pertumbuhan, pembesaran limpa, dan lainnya umumnya muncul pada dekade kedua, tetapi dengan tatalaksana yang baik usia pasien dapat diperpanjang.4

1.2 EpidemiologiTalasemia ditemukan terutama di Asia Tenggara dan kepulauan Mediterania, talasemia + tersebar di Afrika, Mediterania, Timur Tengah, India dan Asia Tenggara. Angka kariernya mencapai 40-80%. 1Talassemia- lebih sering ditemukan di negara-negara Mediteraniam seperti Yunani, Itali, dan Spanyol. Banyak pulau-pulau Mediterania seperti Ciprus, Sardinia, dan Malta, memiliki insidens thalassemia- mayor yang tinggi secara signifikan. Thalassemia- juga umum ditemukan di Afrika Utara, India, Timur Tengah, dan Eropa Timur. Sebaliknya, thalassemia- lebih sering ditemukan di Asia Tenggara, India, Timur Tengah, dan Afrika. 1Talasemia dan hemoglobinopati merupakan penyakit kelainan gen tunggal (single gene disorders) terbanyak jenis dan frekuensinya di dunia. Penyebaran penyakit ini mulai dari Mediterania, Timur Tengah, Anak Benua (sub-continent) India dan Burma, serta di daerah sepanjang garis antara Cina bagian selatan, Thailand, semenanjung Malaysia, kepulauan Pasifik dan Indonesia. 5 Di Indonesia, thalassemia merupakan kelainan genetik yang paling banyak ditemukan. Angka pembawa sifat thalassemia- adalah 3-5%, bahkan di beberapa daerah mencapai 10%, sedangkan angka pembawa sifat HbE berkisar antara 1,5-36%.7 Berdasarkan hasil penelitian di atas dan dengan memperhitungkan angka kelahiran dan jumlah penduduk Indonesia, diperkirakan jumlah pasien thalassemia baru yang lahir setiap tahun di Indonesia cukup tinggi, yakni sekitar 2.500 anak. Sementara itu, biaya pengobatan suportif seperti transfusi darah dan kelasi besi seumur hidup pada seorang pasien thalassemia sangat besar, yakni berkisar 200-300 juta rupiah/anak/tahun, diluar biaya pengobatan jika terjadi komplikasi. Selain itu, beban psikologis juga menjadi hal yang harus ditanggung oleh pasien dan keluarganya.8 Data Pusat Thalassaemia, Departemen Ilmu Kesehatan Anak, FKUI-RSCM, mencatat usia tertua pasien mencapai 40 tahun dan bisa berkeluarga serta memiliki keturunan. Jumlah pasien yang terdaftar di Pusat Thalassaemia, Departemen IlmuKesehatan Anak, FKUI-RSCM, sampai dengan bulan Agustus 2009 mencapai 1.494 pasien dengan rentang usia terbanyak antara 11-14 tahun. Jumlah pasien baru terus meningkat setiap tahunnya mencapai 100 orang/tahun. 7Di RSCM sampai dengan akhir tahun 2003 terdapat 1060 pasien talsemia mayor yang berobat jalan di Pusat Talasemia Departemen Anak FKUI-RSCM, terdiri dari 52,5 % pasien talasemia homozigot, 46,2 % pasien talasemia, HbE dan 1,3 % talasemia . Setiap tahunnya terdapat 70-80 pasien baru yang datang ke pusat Talasemia IKA FKUI-RSCM.3

BAB IISTATUS MEDIK

I. IDENTITAS PASIENNama: An. Arfiansyah Audah FahriTempat/Tanggal Lahir: Jakarta, 09 januari 2001Umur: 13 tahun Jenis Kelamin: laki-laki Alamat: Jl. Delman Elok VI/4 Kebayoran Lama Utara, Kebayoran Lama, Jakarta SelatanAgama: Islam Suku Bangsa: Betawi Pendidikan: SDCek up keRS: 17 desember 2013

II.ANAMNESISKeluhan Utama:Pucat sejak 1 minggu sebelum transfusi ke RS.

Riwayat Penyakit Sekarang:Pasien pucat sejak 1 minggu sebelum transfusi ke RS. pucat terlihat diwajah, tangan dan kaki.pucat sudah terlihat sejak usia 5 tahun. Sudah mendapatkan transfusi 17x sejak usia 8 tahun. Saat ini pasien juga merasa lemas saat beraktifitas sejak 1 minggu yang lalu, sudah diperiksa analisa HB tanggal 9.01.2009 dinyatakan menderita talasemia HbE. Pasien tidak mengeluh napas yang cepat, jantung berdebar-debar, demam, batuk pilek, mimisan, bintik-bintik merah, dan gusi berdarah. Tangan dan kaki tidak terasa dingin. Perut tidak membuncit. Kulit tidak tampak kuning. Dahi dan pipi menonjol. Tidak pernah sesak napas dan bengkak di seluruh tubuh. Nafsu makan baik, BB tidak menurun, BAB dan BAK normal..

Riwayat Penyakit DahuluPasien rujukan RSCM, pasien pertama periksa di RS Fatmawati tanggal 30/12/12 kemudian control kembali tanggal 15/2/2013.Pasien pertama pucat dan merasa lemas ketika beraktifitas tahun 2006, pasien terakhir transfusi tahun 2009 2x di RSCM. pasien pertama kali transfusi di RS Fatmawati tanggal 3/7/2013, sampai sekarang pasien sudah transfusi sebanyak 17x. alergi makanan dan obat tidak ada.

Riwayat Penyakit Keluarga:Tidak ada keluarga yang mengalami keluhan serupa, kakak dan orang tua pasien sehat.riwayat pucat tidak ada, riwayat transfuse tidak ada.

Riwayat Kehamilan dan PersalinanSelama mengandung pasien, ibu pasien mengaku tidak memiliki keluhan apapun. Persalinan berjalan secara spontan dan dilakukan di praktek bidan dengan usia kehamilan 40 minggu. Ibu pasien rutin memeriksakan kehamilannya sebulan sekali ke bidan. Bayi lahir dengan berat badan 3400 gram dan panjang badan 49cm dan bayi langsung menangis. Tidak ada kelainan bawaan yang ditemukan. Apgar score, lingkar kepala, lingkar dada dan lingkar lengan atas tidak diketahui karena ibu pasien lupa. Dengan informasi tersebut, persalinan dan kehamilan dapat disimpulkan berjalan dengan baik

Riwayat Pertumbuhan dan PerkembanganPasien duduk usia 6 bulan, mulai berjalan usia 1 tahun, mengoceh usia 1,5 tahun, saat ini pasien selalu naik kelas dan memiliki teman yang banyak.Riwayat Makanan Pasien mendapatkan ASI eksklusive sejak lahir sampai dengan 6 bulan , MPASI dimulai usia 6 bulan, saat ini nafsu makan pasien baik. Makan 3x sehari.

Riwayat ImunisasiImunisasi diberikan tidak lengkap, karena imunisasi campak terakhir usia 9 bulan tidak dilakukan.

Riwayat Sosial Pasien aktif disekolah maupun dirumah, tetapi aktivitas sedikit terbatas karena pasien mudah lelah.

Riwayat Perumahan dan Sanitasi LingkunganPasien dan keluarganya tinggal di rumah milik orangtuanya, bersama satu kakaknya, keadaan lingkungan rumah bersih.

III. PEMERIKSAAN FISIKKeadaan umum: baikKesadaran: compos mentis Tanda vital: HR: 96 x/menit,regular,isi cukupSuhu: 36,70 CPernafasan: 28 x/menit, regularTekanan Darah : 100/70 mmHg

Data antropometri:Berat badan: 27 KgTinggi badan: 130 cmLILA: 16 cm

BB/U = 27/51 x 100 % = 52,9 %TB/U = 130/155 x 100 % = 83,8 % BB/TB =27/27 x 100 % = 100% => Gizi baikHA = 9 tahunBBI= 27 kgKK= 70 x 27 = 1890 kkal

Status Generalis KulitPucat , effloresensi (-), jaringan parut (-), hipo maupun hiperpigmentasi (-), kelembaban cukup, turgor normal.

Kelenjar Getah BeningSubmental, submandibula, retroauricular, servikal, supraklavikula, dan axillaris tidak teraba membesar

KepalaBentuk normosefaliRambut: warna hitam, distribusi merata, lurus, lebat, tidak mudah dicabut.Wajah: pucat, facies colley (+)

MataAlis mata hitam, distribusi normal, oedem palpebra -/-, ptosis -/-, exopthalmus -/-, konjungtiva anemis +/+, sklera ikterik -/-, pupil bulat, isokor kanan-kiri,3mm/3mm gerakan bola mata ke segala arah

TelingaBentuk normotia, serumen -/-, sekret -/-,nyeri tekan -/-

HidungSimetris, tidak tampak deformitas, deviasi septum (-), sekret -/-, konka edema -/-, nafas cuping hidung (-), epistaksis (-)

MulutBibir: bentuk normal, simetris, tidak sianosis, pucat, kering

TenggorokanFaring hiperemis (-), T1/T1

LeherKGB tidak teraba membesar, tiroid tidak teraba membesar.

ToraksUmum:Bentuk simetris, pergerakan nafas statis dan dinamis tidak ada yang tertinggal, hiperpigmentasi (-), retraksi sela iga (-).

Paru:Inspeksi: pernafasan sisi simetris.Palpasi: fraktur iga (-)Perkusi: sonor di semua lapang paruAukultasi: suara nafas vesikuler, simetris, ronchi -/-, wheezing -/-

Jantung:Inspeksi: tidak terlihat denyut ictus cordisPalpasi: ictus cordis teraba di ICS IV MCLS Perkusi: batas jantung normalAuskultasi: S1 dan S2 reguler, murmur (-), gallop (-)

AbdomenInspeksi: simetris, datar, umbilicus tidak menonjol, tidak terlihat massa.Palpasi: supel, NT epigastrium (-), turgor baik, Hepar teraba 1/3 A.Costae 1/3 proccecus.c , Limpa teraba pada S2 , Ginjal: ballotemen - / - Perkusi: timpani, shifting dullness (-) Aukultasi: bising usus (+) normal, bruit (-)

Anus dan RektumTidak ada kelainan

GenitaliaTidak diperiksa

Ekstremitas Atas:Akral hangat, oedem (-), perfusi baik, pucat (+) Bawah:Akral hangat, oedem (-), perfusi baik, pucat (+)

Tulang belakangTidak diperiksa

IV. PEMERIKSAAN PENUNJANG Pemeriksaan LaboratoriumNilai Normal

HEMATOLOGI

Hemoglobin11,8-15,0 g/dl5,1 g/dl

Hematokrit33-45%19 %

Leukosit4,5-13,5 ribu/ul6,5 ribu/uL

Trombosit181-521 ribu/ul183 ribu/uL

Eritrosit4,40-5,90 juta/uL3,19juta/uL

VER80,0-100,0 fl59,9 fl

HER26,0-34,0 pg16,0 pg

KHER32,0-36,0 g/dl26,7 g/dl

RDW11,5-14,5 %28,5 %

RESUMEAnamnesis :Pasien pucat sejak 1 minggu sebelum transfusi ke RS. pucat terlihat diwajah, tangan dan kaki.pucat sudah terlihat sejak usia 5 tahun. Sudah mendapatkan transfusi 17x sejak usia 8 tahun. Saat ini pasien juga merasa lemas saat beraktifitas sejak 1 minggu yang lalu, sudah diperiksa analisa HB tanggal 9.01.2009 dinyatakan menderita talasemia HbE. Pasien tidak mengeluh napas yang cepat, jantung berdebar-debar, demam, batuk pilek, mimisan, bintik-bintik merah, dan gusi berdarah. Tangan dan kaki tidak terasa dingin. Perut tidak membuncit. Kulit tidak tampak kuning. Dahi dan pipi menonjol. Tidak pernah sesak napas dan bengkak di seluruh tubuh. Nafsu makan baik, BB tidak menurun, BAB dan BAK normal.

Keadaan umum: tampak sakit sedang, Compos mentisTanda Vital HR: 96 x/menit,regular,isi cukupSuhu: 36,70 CPernafasan: 28 x/menit, regularTekanan Darah : 100/70 mmHg Mata : Sklera Ikterik +/+Kulit : pucat Wajah : facies colley (+)Abdomen: Hepar teraba 1/3 A.Costae 1/3 proccecus.c , Limpa teraba pada S2.

Pemeriksaan LabDitemukan kadar Hb, Ht, dan eritrosit yang turun. VER, HER, KHER menurun, sedangkan RDW meningkat.

Diagnosis Kerja :Talasemia - HbE

Diagnosis Banding :Anemia defisiensi besiAnemia penyakit kronik

Penatalaksanaan : Terapi besi 1x2 tab As folat 1x5 mg Vit.e 1x200 mg Transfusi 450 cc

Prognosis :Ad vitam: dubia ad bonam (jika pengobatan tepat dan sesuai waktu)Ad fungsionam: dubia ad malam( jika pengobatan tepat dan sesuai waktu)Ad sanasionam: dubia ad malam (jika pengobatan tepat dan sesuai waktu)

BAB IIITinjauan Pustaka

2.1 Fisiologi pembentukan sel darah merah Dalam beberapa minggu pertama kehamilan indung telur (yolk-sac) merupakan tempat utama haemopoiesis. Dari enam minggu sampai 6-7 bulan kehidupan janin, hati dan limpa adalah organ-organ utama yang diperlukan dan keduanya terus menghasilkan sel darah sampai sekitar dua minggu setelah lahir. Sumsum tulang adalah tempat terpenting dari 6-7 bulan kehidupan janin dan, selama masa anak dan dewasa normal, sumsum tulang adalah satusatunya sumber sel darah baru. Sel yang sedang berkembang terletak di luar rongga (sinus) sumsum tulang dan sel masak dilepaskan ke dalam rongga sinus, sirkulasi kecil (microsirculation) sumsum, dan dengan demikian ke dalam sirkulasi umum.9Pada masa bayi, semua sumsum tulang membentuk darah (haemopoietik) tetapi selama masa anak, terdapat pergantian lemak sumsum yang progresif sepanjang tulang panjang sehingga, ketika dewasa, sumsum haemopoietik terbatas pada rangka pusat. Bahkan pada daerah haemopoietik ini, kira-kira 50% sumsum tulang terdiri atas lemak. Sumsum berlemak selebihnya sanggup berbalik ke hamopoiesis dan pada banyak penyakit juga terdapat perluasan haemopoiesis pada tulang panjang. Lebih dari itu, hati dan limpa dapat memainkan lagi peranan haemopoietik, disebut dengan extramedullary haemopoiesis.9

Tabel 1. Tempat Haemopoiesis9Sel asal umum (pluripotential) setelah sejumlah pembelahan sel dan langkah deferensiasi, menjadi urutan progenitor untuk tiga jalur sel sumsum tulang utama, yaitu eritroid, granulositik dan monositik, dan megakariositik, sebagaimana sel asal limfoid. Prekursor mieloid yang paling dini dideteksi membentuk granulosit, eritroblas, monosit, dan megakariosit dan diberi istilah CFUGEMM. Progenitor yang lebih matang dan khusus dinaman CFUGM (granulosit dan monosit), CFUEo (eosinofil), CFUe (eritroid) dan CFUmeg(megakariosit). Sel asal (stem cell) juga memiliki kemampuan untuk produksi sel baru, jumlah sel keseluruhan tetap konstan pada keadaan seimbang dan normal. Akan tetapi, sel prekursor sanggup memberi respon terhadap berbagai rangsang dan pesan hormonal dengan meningkatnya produksi satu atau lain garis sel bila kebutuhan meningkat. Sumsum tulang adalah lingkungan yang cocok untuk pertumbuhan dan perkembangan sel asal (stem cell). Ini dilengkapi oleh sel stroma, sel lemak, dan jaringan mikrovaskula.9Jumlah rata-rata eritrosit per mm3 darah adalah 5.200.000 ( + 300.000) pada pria normal, dan 4.700.000 ( + 300.000) pada wanita normal. Jumlah rata-rata leukosit per mm3 darah adalah 7000. jumlah rata-rata trombosit per mm3 darah adalah 300.000.9Dalam setiap 1 mm3 darah terdapat sekitar 5 juta eritrosit atau sekitar 99%, oleh karena itu setiap pada sediaan darah yang paling banyak menonjol adalah sel-sel tersebut. Dalam keadaan normal, eritrosit manusia berbentuk bikonkaf dengan diameter sekitar 7 -8 m, tebal 2.6 m dan tebal tengah 0.8 m dan tanpa memiliki inti. Komposisi molekuler eritrosit menunjukan bahwa lebih dari separuhnya terdiri dari air (60%) dan sisanya berbentuk substansi padat. Secara keseluruhan isi eritrosit merupakan substansi koloidal yang homogen, sehingga sel ini bersifat elastis dan lunak. Eritrosit mengandung protein yang sangat penting bagi fungsinya yaitu globin yang dikonjugasikan dengan pigmen hem membentuk hemoglobin untuk mengikat oksigen yang akan diedarkan keseluruh bagian tubuh. Seperti halnya sel-sel yang lain, eritrositpun dibatasi oleh membran plasma yang bersifat semipermeable dan berfungsi untuk mencegah agar koloid yang dikandungnya tetap didalam.10

Gambar 1.proses eritropoesis10Dari pengamatan eritrosit banyak hal yang harus diperhatikan untuk mengungkapkan berbagai kondisi kesehatan tubuh. Misalnya tentang bentuk, ukuran, warna dan tingkat kedewasaan eritrosit dapat berbeda dari normal. Jika dalam sediaan apus darah terdapat berbagai bentuk yang abnormal dinamakan poikilosit, sedangkan sel-selnya cukup banyak maka keadaan tersebut dinamakan poikilositosis. Eritrosit yang berukuran kurang dari normalnya dinamakan mikrosit dan yang berukuran lebih dari normalnya dinamakan makrosit.10Warna eritrosit tidak merata seluruh bagian, melainkan bagian tengah yang lebih pucat, karena bagian tengah lebih tipis daripada bagian pinggirnya. Pada keadaan normal bagian tengah tidak melebihi 1/3 dari diameternya sehingga selnya dinamakan eritrosit normokhromatik. Apabila bagian tengah yang pucat melebar disertai bagian pinggir yang kurang terwarna maka eritrosit tersebut dinamakan eritrosit hipokromatik. Sebaliknya apabila bagian tengah yang memucat menyempit selnya dimanakan eritrosit hiperkhromatik.10Leukosit sebagian dibentuk di sumsum tulang (granulosit dan monosit serta sedikit limfosit) dan sebagian lagi di jaringan limfe (limfosit dan sel-sel plasma). Diferensiasi dini sel stem hemopoietik pluripoten akan menjadi sel-sel commited (prekursor) untuk membentuk sel darah merah dan juga membentuk dua silsilah utama sel darah putih, silsilah mielositik yang dimulai dengan mieloblas dan limfositik yang dimulai dengan limfoblas.10Granulosit dan monosit hanya dibentuk di dalam sumsum tulang. Limfosit dan sel plasma terutama diproduksi di berbagai jaringan limfogen khususnya di kelenjar limfe, limpa, timus, tonsil, dan berbagai kantong jaringan limfoid di mana saja dalam tubuh, seperti sumsum tulang dan plak peyer di bawah epitel dinding usus.11Sel darah putih yang dibentuk dalam sumsum tulang, disimpan dalam sumsum sampai diperlukan di sistem sirkulasi. Kemudian, bila kebutuhan sel darah putih ini muncul, berbagai macam faktor akan menyebabkan leukosit tersebut dilepaskan. Biasanya luekosit yang bersirkulasi dalam seluruh darah kira-kira tiga kali lipat jumlah yang disimpan dalam sumsum. Jumlah ini sesuai dengan persediaan leukosit selama 6 hari. Limfosit sebagian besar disimpan di berbagai area jaringan limfoid, kecuali sejumlah kecil limfosit yang diangkut dalam darah untuk sementara waktu.11Leukosit dan turunannya merupakan sel dan struktur dalam tubuh manusia yang didistribusikan keseluruh tubuh dengan fungsi utamanya melindungi organisme terhadap invasi dan pengrusakan oleh mikro organisme dan benda asing lainnya Sel-sel limfosit ini, mempunyai kemampuan untuk membedakan dirinya sendiri (makromolekuler organisme sendiri) dari yang bukan diri sendiri (benda asing) dan mengatur penghancuran dan inaktivasi dari benda asing yang mungkin merupakan molekul yang terisolasi atau bagian dari mikro organisme Semua leukosit berasal dari sum-sum tulang. kemudian mengalami kematangan pada organ limfoid lainnya. Pertahanan tubuh melawan infeksi adalah peranan utama dari leukosit atau sel darah putih. Batas normal dari xsel darah putih adalah 4.000-10.000/mm3. Lima jenis sel darah putih yang sudah diidentifikasikan dalam darah perifer adalah :1. netrofil (55% dari total)2. eosinofil (1%-2%)3. basofil (0,5%-1%)4. monosit (6%)5. limfosit (36%)Leukosit bertanggung jawab terhadap sistem imun tubuh dan bertugas untuk memusnahkan benda-benda yang dianggap asing dan berbahaya oleh tubuh, misal virus atau bakteri. Leukosit bersifat amuboid atau tidak memiliki bentuk yang tetap. Orang yang kelebihan leukosit menderita penyakit leukimia, sedangkan orang yang kekurangan leukosit menderita penyakit leukopenia.11Netrofil, eosinofil, dan basofil juga dinamakan granulosit, artinya sel dengan granula dalam sitoplasmanya. Eosinofil mempunyai fungsi fagosit lemah yang tidak dipahami secara jelas. Mereka kelihatannya berfungsi pada reaksi antigen-antibodi dan meningkat pada serangan asma, reaksi obatobatan, dan infestasi parasit tertentu. Basofil membawa heparin, factor-faktor pengaktifan histamine dan platelet dalam granula-granulanya untuk menimbulkan peradangan pada jaringan. Fungsi mereka yang sebenarnya tidak dketahui dengan pasti. Kadar basofil yang meningkat (basofilia) ditemukan pada gangguan mieloproliferatif, yaitu gangguan proliferatif dari sel-sel pembentuk darah.11Leukosit adalah sel darah yang mengendung inti, disebut juga sel darah putih. Didalam darah manusia, normal didapati jumlah leukosit rata-rata 5.000-9.000 sel/mm3, bila jumlahnya lebih dari 12000, keadaan ini disebut leukositosis, bilakurang dari 5.000 disebut leukopenia. Dilihat dalam mikroskop cahaya maka sel darah putih mempunyai granula spesifik (granulosit), yang dalam keadaan hidup berupa tetesan setengah cair, dalam sitoplasmanya dan mempunyai bentuk inti yang bervariasi, Yang tidak mempunyai granula, sitoplasmanya homogen dengan inti bentuk bulat atau bentuk ginjal. Terdapat dua jenis leukosit agranuler : linfosit sel kecil, sitoplasma sedikit; monosit sel agak besar mengandung sitoplasma lebih banyak. Terdapat tiga jenis leukosir granuler: Neutrofil, Basofil, dan Asidofil (atau eosinofil) yang dapat dibedakan dengan afinitas granula terhadap zat warna netral basa dan asam. Granula dianggap spesifik bila ia secara tetap terdapat dalam jenis leukosit tertentu dan pada sebagian besar prekursor (prazatnya).11Leukosit mempunyai peranan dalam pertahanan seluler dan humoral organisme terhadap zat-zat asingan. Leukosit dapat melakukan gerakan amuboid dan melalui proses diapedesis lekosit dapat meninggalkan kapiler dengan menerobos antara sel-sel endotel dan menembus ke dalam jaringan penyambung. Jumlah leukosit per mikroliter darah, pada orang dewasa normal adalah 4.000-11.000, waktu lahir 15.000-25.000, dan menjelang hari ke empat turun sampai 12.000, pada usia 4 tahun sesuai jumlah normal. Variasi kuantitatif dalam sel-sel darah putih tergantung pada usia. waktu lahir, 4 tahun dan pada usia 14 -15 tahun persentase khas dewasa tercapai. Bila memeriksa variasi Fisiologi dan Patologi sel-sel darah tidak hanya persentase tetapi juga jumlah absolut masing-masing jenis per unit volume darah harus diambil.11

2.2 Anemia Hemolitik Anemia hemolitik adalah suatu kerusakan sel eritrosit yang lebih awal/ bila tingkat kerusakan lebih cepat dari kapasitas sumsum tulang untuk memproduksi sel eritrosit maka akan menimbulkan anemia. Umur eritrosit normal rata-rata 110-120 hari, setiap hari terjadi kerusakan sel eritrosi 1% dari jumlah eritrosit yang ada dan diikuti oleh pembentukan oleh sumsum tulang. Selama terjadi proses hemolysis, umur eritrosit lebih pendek dan diikuti oleh aktivitas yang meningkat dari sumsum tulang ditandai dengan meningkatnya jumlah sel retikulosit tanpa disertai adanya perdarahan yang nyata.Anemia hemolitik dibagi menjadi 2 menurut factor penyebabnya, yaitu :1. Anemia hemolitik defek imunKerusakan eritrosit sering disebabkan oleh adanya mediator imun baik adanya autoimun maupun aloimun antibody. Aloimun secara pasif terjadi akibat mauknya IgG secara transplasental dari darah ibu ke fetus intra uterin atau secara aktif pada kondisi ketidak cocokan darah pada transfuse tukar. Anemia hemlitik autoimun merupakan kondisi yang jarang dijumpai pada masa anak-anak kejadianny 1 per 1 juta anak dan maifestasinya secara primer karena proses exstra vaskuler.Beberapa factor yang berperan terjadinya proses kerusakan eritrosit diantaranya :a. Antigen sel eritrositb. Antibody-anti sel eritrositc. Komponen non imunologi, misalnya komponen serumd. Sistem fagosit mononuclear, khusunya reseptor Fe pada makrofag di limfa Anemia hemolitik autoimun Angka kejadian anemia ini mencapai 1/100000 orang pada populasi secara umum. Gambaran klinisnya dikelompokkan berdasarkan antibody spesifik yang dimilikinya atau reaksi warma atau cold yang terjadi.Gambaran klini anemia hemolitik sengan antibody-tipe warm merupakan sindrom pucat, ikterik, splenomegaly dan anemia berat. Dua pertiga dari kasus dihubungkan dengan IgG, merupakan antibody angsung yang bereaksi terhadapat antigen sel eritrosit dari golongan Rh.Berbeda dengan IgG autoantibodi. IgM pada cold reactive antibody tidakmenimbulkan kerusakan secara langsung terhadap sel retikuloendotelial pada sistem imun.Gambaran klinik dan laboratoriumAnemia hemolitik sering menunjukkan gejala berupa mudah lelah, malaise, dan demam,ikterus dan perubahan warna urin. Biasanya gejala disertai dengan nyeri abdomen, gangguan pernafasan. Tanda-tanda lain yang ditemukan adalah splenomegaly dan hepatomegaly. Gejala dan tanda yang timbul tidak saja tergantung dari beratnya anemia tetapi juga proses hemolitik yang terjadi. Kadang-kadang proses hemolitik yang terjadi merupakan akibat dari proses penyakit lain misalya SLE atau glomerulonephritis kronik.Darah tepi Gambaran darah tepi menunjukkan adany proses hemolitik seperti sferositosis, polikromasi, maupun poikilositosis, sel eritrosit berinti, retikulositopeni pada awal anemia. Kadar hb 3-9 g/dl, jumlah leukosit bervariasi disertai gambaran sel muda (matamieolosit, mielosit dan promielosit). Kadang disertai trombositopenia. Kadar bilirubin indirek meningkat. Gambaran sumsum tulang menunjukkan sel eritropoitik normoblastik.Tes coombsPemeriksaan direct antiglobulin test (DAT) positif yang menunjukkan adanya antibody permukaan/komplemen permukaan eritrosit. Pada pemeriksaan ini terjadi reaksi sel eritrosit pasien dengan reage anti globulin yang dicampurkan adanya tes aglutinasi oleh anti IgG menunjukkan permukaan sel eritrosit mengandung IgG.2. Anemia hemolitik defek membrane1. Sferositosis herediterSferositosis herediter merupakan anemia hemolitik yang paling sering dijumpai, anga kejadiannya mencapai 1/5000 di Negara Eropa, di Indonesia belum diketahui dengan psti. Seringkali tidak menimbulkn=an gejala, menunjukkan anemia yang ringan atau mungkin dengan anemia hemolitik yang berat.

Etiologi Etiologi sferositiosis herediter biasanya diturunkan secara dominan autosom, dan sebagian kecil diturunkan secara pasif autosom. Lebih dari 25% pasien tidak menunjukkan adanya mutasi spontan. Defek molekuler yang terjadi adalah abnormalitas dari spektrin, antikirin dan band 3 protein dimana enzim ini bertanggung jawab terhadap bentuk eritrosit.

Gambaran klinik Pada bayi baru lahir sering kali menunjukkan gejala anemia dan hiperbilirubinemia. Derajat beratnya secara klinis sangat bervariasi. Gejala pada anak berupa pucat, ikterik, mudah lelah, tetapi gejala ini mungkin tidak Nampak sampai anak remaja. Pembesaran limpa, hiperpigmentasi kulit dan batu empedu sering didapatkan pada anak yang besar. Pada kasus yang berat dijumpai gambaran diploe pada kepala atau bagian medulla tulang-tulang tetapi tidak seberat talasemia.

2. Eliptositosis herediterEliptositosis herediter merupakan kelainan yang jarang ditemukan dan mempunyai gambaran klinis yang sangat bervariasi. Pada kasus yang ringan tidak menunjukkan gejala klinis yang khas, sedangkan pada kasus yang berat dapat memberikan gambaran poikilositosis, hemolysis, serta anemia hemolitik sporadic. Di daerah endemis malaria, pasien eliptositosis terbukti resisten terhadap serangan malaria.

Etiologi Defek membran bersifat herediter ini menunjukkan adanya defisiensi a- dan b- spektrin, serta adanya defek dari spectrin self-associations yang menyebabkan terjadinya fragmentasi dari eritrosit. Sebagian diantaanya mengalami mutasi pada protein 4.1 dan glikoporin C yang menyebabkan terjadinya eliptositosis.

Gambaran klinik Diagnosis ditegakkan dengan adanya autosomal dominan inheritance.proses hemolitik yang terjadi pada bayi baru lahir memberikan gambaran klinis ikterik, darah tepi poikilositosis dan piknositosis, kadang disertai anemia ringan dan splenomegaly. Kolelitiasis mungkin didapatkan pada anak yang lebih besar.

3. Paroksismal nocturnal hemoglobinuriaEtiologiPNH merupakan penyakit didapat yang mencerminkan adanya abnormalitas dari sistem sel yang berakibat terhadap berbagai kelainan darah. Kelainan ini ditandai dengan adanya defek pada membrane sel eritrosit dan beberapa komplemen akibat defisiensi beberapa protein penting diantaranya C8 binding protein.

Gambaran klinis Penyakit ini jarang dijumpai pada anak-anak. Penelitian yang diadakan oleh Duke university menunjukkan bahwa 60 % diantaranya memberikan gambaran gangguan pada sumsum tukang disertai dengan anemia kronis dan hemolysis intravaskuler. Hemoglobinuria pada malam hari dan pagi hari sedring ditemukan pada dewasa. Keluhan yang sering dirasakan pada anak besar diantarany adalah nyeri pada pinggang, abdomen, dan kepala. Thrombosis dan tromboembolik merupakan komplikasi yang serius yang terjadi akibat sktifasi glikoprotein permukaan yang meningkat.

Anemia hemolitik berdasarkan etiologinya dibagi menjadi 13: - Anemia hemolisis herediter. Yang termasuk dalam kelompok ini adalah : defek enzim/ enzimopati Defek jalur Embdden Meyerhof : defisisiensi piruvat kinase, defisiensi glukosa fosfat isomerase, defisiensi fosfogliserat kinase Defek jalur heksosa monofosfat : defisiensi glukosa 6 fosfat dehidrogenase (G6PD), defisiensi glutation reduktase Hemoglobinopati Thalasemia Anemia sickle cell Hemoglobinopati lain Defek Membran (Membranopati) : sferositosis herediter

- Anemia Hemolitik didapat anemia hemolisi imun, misalnya ideopatik, keganasan , obat-obatan, kelainan autoimun, infeksi, transfusi 13 Mikroangiopati, misalnya trombotik trombositopeni purpura (ITP), Sindrom uremic hemolitik (SUH), Koagulasi Intravaskuler Diseminata (KID) Infeksi, misalnya : infeksi malaria,, infeksi babesiosis, infeksi clostridiu

2.3 Kontrol Genetik sintesis hemoglobinAda beberapa jenis hemoglobin yang disesuaikan dengan kebutuhan oksigen selama masa pertumbuhan, mulai embrio, fetus sampai dewasa. Hb memiliki bentuk tetrametrik yang sama, terdiri dari dua pasang rantai globin yang terikat dengan heme. Hemoglobin fetus dan dewasa memiliki rantai dan , rantai (HbA, 22), rantai (HbA2, 22) dan rantai (HbF, 22). Pada embrio rantai mirip disebut bersama rantai , menjadi Hb Portland (22) atau dengan rantai e menjadi Hb gower 1 (22), sedangkan rantai a dan membentuk Hb Gower 2 (22). HbF sendiri ada bermacam-macam, ada 2 macam rantai yang berbeda dengan pada asam amino no 136, glisin atau alanin.1Disebut rantai G dan rantai A, keduanya diproduksi oleh lokus gen yang berbeda. Macam-macam rantai globin tersebut diatur oleh 2 gen globn. Gen globin mirip , berada di kromosom 11, terdiri 60 kb. Mereka tersusun dari 5' k 3' dengan urutan -G-A--- (Simbol adalah pseuodogen, bekas gen yang dulunya aktif). Gen globin mirip , berada di kromosom 16 dengan urutan 5'---1-2-1-3'.,1Tiap gen globin terdiri dari rantai nukleotida basa yang terdiri coding sekuen atau ekson dan non coding atau intervening sekuen (IVS) atau intron. Pada 5'non coding gen didapatkan deretan nukleotida yang sama, gambaran ini juga nampak pada sepsis lain. Ada bagian promotor yan mengatur transkripsi gn strutural. Gen globin memiliki bagian yang mengatur ekspresi gen eritroid yang sesuai dengan masa perkembangan. Termasu enhancer, bagian yang meningkatkan ekspresi gen meski tempatnya jauh dan bagian utama dari gen pengatur, atau locus contol region (LCR) pada keluarga gen globin dan HS pada komplek gen yang terletak diatas kelompok gen yang bertanggung jawab pada aktivasi jaringan eritroid. Setiap sekuen pengatur ini memiliki struktur nukleotida yang merupakan bagian reseptor untuk memulai transkripsi molekul aktivator dan repressor. Molekul tersebut ikut mengatur ekspresi eritrioid khusus, GATA-1 dan NF-E2 yang mengaktifkan LCR yang mengaktifkan seluruh keluarga gen globin . Nampaknya LCR dan HS40 terletak berhadapan dengan bagian promotor gen globin, bersama faktor transkripsi serta protein lain, memulai tranksripsi gen.1Pada saat sat gen globin di tranksripsi, mRNA disintesis dari slah satu ratainya dengan RNA polimerase. Awalnya menghasilkan mRNA prekursor termasuk intron dan ekson. Di dalam nukleus mRNA awal inimengalami modifikasi lagi, bagian intron dan ekson dipisahkan. Proses ini dipengaruhi oleh susunan mRNA prekurosor, misalnya nukloetida GT pda 5' dan AG pada akhir 3' diperbatasan intron dan ekson. Mutasi pada bagian ini menyebabkan berbagai tipe thalsemia, mRNA yang sudah dmodifikasi ini pindah ke sitoplasma prekurosr eritrosit dan menjadi template pembuatan rantai globin 1Perkembangan dari embrio, fetus dan dewasa mengubah produksi hemoglobin sesuai dengan hemopoesis saat itu. Regulasi dari perubahan tersebut masih belum diketahui. Diduga LCR secara bergantian mempengaruhi , dan juga rantai pada waktu yang berbeda sesuai masa pertumbuhan . bagaimana ini masih terjadi masih belum jelas. Diduga DNA-binding protein tertentu mempengaruhi aktivitas dan represi gen tertentu sesuai masa pertumbuhan.1

2.4 Klasifikasi TalasemiaTalasemia adalah kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen akibat pengurangan produksi satu atau lebih rantai globin. Hal ini menyebabkan ketidakseimbangan produksi rantai globin. Ada 3 tingkat klasifikasi talasemia. Secara klinis bisa dibagi menjadi 3 grup : talasemia mayor sangat tergantung pada transfusi talasemia minor/karier tanpa gejala talasemia intermediaTalasemia juga bisa diklasifikasikan secara genetik menjadi -, -, - atau talasemia- sesuai dengan rantai globin yang berkurang produksinya. Pada beberapa talasemia sama sekali tidak terbentuk rantai globin disebut 00 talasemia, bila produksinya rendah + atau + talasemia. Sedangkan talsemia bisa dibedakan menjadi()o dan ()+ dimana terjadi gangguan pada rantai rantai dan . 1Bila talasemia timbul pada populasi dimana variasi hemoglobin struktural ada. Seringkali diturunkan gen talasemia dari satu orang tua dan gen varian hemoglobin struktural ada. Seringkali diturunkan gen talasemia dari satu orang tua dan gen varian hemoglobin dari orang tua lainnya. Lebi jauh lagi, mungkin pula didapatkan talasemia - dan bersamaan. Interaksi dari beberapa gen ini menghasilkan gambran klinis yang bervariasi mulai dari kematian dalam rahim sampai sangat ringan. 1Talasemia diturunkan berdasarkan hukum mendel, resesif atau ko-dominan. Heterozigot biasanya tanpa gejala homozigot atau gabungan heterozigot gejalannya lebih berat dari talsemia atau 1

2.5 PATOLOGI MOLEKULER

Talasemia BetaLebih 150 mutasi telah diketahui tentang talasemia , sebagian besar disebabkan perubahan pada satu basa, delesi atau insersi l-2 basa pada bagian yang sangat berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada intron, ekson ataupun diluar gen pengkode. Satu substitusi disebut mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa pada ekson yang mengkode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi sintesis rantai globin menjadi lebih pendek dan tidak tahan lama.1,14Satu mutasi lain yang disebur frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan kodon stop baru. Mutasi pada intron, ekson atau perbatasannya, mengganggu pelepasan ekson dari prekursor mRNA. Misalnya satu substitusi pada GT atau AG pada intron -ekson junction mengganggu pemisahan, beberapa mutasi pada bagian ini menyebabkan penurunan produksi b globin. Mutasi pada sekuen ekson menjadi menyerupai intron-ekson junction mengaktivasi terjadinya pemisahan. Misalnya sekuen yang menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada ekson 1 gen globin . mutasi pada kodon 19 (A-G) , 26 (G-A) dan 27 (G-T) menyebabkan penurunan jumlah mRNA karena splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang diterjemahkan menjadi protein. Hemoglobin abnormal yang dihasilkan adalah hemoglobin Malay, E dan Knossos yang memberikan fenotip talasemia minor.1,14Substitusi satu basa juga terjadi pada bagian kosong gen globin Bila mengenai bagian promoter, menurunkan jumlah transkripsi gen globin dan menyebabkan talasemia minor. Mutasi pada bagian akhir (3') mempengaruhi prosesing mRNA dan menyebabkan talasemia mayor.1Karena banvaknya mutasi pada talasemia , pasien yang nampaknya homozigot mungkin merupakan heterozigot dari 2 lesi molekuler yang berbeda. Jarang sekali pasien dengan talasemia memiliki Hb A2 normal, biasanya hal ini terjadi pada gabungan talasemia dan .1Talasemia dibagi menjadi + dan . Talasemia + dihasilkan oleh penggabungan gen dan selama meiosis, menghasilkan varian fenotip talasemia . Pada talasemia , terjadi delesi gen dan dan dengan gen yang utuh. Delesi yang lebih panjang yang juga mengenai LCR gen globin, menginaktifkan seluruh komplek gen dan menghasilkan talasemia () 1

Talassemia-

Patologi molekular dan genetika pada talasemia lebih komplek dari talasemia , karena adanya 2 gen globin pada tiap pasangan kromosom 16. Genotip normal globulin digambarkan /.Talasemia o, disebabkan beberapa delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan beberapa delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digmbarkan -/- dan -/. Jarang sekali talasemia o disebabkan oleh delesi bagian yangmirip LCR globin, 40 kb diatas kumpulan gen globin. Atau pemutusan lengan pendekkromosom 16.1Pada beberapa kasus terjadi delesi pada 1 bagian dari pasangan gen globulin, sedangkan yang lain utuh, -/. Lain nya memiliki 2 gen globin tapi salah satu mengalami mutasi sehingga menyebabkan inaktivasi sebagian atau seluruhnya T/. Delesi pada talasemia + diklasifikasikan lebih lanjut dengan 2 variasi umum yang menyebabkan hilangnya 3,7 atau 4,2 kb dari DNA, disebut sebagai - 3,7 dan -.4,2. Diketahui kemudian bahwa bentuk tersebut sangat heterogen tergantung dari kelainan genetik yang mendasari delesi. Delesi ini diduga dari penggabungan dan crossing over pasangan gen tersebut saat meiosis. Menghasilkan kromosom dengan satu dan kromosom lain dengan triple .1Bentuk lain talasemia yang disebabkan oleh mutasi, mirip talasemia . Beberapa disebabkan oleh mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang menghasilkan rantai yang sangat tak stabil dan tidak bisa membentuk tetramer. Bentuk lain yang sering di populasi Asia Tenggara, mutasi satu basa kodon terminasi UAA CAA. Sehingga diterjemahkan menjadi glutamin dan mRNA akan dibaca terus sampai tercapai kodon stop yang lain. Sehingga dihasilkan globin yang lebih panjang tapi dalam jumlah sedikit, disebut Hb Constant Spring sesuai dengan nama kota di Jamaika dimana kelainan ini diketemukan pertama kali. Jumlahnya 2-5% dari populasi di Thailand dan negara-negara Asia Tenggara. Mutasi kodon terminasi bisa bermacam-macam. Satu mutasi pada sekuen 3 gen globin, yang sering diketemukan di Timur Tengah, adalah AATAAA - AATAAG, bagian yang memberi signal poliadenilasi globin mRNA. Suatu proses yang menstabilisasi mRNA saat berpindah ke sitoplasma. Mutasi inimenghasilkan penurunan produksi rantai yang bermakna.1Sebagai tambahan, didapatkan sindrom talasemia dengan retardasi mental ringan (ATR). Dengan penelitian klinis dan molekuler diketahui 2 sindrom, oleh kromosom 16 (ATR-16) dan kromosom X (ATR-X). A TR-16 berhubungan dengan retardasi mental ringan dan delesi bagian akhir lengan pendek kromosom 16, berdiri sendiri atau bersamaan translokasi kromosom. ATR-X diikuti retardasi mental berat, dan disebabkan oleh mutasi pada XH2 kromosom X. Gen yang dihasilkan berhubungan dengan faktor transkripsi yang mengatur gen globin dan fase awal pertumbuhm susunan saraf pusat dan traktus renalis fetus.1

2.6 PATOLOGI SELULER

Talasemia Beta

Kelebihan rantai mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini menyebabkan pengrusakan prekursor eritrosit yang hebat intrameduler. Kemungkinan melalui proses pembelahannya atau proses oksidasi pada membran sel prekursor. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia pada talasemia disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umureritrosit. 1Sebagian kecil prekusor eritrosit tetap memiliki kemampuan membuat rantai , menghasilkan HbF extra uterine. Pada talasemia sel ini sangat terseleksi dan kelebihan rantai lebih kecil karena sebagian bergabung dengan rantai membentuk HbF. Sehingga HbF mengikat pada talasemia . Seleksi seluler ini terjadi selama masa fetus, yang kaya HbF. Beberapa faktor genetik mempengaruhi respons pembentukan HbF ini. Kombinasi faktor-faktor ini mengakibatkan peningkatan HbF pada talasemia . Produksi rantai tidak terpengaruh pada talasemia, sehingga HbA2 meningkat pada heterozigot.1Kombinasi anemia pada talasemia dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas oksigen tinggi, menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi produksi eritropoetin. Hal ini mengakibatkan peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan perubahan tulang, peningkatan absorpsi besi, metabolisme rate yang tinggi dan gambaran klinis talasemia mayor. Penimbunan lien dengan eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa. Juga diikuti dengan terperangkapnya eritrosit, leukosit dan trombosit di dalam limpa, sehingga menimbulkan gambaran hipersplenisme.1Beberapa gejala ini bisa dihilangkan dengan transfusi yang bisa menekan eritropoesis, tapi akan meningkatkan penimbunan besi. Hal ini bisa dimengerti dengan memahami metabolisme besi. Di dalam tubuh besi terikat oleh transferin, dalam perjalanan ke jaringan, besi ini segera diikat dalam timbunan molekul berat rendah. Bila berjumlah banyak bisa merusak sel. Pada pasien dengan kelebihan zat besi, timbunan ini bisa dijumpai di semua jaringan, tapi sebagian besar di sel retikuloendothelial, yang relatif tidak merusak. Juga di miosit dan hepatosit yang bisa merusak. Kerusakan tersebut diakibatkan terbentuknya hidroksil radikal bebas dan kerusakan akibat oksigen.1Normalnya ikatan besi pada transferin mencegah terbentuknya radikal bebas. Pada orang dengan kelebihan besi, transferin menjadi tersaturasi penuh, dan fraksi besi yang tidak terikat transferin bisa terdeteksi di dalam plasma. Hal ini mengakibatkan terbentuknya radikal bebas dan meningkatnya jumlah besi di jantung, hati dan kelenjar endokrin. Mengakibatkan kerusakan dan gangguan fungsi organ.1Gambaran klinis tersebut bisa dikaitkan dengan gangguan produksi globin, dan kelebihan rantai pada maturasi dan umur erirrosit. Dan akibat penumpukan zat besi akibat peningkatan absorpsi dan transfusi. Sehingga mudah dimengerti mengapa ada bentukan yang lebih ringan dari yang lain. Gambaran klinis ini dipengaruhi jumlah ketidak seimbangan rantai globin. Termasuk talasemia , talasemia minor dan segregasi gen yang mengakibatkan peningkatan HbF.1

Talasemia Alfa

Dengan adanya HbH dan Bart's, patologi seluler talasemia berbeda dengan talasemia Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoiesis yang kurang efektif. Terramer HbH cenderung mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Bart's adalah homotetramer, yang tidak mengalami perubahan allosterik yang diperlukan untuk transport oksigen. Seperti mioglobin, mereka tidak bisa melepas oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga tingginya kadar HbH dan Bart's sebanding dengan beratnya hipoksia.1Patofisiologi talasemia sebanding dengan jumlah gen yang terkena. Pada homozigot (-/-) tidak ada rantai yang diproduksi. Pasiennya memiliki Hb Bart's yang tinggi dengan Hb embrionik. Meskipun kadar Hb nya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Bart's, fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian besar pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin. Bentuk heterozigot talasemia o dan -+ menghasilkan ketidak seimbangan jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik, adaptasi terhadap anemianya sering tidak baik, karena HbH tidak bisa berfungsi sebagai pembawa oksigen. 1Bentuk heterozigot talasemia o (-/) dan delesi homozigot talasemia + (-/-) berhubungan dengan anemia hipokromik ringan, mirip talasemia. Meskipun pada talasemia o ditemukan eritrosit dengan inklusi, gambaran ini tidak didapatkan pada talasemia +. Hal ini menunjukkan diperlukan jumlah kelebihan rantai tertentu untuk menghasilkan 4 tetramer. Yang menarik adalah bentuk heterozigot non delesi talasemia (T/T). Menghasilkan rantai yang lebih sedikit, dan gambaran klinis penyakit HbH.1

2.7 GAMBARAN KLINIS

Talasemia Beta

Hampir semua anak dengan talasemia homozigot dan heterozigot, memperlihatkan gejala klinis sejak lahir, gagal tumbuh, kesulitan makan, infeksi berulang dan kelemahan umum. Bayi nampak pucat dan didapatkan splenomegali. Pada stadium ini tidak ada tanda klinis lain dan diagnosis dibuat berdasarkan adanya kelainan hematologi. Bila menerima transfusi berulang, pertumbuhannya biasanya normal sampai pubertas. Pada saat itu bila mereka tidak cukup mendapat terapi kelasi (mengikat zat besi), tanda-tanda kelebihan zat besi mulai nampak. Bila bayi tersebut tidak mendapat cukup transfusi, tanda klinis khas talasemia mayor mulai timbul. Sehingga gambaran klinis talasemia dapat dibagi menjadi 2 : cukup mendapat transfusi dengan anemia kronis sejak anak-anakPada anak yang cukup mendapat transfusi, pertumbuhan dan perkembangannya biasanya normal, dan splenomegali biasanya tidak ada. Bila terapi kelasi efektif, anak ini bisa mencapai pubertas dan terus mencapai usia dewasa secara normal. Bila terapi chelasi tidak adekuat, secara bertahap akan terjadi penumpukan zat besi. Efeknya mulai nampak pada akhir dekade pertama. Adolescent growth spurt tidak akan tercapai, komplikasi hati, endokrin dan jantung akibat kelebihan zat besi mulai nampak. Termasuk diabetes, hipertiroid, hipoparatiroid dan kegagalan hati progresif. Tanda-tanda seks sekunder akan terlambat atau tidak timbul. 1

Gambar 6. Deformitas tulang pada thalassemia beta mayor (Facies Cooley)

Gambar 7. Splenomegali pada thalassemiaKausa kematian tersering pada penimbunan zat besi ini adalah gagal jantung yang dicetuskan oleh infeksi atau aritmia, yang timbul di akhir dekade kedua atau awal dekade ketiga. Gambaran klinis pasien yang tidak mendapat transfusi adekuat sangat berbeda. Pertumbuhan dan perkembangan sangat terlambat. Pembesaran lien yang progresif sering memperburuk anemianya dan kadang-kadang diikuti oleh trombositopenia. Terjadi perluasan sumsum tulang yang mengakibatkan deformitas tulang kepala, dengan zigoma yang menonjol, memberikan gambaran khas mongoloid. Perubahan tulang ini memberikan gambaran radiologis yang khas, termasuk penipisan dan peningkatan trabekulasi tulang-tulang panjang termasuk jari-jari. Dan gambaran hair on end pada tulang tengkorak. Anak-anak ini mudah terinfeksi, yang bisa mengakibatkan penurunan mendadak kadar hemoglobin. Karena peningkatan jaringan eritropoesis, yang tidak efektif, pasien mengalami hipermetabolik, sering demam dan gagal tumbuh. Kebutuhan folatnya meningkat, dan kekurangan zat ini bisa memperburuk anemianya. Karena pendeknya umur eritrosit, hiperurikemi dan gout sekunder sering timbul. Sering terjadi gangguan perdarahan, yang bisa disebabkan oleh trombositopenia maupun kegagalan hati akibat penimbunan zat besi, hepatitis virus maupun hemopoesis ekstrameduler. Bila pasien ini bisa mencapai pubertas akan timbul komplikasi akibat penimbunan zat besi. Dalam hal ini berasal dari kelebihan absorpsi di saluran pencernakan. 1Prognosis pada pasien yang tidak memperoleh transfusi adekuat, sangat buruk. Tanpa transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun. Bila dipertahankan pada Hb rendah selama masih kecil, mereka bisa meninggal karena infeksi berulang. Bila berhasil mencapai pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan zat besi, sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang mendapat terapi kelasi.Gangguan pertumbuhan pada talasemia juga bisa timbul pada pasien yang cukup transfusi maupun bahan kelasi. 1

Perubahan Hematologi

Pertama kali datang biasanya Hb berkisar 2-8 g/dl. Eritrosit terlihat hipokromik dengan berbagai bentuk dan ukuran, beberapa makrosit yang hipokromik, mikrosit dan fragmentosit. Didapatkan basophilic stipling dan eritrosit berinti selalu nampak di darah tepi setelah splenektomi sel-sel ini akan muncul dalam jumlah yang lebih banyak. Hitung retikulosit hanya sedikit meningkat, jumlah leukosit dan trombosit masih normal, kecuali bila didapatkan hipersplenisme. Pemeriksaan sumsum tulang memperlihatkan peningkatan sistem eritroid dengan banyak inklusi di prekusor eritrosit, yang lebih nampak dengan pengecatan metil-violet yang bisa memperlihatkan endapan a globin.1Kadar HbF selalu meningkat dan terbagi diantar eritrosit. Pada talasemia o tidak didapatkan HbA, hanya HbF dan HbA2. Pada talasemia - kadar HbF berkisar 20- > 90%. Kadar HbA2 biasanya normal dan tidak memiliki arti diagnosis. Penelitian in vitro sintesis globin, memperlihatkan kelebihan rantai diatas rantai non .1

Karier talasemia beta

Hampir tanpa gejala, dengan anemia ringan dan jarang didapatkan splenomegali. Didapatkan penurunan ringan kadar Hb, dengan penurunan MCH dan MCV yang bermakna. Hapusan darah memperlihatkan hipokromik, mikrositik dan basophilic stippling dalam berbagaipeningkatan. Pada 4-6 % kasus, HbA2 meningkat 2 kali normal, 50% kasus memperlihatkan peningkatan HbF. Di daerah Mediterania karier talasemia biasanya memiliki kadar HbA2normal. Penyebab terseringnya adalah gabungan dengan kelainan gen talasemia . Dalam konseling genetik, keadaan ini harus dibedakan dengan karier talasemia .

Gambar 5. Thalassemia menurut Hukum Mendel

Bentuk intermedia talasemia beta

Tidak semua talasemia homozigot dan heterozigot memerlukan transfusi sejak lahir. lstilah talasemia intermedia dipakai mulai kondisi yang hampir seberat talasemia, dengan anemia berat dan gangguan pertumbuhan,sampai kondisi yang hampir seringan karier talasemia yang hanya bisa diketahui dari pemeriksaan rutin hematologi. Pada varian yang lebih berat didapatkan gangguan pertumbuhan, perubahan tulang dan gagal tumbuh sejak awal, penatalaksaannya tidak dibedakan dengan talasemia yang tergantung transfusi. Pada kasus lain didapatkan pasien dengan tumbuh kembang yang baik, keadaan yang hampir stabil dan splenomegali ringan maupun sedang. Pada pasien ini komplikasi bisa timbul dengan bertambah nya umur. Termasuk perubahan tulang, osteoporosis progresif sampai fraktur spontan, luka di kaki, defisiensi folat, hipersplenisme, anemia progresif, dan efek penimbunan zat besi karena peningkatan absorpsi di saluran cerna.1

Talasemia beta dengan varian struktural beta globin

Kelainan ini merupakan gabungan dengan HbS, C atau E.

HbS Talasemia betaGambaran klinis nya dipengaruhi gen talasemia. Pada HbS talasemia o, dimana HbA tidak diproduksi sulit dibedakan dengan anemia sel sickel. Pada HbS talasemia + di mana produksi rantai normal menurun, didapatkan kadar HbA 5-10% dan sering memberikan gambaran yang berat. Sedangkan pada orang kulit hitam, dengan talasemia + ringan, kadar HbA 30-40% didapatkan tampilan yang ringan atau asimtomatis. 1

HbC Talasemia betaDidapatkan di Afrika Barat dan Mediterania, dengan talasemia intermedia ringan sampai sedang. Dapat ditemukan sel target hampir 100% pada darah tepi.

HbE talasemia betaKondisi ini sering di jumpai di India Timur, Bangladesh, Birma dan Asia Tenggara. KarenaHbE memiliki gambaran klinis gambaran mirip talasemia minor, gabungan heterozigot ini seberat talasemia homozigot. Banyaknya variasi klinis dalam perjalanan penyakitnya sulit dijelaskan. Dari yang tergantung transfusi sampai talasemia intermdia yang ringan.Komplikasi yang ditimbulkan mirip dengan talasemia mayor, sedang bentuk yang lebih ringan memiliki komplikasi seperti talasemia intermedia. Gambaran Hbnya sesuai dengan gen talasemia . Pada HbE talasemia o, Hb terdiri dari F dan E. Sedangkan pada HbE talasemia didapatkan sejumlah Hb.1

Talasemia

Bentuk umum talasemia + adalah Hb Leopore. Bentuk homozigotnya sering sulit dibedakan dengan talasemia mayor. Hb terdiri dari HbF dengan Hb Leopore < 20%. Bentukheterozigotnya memiliki gambaran hematologi seperti karier talasemia, dengan kadar Hb leopore 5- 15% dan Hb2 rendah sampai normal.1Banyak variasi molekuler talasemia o. Bentuk homozigotnya ditandai mirip dengan talasemia intermedia ringan sampai sedang, dengan perubahan eritrosit dan HbF 100%. Bentuk heterozigot memperlihatkan perubahan eritrosit ringan, dengan HbF 10-20% dan HbA2 rendah sampai sedang.1

Talasemia ()o

Kondisi ini tidak pernah dijumpai dalam bentuk homozigot. Bentuk heterozigot terlihat sangat anemi sejak lahir dengan gambaran mirip penyakit hemolisis pada bayi baru lahir dengan eritrosit hipokromik dan ketidakseimbangan rantai globin sesuai dengan karier talasemia . Anemia yang dialami membaik seiring dengan bertambahnya umur. Saat dewasa gambaran darahnya mirip dengan karier talasemia , dengan kadar HbA2 normal.1

TALASEMIA ALFA

Homozigot talasemia oSindrom hidrops Hb Bart's ini biasanya terjadi dalam rahim. Bila hidup hanya dalam waktu pendek. Gambaran klinisnya adalah hidrops fetalis dengan edem permagna dan hepatomegali. Kadar Hb 6-8 g/dl dengan eritrosit hipokromik dan beberapa berinti. Kadar Hb Bart's 80%, sisanya Hb Portland. Kelainan ini sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum dan masalah karena hipertrofi plasenta. Pemeriksaan otopsi memperlihatkan peningkatan kelainan bawaan. Beberapa bayi, berhasil diselamatkan dengan transfusi berulang. Pertumbuhan dan perkembangan bisa mencapai normal.1

HbH disease (Talasemia /+)Ditandai dengan anemia dan splenomegali sedang. memiliki variasi klinis, beberapa tergantung transfusi, sedangkan sebagian besar bisa tumbuh normal tanpa transfusi. Gambaran darah tepi khas talasemia dengan perubahan eritrosit, denga n HbH bervariasi, sedikit Hb Bart's dan HbA2 rendah sampai sedang. HbH bisa diketahui dengan bantuan brilian cresil blue yang akan menyebabkan pengendapan dan pembentukan badan inklusi. Setelah splenektomi bentukan ini makin banyak pada eritrosit.1

Karier talasemia alfaKarier talasemia alfa bisa berasal dari talasemia o (-/) atau talasemia + (-/-). Biasanya asimtomatis, didapatkan anemia hipokromik ringan dengan penurunan MCH dan MCV yang bermakna. Hb elektroforesis normal dan pasien hanya bisa didiagnosis dengan analisis DNA. Pada masa neonatus didapatkan Hb Bart's 5-10%, tapi tidak didapatkan HbH pada masa dewasa. Kadang bisa didapatkan inklusi pada eritrosit karier talasemia .1

Karier talasemia alfa silent

Bentuknya heterozigot karier talasemia + (-/). Memiliki gambaran darah yang abnormal, tetapi dengan Hb elektroforese norma l. Saat lahir 50% kasus memiliki Hb Bart's 1-3%, tapi tidak adanya Hb Bart's tidak menyingkirkan diagnosis ini.1 Sindrom talasemia dan retardasi mental

Sindrom ATR-16 ditandai dengan retardasi mental sedang dan penyakit HbH ringan atau gambaran darah yang menyerupai karier talasemia . Pasien dengan kelainan ini harus menjalani pemeriksaan sitogenetik untuk keperluan konseling genetik bagi kehamilan berikut. Pada beberapa kasus didapatkan translokasi kromosom. Sindrom ATR-X ditandai dengan retardasi menta1 berat, kejang, tampilan wajah khas dengan hidung datar, kelainan urogenital dan kelainan kongenital lain. Gambaran darah memperlihatkan penyakit HbH ringan atau karier talasemia , inklusi HbH biasanya bisa didapatkan.1

2.8 Skrining dan pencegahan Ada 2 pendekatan untuk menghindari talasemia :1. Karena karier talasemia bida diketahui dengan mudah, skrining populasi dan konseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1 dari 4 anak mereka bisa menjadihomozigot atau gabungan heterozigot.2. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa dan bila termasuk karier pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan terminasi kehamilan pada fetus dengan talasmia berat.

SkriningSkrining yang efektif adalah melalui ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai gambaran talasemia, perkiraan kadar HbA2 harus diukur, biasanya meningkat pada talasemia . Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis gen rantai . Penting untuk membedakan talasemia ao (-/ ) dan talasemia + (-/-), pada kasus pasien tidak memiliki risiko mendapat keturunan talasemia o homozigot. Pada kasus jarang di mana gambaran darah memperlihatkan talasemia heterozigot dengan HbA2 normal dan gen rantai utuh, kemungkinannya adalah talasemia non delesi atau talasemia dengan HbA2 normal. Kedua hal ini dibedakan dengan sintesis rantai globin dan analisis DNA. Penting untuk memeriksa Hb elektroforesa pada kasus-kasus ini untuk mencari kemungkinan variasi struktural Hb.1

2.9 Diagnosis prenatal

Diagnosis prenatal dari berbagai bentuk talasemia, dapat dilakukan dengan berbagai cara dapat dibuat dengan penelitian sintesis rantai globin pada sampel darah janin dengan menggunakan fetoscopi saat kehamilan 18-20 minggu, meskipun pemeriksaan ini sekarang sudah banyak digantikan dengan analisis DNA janin. DNA diambil dari sampel villi chorion (CVS = corion villus sampling), pada kehamilan 9-l2 minggu. Tindakan ini berisiko rendah untuk menimbulkan kematian dan kelainan janin.1Tehnik diagnosis yang digunakan untuk analisis DNA setelah tehnik CVS, mengalami perubahan dengan cepat beberapa tahun ini. Diagnosis pertama yang digunakan oleh Southern Blotting dari DNA janin menggunakan restriction fragment length polymorphism (RELPs), dikombinasikan dengan analisis linkage atau deteksi langsung dari mutasi. Yang lebih baru, perkembangan dari polymerase chain reaction (PCR) untuk mengidentifikasikan mutasi talasemia pada DNA janin. Sebagai contoh, PCR dapat digunakan untuk deteksi cepat mutasi yang merubah lokasi pemutusan oleh enzim restriksi. Saat ini sudah dimungkinkan untuk mendeteksi berbagai bentuk dan dari talasemia secara langsung dengan analisis DNA janin. Perkembangan PCR dikombinasikan dengan kemampuan oligonukleotida untuk mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk mendeteksi mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk memperbaiki akurasi dan kecepatan deteksi karier dan diagnosis prenatal.1

2.10 Penatalaksanaan klinis Talasemia Pemberian transfusi darah dan kombinasi dengan terapi agen pengikat (chelating agent) yang efektif, mampu merubah gambaran anak dengan talasemia yang berat, tentu diperlukan biaya yang mahal.1

Transfusi sel darah merah Pemberian transfusi sel darah merah yang teratur, mengurangi komplikasi anemia dan eritropoesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan dan perkembangan selama masa anak-anak dan memperpanjang ketahanan hidup pada talasemia mayor. Keputusan untuk memulai program transfuse didasarkan pada kadar hemoglobin