Szisztémás lupus erythematosus

TARR TÜNDE

DE ÁOK KLINIKAI IMMUNOLÓGIAI TANSZÉK

Általános sajátosságok

„Nagy immitátor”

Ismeretlen eredetű multifaktoriális

Szinte valamennyi szervet érintheti

Hullámzó kórlefolyás

Számos autoantitest

Betegenként más és más

Az SLE kialakulása

Tsokos et al.: New insights into the immunpathogenesis of systemic lupus erythematosus, Net. Rev. Rheumatology22;12(12):716-730, 2016.

Etiológia

Trigger fakrorok◦ Napfény, UV sugárzás◦ Infekciók◦ Hormonháztartás egyensúlyi zavara◦ Gyógyszerek

◦ Isoniacid◦ Hidantoinok◦ Hydralazin◦ Prokainamid◦ D penicillinamin◦ Penicillinek◦ Sulphonamidok◦ TNF alpha gátlók

Pathogenezis elemei

Wahren-Herlenius M, Dörner T: Immunopathogenic mechanisms of systemic autoimmune diseaseLancet 31;382(9894):819-31, 2013

Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében

M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.

Genetikai tényezők: MHC gének

GWAS vizsgálatokHumán megfigyelések: MHC II,III gének

DR2, DR3 és SLE

HLA-DRB1 erős asszociáció

HLA-DRB1*1401, DRB1*1501, DQB2

DR3 anti-dsDNS pozitivitás

HLA DRB1*03:01:anti-SSA, anti-SSB pozitivitás

DRB1*1501 kaukázusi és ázsiai populáció, DRB1*1503 afro-amerikai populáció

Ghodke-Puranik Y, Niewold TB: Immunogenetics of systemic lupus erythematosus: A comprehensive review. J.Autoimmunity, 64: 125-36, 2015.

Genetikai tényezők: Non MHC gének

Ghodke-Puranik Y, Niewold TB: Immunogenetics of systemic lupus erythematosus: A comprehensive review. J.Autoimmunity, 64: 125-36, 2015.

EpigenetikaDNS hypometiláció Hiszton modifikáció

Hedrich at al: Epigeteic mechanisms in systemic lupus erythematosus and other autoimmun disease.

Trends in molecular Med. 2011.

miRNS-ek az SLE pathogenezisébenmiRNS Target Regulált folyamat

let-7a IL6 IL6 képződés

let-7c Blimp1, SOCS1 DC aktiváció

miR-125a KLF13 T sejt CCL5 képződés

miR-126 DNMT1 T sejt DNS metiláció

miR-148a DNMT1 T sejt DNS metiláció

miR-150 SOCS1 Vese fibrózis

miR-155 MyD88, TAB2 TLR/IL1 útvonal

miR-17~92 PTEN, Bim Lymfocyta proliferáció

miR-21 ASGRP1 T sejt DNS metiláció

miR-30a Lyn B sejt aktiváció

miR-31 RhoA T sejtek IL2 képzés

miR-3148 TLR7 TLR7 útvonal

miR-23b TAB2, TAB3, IKKa IL17, TNFa, IL1b szignál

Qu B, Shen N : miRNAs in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus

Int J Mol Sci., 28;16(5):9557-72, 2015.

Epigenetika

N. Shen at al: MicroRNAs—novel regulators of systemic lupus erythematosus pathogenesis Nat.Rev. Rheumatol. 2012.

Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében

M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.

MyeloperoxidázKromatinHisztonElasztázMMPCathelcidin LL-37

NET-osis

I. típusú interferon hatása

Wahren-Herlenius M, Dörner T: Immunopathogenic mechanisms of systemic autoimmune diseaseLancet 31;382(9894):819-31, 2013.

Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében

M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.

Aberrant B‐lymphocyte responses in lupus: inherent or induced and potential therapeutic targets

European Journal of Clinical Investigation

Volume 43, Issue 8, pages 866-880, 23 MAY 2013 DOI: 10.1111/eci.12111

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/eci.12111/full#eci12111-fig-0001

B Sejtek SLE-ben

Anne Davidson and Betty Dimond: B cells twist and shout, Immunology and Cell Biology, 2009.

LLPC

B Reg

IL-10

CXCL12

CXCL9

CXCL10

APRIL

IL6

T sejtek SLE-ben

J. C. Crispín at al: T cells as therapeutic targets in SLE. Nat. Rev. Rheumatology, 2010.

Lupus nephritis

TFH szerepe az SLE pathogenezisében

Ma Huijuan, Wan Suigui and Xia Changqing: New insights into theimmunopathogenesis of Systemis lupus erythematosus: the role of T follicular cells, Chin. Med. J., 2014

Szabó K, Papp G, Szántó A, Tarr T, Zeher M.: A comprehensive investigation on the distribution of circulating follicular T helper cells and B cell subsets in primary Sjögren's syndrome and systemic lupus erythematosus.Clin Exp Immunol. 2015.

Circulating Follicular Helper–Like T Cells in Systemic Lupus Erythematosus: Association With Disease Activity

Arthritis & Rheumatology

Volume 67, Issue 4, pages 988-999, 27 MAR 2015 DOI: 10.1002/art.39020

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.39020/full#art39020-fig-0003

Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében

M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.

Szisztémás lupus erythematosusban kimutatható fontosabb autoantitestek

Az autoantitestelnevezése

Target antigén

Antinatív DNS

Antidenaturált DNS

Antihiszton

Antikromatin

Antinucleosoma

a-Sm

a-U1RNP

a-SS-A

a-SS-B

a-Scl70

a-Ku

PNCA

a-riboszomális P protein

RF

Antifoszfolipid-antitest

ANCA

Vörösvérsejt elleni AT

Thrombocyta és fehérvérsejt elleni AT

Endothel elleni AT

Ds DNS

ssDNS

H1, H2A, H2B, H3, H4Hisztonfehérjék

dsDNS, hiszton- és nem hisztonfehérjék

dsDNS és H2A/H2B, H3, H4 fehérjék

U1 SnRNP B/ B’, D, E, F, G proteinjei

az U1 snRNP komplexből az U1, A és C

60 és 52 kD tömegű fehérje, Y1-Y5 RNS-sel

48 kD tömegű protein sRNS-sel

topoizomeráz I

86 és 66 kD-os fehérjék

36 kD-os fehérje

P0, P1, P2 foszfoproteinek

IgG

anionos foszfolipidek és protein kofaktor (pl. kardiolipin, anti-b2-glikoprotein I)

neutrophilek ritkább citoplazmatikus antigénjei

vörösvértest-felszíni antigének

sejtfelszíni molekulák

még nem ismert fehérjék

AT: antitest, RF:

reumafaktor

Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében

M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.

Szerv károsodás

Zheng Liu: Taming lupus—a new understanding of pathogenesis is leading to clinical advances, Nat. Med. 2012

Akut lupus specifikus bőrtünetek

SCLE

Discoid lupus

Erythema exudativum multiforme

Raynaud szindróma Raynaud szindróma talaján kialakultgangraena

Livedo reticularis

Urticariás vasculitis

Kisér vasculitis

Egyéb mucocutan tünetek

Hajhullás:

Nyálkahártya fekélyek:

Mozgásszervi tünetek

Kéz- és láb kis ízületeinek szimmetrikus nem errozív, nem deformáló polyarthritise

Aszeptikus csontelhalás

Myositis

polyrthritis Jaccoud arthropathia

Savós hártyák gyulladása

Pleuritis

Pericarditis

Peritonitis

pleuritis pericarditis

Légzőszervi eltérések

Pleuritis

Alveolitis obliterans

Pulmonális fibrosis

Pulmonális hypertonia

ARDS

Pulmonális embolia

Kardiális eltérések

Pericarditis

Myocarditis

Ingerképzési és vezetési zavarok

Endocarditis

nem infektív verrucosus endocarditis

(Libman-Sacks-féle endocarditis)

szubacut infektív endocarditis

Valvulopathia

Coronaria betegségek

Neuropszichiátriai tünetek

CNS

Asepticus meningitis Cerebrovascularis laesio Demyelinisatios syndroma Fejfájás (Migrén is) Chorea Myelopathia Epilepsia Psychosis (diff.dg: Steroid) Acut confusus állapot Cognitiv dysfunctio Szorongás Depresszió

PNS

Acut Guillain-Barré sy.

Autonom idegrendszer zavarai

Mononeuritissimplex/multiplex

Myasthenia gravis like

Cranialis neuropathia

Polyneuropathia

Plexopathia

(ACR ad hoc Committee, Arthritis Rheum 42:599-608,1999.)

Mesangiális LN

Diffúz LN

Lupus nephritis

Proteinuria 100 %

Haematuria 80 %

Vvt cilinderek 30 %

Egyéb cilinderek 30 %

Nephrosis szindróma 50 %

Veseelégtelenség 60 %

Rapid progrediáló veseelégtelenség: 15 %

Hypertonia: 30 %

Tubularis eltérések 70 %

Vesebiopszia napi 0.5 gr-ot meghaladóproteinuria esetén

Salem A. et al: Update on lupus nephritis, Glomerular Disease, 2017.

Lupus nephritis ISN/RPS klasszifikációja Weening JJ et al. J Am Soc. Nephrol 15: 241-50, 2004

Class I. Minimális mezangiális nephritisClass II. Mezangiális proliferatív lupus nephritisClass III. Fokális lupus nephritis (a glomerulusok <50%-át involválja)

A. Aktív léziók: fokális proliferatív GNA/C. Aktív és krónikus léziók: fokális proliferatív és

szklerotizáló GNC. Krónikus inaktív léziók glomeruláris hegesedéssel: fokális

szklerotizáló GN. Class IV. Diffúz lupus nephritis (a glomerulusok >50%-át involválja)

diffúz szegmentális (IV-s) típus, amikor az involvált glomerulusok állományának csak egy része és diffúz globális GN (IV-G), amikor a glomerulusok egésze érintett. IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (C),IV-S (C),

Class V. Membranózus lupus nephritisEgyütt jelentkezhet Class III vagy IV típusú eltérésekkel.

Class VI. Szklerotizáló glomerulonephritisA glomerulusok legalább, vagy több mint 90%-ában sclerosis

észlelhető aktív szöveti jelek nélkül.

Egyéb szervi tünetek

Haematologiai● Leukopenia, lymphopenia● AIHA/ Thrombocytopenia/Evans sy.● Pancytopenia● Lymphadenopathia/Splenomegalia● TTP/HUS, CAPSEgyéb● Vasculitis● Pancreatitis, lupus hepatitis● Pepeticus ulcus/GI-vérzés● Mesenteriális thrombosis/vasculitis● A./v. centrális retinae thrombosis● Opticus neuritis● Chorioretinitis● Sicca sy.

SLE: SLICC klasszifikációs kritériumok

Klinikai kritériumok

Akut cutan bőrtünetek (pillangó eryhthema, TEN, fotoszenzitív, maculopapulosus bőrtünetek)

Krónikus cutan bőrtünetek (DLE, lupspanniculitis, stb)

Száj nyálkahártya fekélyek (szájban vagy orrban)

Alopecia (diffúz)

Synovitis (több mint 2 ízület érintettsége)

Serositis

Vese érintettség (utp/kreat>500 mg/24 óra vagy vvt-k)

Neurológiai tünetek (epilpszia, pszichosis, mononeuritis multiplex, myelitis, perifériás vagy centralisneuropathia, akut konfúzus állapot)

Hemolítikus anaemia

Leukoepnia (<4 G/L) vagy lymphopenia (<1 G/L)

Thrombocytopenia (<100 G/L)

Immunológiai kritériumok: ◦ ANA

◦ aDNS

◦ Anti SM

◦ APA poz.

◦ LA

◦ Anti-kardiolipin

◦ Anti-béta2 GPI

◦ Alacsony komplement szintek

◦ Direkt Coombs poz.

M. Petri at al. , Arth. and Rheumat. 2012. aug.

SLE gyanúja esetén végzendő szűrő labor vizsgálatok

We

Vérkép, quantititív és qualitatív

Kreatinin

Vizelet általános és üledék

ANA Hep 2 sejten

Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.

Pozitív szűrőteszt esetén végzendő labor vizsgálatok

Anti-DNS

Egyéb antitestek: anti-Sm, anti-SSA, anti-SSB, anti-RNP, nukleoszoma, riboszomaP protein elleni antitest

Anti kardilipin, anti-B2 glikoprotein I, lupus antikoaguláns

Komplement 3, 4

GFR, u ált és üledék, 24 órás gyüjtött vizelet vagy utp/kreat

Enzimek: CK, LDH, transzamináz szintek

Egyéb laborok a klinikai tünetektől függően

Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.

Szerv specifikus diagnosztika

Bőr/ nyálkahártya tünetek: biopszia, szövettan

Ízületi érintettség: UH, MRI

Izom érintettség: EMG, MRI, izom bioszia

Vese érintettség: hasi UH, vese biopszia (napi 0,5 grammot meghaladó proteinuriaés aktív vizelet üledék esetén)

Tüdő érintettség: mellkas rtg., CT, légzés funkciós vizsgálatok, DLCO

Szív érintettség: echocardiographia, MRI, SPECT, coronarographia

Idegrendszeri érintettség: MRI, CT csak stroke kizárására, Carotis UH, ENG, liquor vétel

Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.

Treat-to-target SLE-ben

Heterogén betegség

Különböző szerveket érinthet

Betegség aktivitás

Krónikus szervi károsodás

Ko-morbiditások

Gyógyszer mellékhatások

Betegek életminősége

M. Mosca et al: Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: where we are today? Clin. Exp. Rhematol., 2012.

SLE-s aktivitás, károsodás

SLE-s aktivitásRemittáló-relabáló formaKrónikus aktív betegségHosszú ideig remisszióban lévő

Aktivitás mérése: SLE DAI (klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések értékelése)

Cél: aktivitás mentesség elérése

SLE-s károsodás: SLICC/ACR damage index segítségével

Cél: Károsodás megelőzése, kivédéseAktivitás kontrollálásávalKortikoszteroid dózisának minimalizálásávalKomorbiditások, beleértve a kardiovasculais rizikókat optimalizált kezelésével

M. Mosca et al: Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: where we are today? Clin. Exp. Rhematol., 2012.

SLE DAI

SLICC/ACR damage index

Terápiás ajánlások enyhe, kp. súlyos betegség lefolyás esetén (LN és NPSLE kivételével)

1. Vonalbeli és alap gyógyszeres terápia: Hydroxychloroquin vagy chloroquin és/vagy glükokortikoidok (2A)

2. Ha nincs terápiás válasz, vagy nem lehet a glükokortikoid dózisát csökkenteni kevesebb, mint 7.5 mg/nap prednisolon equivalens dózisig: Azathioprin vagy MTX vagy MMF (4B, 2A, 6D)

3. A fentiek mellett aktív, antitest pozitív betegeknél belimumab

Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.

Hahn at al: ACR guidelines for screening, case definition, treatment and management of lupusNephritis. Arthritis Care Res, 64: 797-808, 2012

Hahn at al: ACR guidelines for screening, case definition, treatment and management of lupusNephritis. Arthritis Care Res, 64: 797-808, 2012.

Belimumab

Teljesen human IgG1l monoklonalis antitest

Szelektív targetje és inhibítora a szolubilisBLyS-nek

A BLyS gátlása az autoreaktív B sejtek apoptózisát eredményezi

Baker KP et al. Arthritis Rheum. 2003;48:3253-65.51

BLyS Antagonists Facilitate Apoptosis of Autoreactive B Cells

Autoimmune Disease Antagonist Binds BLyS

BLyS BR3 orTACI orBCMA

BLyS Antagonist

B-cell survival B-cell apoptosis

Cancro MP et al. J Clin Invest. 2009;119:1066-73.

BLyS-Specific Inhibition Helps Promote Apoptosis in Autoreactive B Cells

52

10 mg/tstk a 0.14.28. napon majd 28 naponta ismételni

Mariele Gatto, Francesca Saccon, Margherita Zen, Silvano Bettio, Luca Iaccarino, Leonardo Punzi, Andrea Doria

Success and failure of biological treatment in systemic lupus erythematosus: A critical analysis

Journal of Autoimmunity, Volume 74, 2016, 94–105

Köszönöm a figyelmet!