szisztémás lupus erythematosus (sle) és antifoszfolipid ...³giai... · antifoszfolipid...
TRANSCRIPT
Antifoszfolipid szindroacutema
KISS EMESE
SE I I I BELKLINIKA REUMATOLOacuteGIAI TANSZEacuteKI CSOPORT
ORSZAacuteGOS REUMATOLOacuteGIAI EacuteS F IZ IOTERAacutePIAacuteS INTEacuteZET
Immunoloacutegiai szakvizsga előkeacutesziacutető koumltelező tanfolyam 2018
ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA DEFINIacuteCIOacute
Foszfolipid ellenes antitestek patoloacutegiai szerepeacutevel oumlsszefuumlggeacutesbe hozhatoacute tuumlnetegyuumlttes melynek lehetseacuteges klinikai manifesztaacutecioacutei arteacuteriaacutes eacutes veacutenaacutes thrombosisok ismeacutetlődő veteacuteleacutesek eacutes koraszuumlleacutesek egy meghataacuterozott csoportja
Foszfolipidprotein kofaktorok elleni autoantitestek aacuteltal koumlzvetiacutetett a haemostasis komplex zavaraacuteval jaacuteroacute sziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
Hughes GRV BMJ 1287 1088-99 1983
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI
Foszfolipidek
Cardiolipin
(Diphosphatidil-glycerol)
Phosphatidil-serin
Ph-inositol
Ph-ethanolamin
Ph-cholin
Ph-sav
Protein kofakorok
beta-2-glikoprotein I
prothrombin
annexin V
protein C
protein S
heparan sulphat
HMW kininogen
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA
1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)
2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval
3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval
4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa
Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA
Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI
o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik
o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges
o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik
o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA
IPrimer APS
II Secunder APS
1 Autoimmun betegseacutegek
SLE
RA SSc DMPM
Sjoumlgren sy
Systemas vasculitisek
2 Infectiok
bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)
viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)
3 Malignus betegseacutegek
Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek
szolid tumorok
4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia
myelofibrosis TTP
5 CVE CHD
III Gyoacutegyszer indukaacutelt
hydralazine
procainamide
phenytoin
quinidine
IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban
Antifoszfolipid szindroacutema
aPL AT-ek
Terhesseacutegi patoloacutegia
Thrombosisok
bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti
Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev
bull Gyakorisaacutega
MVT-ben 10
MI-ban 11
strokeban 14
bull Recidiv tromboacutetikus
esemeacuteny 20
bull High risk csoportban 45
bull Stroke mortalitaacutes 13
(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)
bull CAPS 1 mortalitaacutesa
53 (33)
LA
aKL IgG IgM
ab2GPI IgG IgM
(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel
ismeacutetelten is kpmagas
titerben pozitiacutev)
Habituaacutelis abortusz
Koraszuumlleacutes
Halvaszuumlleacutes
Egyeacuteb (eclampsia)
Arteacuteriaacutek
Veacutenaacutek
Mikovaszkulatuacutera
(Konfirmaacutecioacute
Keacutepalkotoacute szoumlvettan)
Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999
Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA DEFINIacuteCIOacute
Foszfolipid ellenes antitestek patoloacutegiai szerepeacutevel oumlsszefuumlggeacutesbe hozhatoacute tuumlnetegyuumlttes melynek lehetseacuteges klinikai manifesztaacutecioacutei arteacuteriaacutes eacutes veacutenaacutes thrombosisok ismeacutetlődő veteacuteleacutesek eacutes koraszuumlleacutesek egy meghataacuterozott csoportja
Foszfolipidprotein kofaktorok elleni autoantitestek aacuteltal koumlzvetiacutetett a haemostasis komplex zavaraacuteval jaacuteroacute sziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
Hughes GRV BMJ 1287 1088-99 1983
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI
Foszfolipidek
Cardiolipin
(Diphosphatidil-glycerol)
Phosphatidil-serin
Ph-inositol
Ph-ethanolamin
Ph-cholin
Ph-sav
Protein kofakorok
beta-2-glikoprotein I
prothrombin
annexin V
protein C
protein S
heparan sulphat
HMW kininogen
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA
1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)
2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval
3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval
4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa
Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA
Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI
o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik
o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges
o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik
o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA
IPrimer APS
II Secunder APS
1 Autoimmun betegseacutegek
SLE
RA SSc DMPM
Sjoumlgren sy
Systemas vasculitisek
2 Infectiok
bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)
viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)
3 Malignus betegseacutegek
Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek
szolid tumorok
4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia
myelofibrosis TTP
5 CVE CHD
III Gyoacutegyszer indukaacutelt
hydralazine
procainamide
phenytoin
quinidine
IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban
Antifoszfolipid szindroacutema
aPL AT-ek
Terhesseacutegi patoloacutegia
Thrombosisok
bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti
Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev
bull Gyakorisaacutega
MVT-ben 10
MI-ban 11
strokeban 14
bull Recidiv tromboacutetikus
esemeacuteny 20
bull High risk csoportban 45
bull Stroke mortalitaacutes 13
(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)
bull CAPS 1 mortalitaacutesa
53 (33)
LA
aKL IgG IgM
ab2GPI IgG IgM
(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel
ismeacutetelten is kpmagas
titerben pozitiacutev)
Habituaacutelis abortusz
Koraszuumlleacutes
Halvaszuumlleacutes
Egyeacuteb (eclampsia)
Arteacuteriaacutek
Veacutenaacutek
Mikovaszkulatuacutera
(Konfirmaacutecioacute
Keacutepalkotoacute szoumlvettan)
Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999
Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI
Foszfolipidek
Cardiolipin
(Diphosphatidil-glycerol)
Phosphatidil-serin
Ph-inositol
Ph-ethanolamin
Ph-cholin
Ph-sav
Protein kofakorok
beta-2-glikoprotein I
prothrombin
annexin V
protein C
protein S
heparan sulphat
HMW kininogen
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA
1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)
2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval
3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval
4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa
Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA
Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI
o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik
o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges
o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik
o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA
IPrimer APS
II Secunder APS
1 Autoimmun betegseacutegek
SLE
RA SSc DMPM
Sjoumlgren sy
Systemas vasculitisek
2 Infectiok
bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)
viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)
3 Malignus betegseacutegek
Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek
szolid tumorok
4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia
myelofibrosis TTP
5 CVE CHD
III Gyoacutegyszer indukaacutelt
hydralazine
procainamide
phenytoin
quinidine
IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban
Antifoszfolipid szindroacutema
aPL AT-ek
Terhesseacutegi patoloacutegia
Thrombosisok
bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti
Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev
bull Gyakorisaacutega
MVT-ben 10
MI-ban 11
strokeban 14
bull Recidiv tromboacutetikus
esemeacuteny 20
bull High risk csoportban 45
bull Stroke mortalitaacutes 13
(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)
bull CAPS 1 mortalitaacutesa
53 (33)
LA
aKL IgG IgM
ab2GPI IgG IgM
(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel
ismeacutetelten is kpmagas
titerben pozitiacutev)
Habituaacutelis abortusz
Koraszuumlleacutes
Halvaszuumlleacutes
Egyeacuteb (eclampsia)
Arteacuteriaacutek
Veacutenaacutek
Mikovaszkulatuacutera
(Konfirmaacutecioacute
Keacutepalkotoacute szoumlvettan)
Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999
Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA
1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)
2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval
3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval
4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa
Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA
Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI
o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik
o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges
o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik
o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA
IPrimer APS
II Secunder APS
1 Autoimmun betegseacutegek
SLE
RA SSc DMPM
Sjoumlgren sy
Systemas vasculitisek
2 Infectiok
bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)
viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)
3 Malignus betegseacutegek
Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek
szolid tumorok
4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia
myelofibrosis TTP
5 CVE CHD
III Gyoacutegyszer indukaacutelt
hydralazine
procainamide
phenytoin
quinidine
IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban
Antifoszfolipid szindroacutema
aPL AT-ek
Terhesseacutegi patoloacutegia
Thrombosisok
bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti
Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev
bull Gyakorisaacutega
MVT-ben 10
MI-ban 11
strokeban 14
bull Recidiv tromboacutetikus
esemeacuteny 20
bull High risk csoportban 45
bull Stroke mortalitaacutes 13
(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)
bull CAPS 1 mortalitaacutesa
53 (33)
LA
aKL IgG IgM
ab2GPI IgG IgM
(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel
ismeacutetelten is kpmagas
titerben pozitiacutev)
Habituaacutelis abortusz
Koraszuumlleacutes
Halvaszuumlleacutes
Egyeacuteb (eclampsia)
Arteacuteriaacutek
Veacutenaacutek
Mikovaszkulatuacutera
(Konfirmaacutecioacute
Keacutepalkotoacute szoumlvettan)
Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999
Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI
o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik
o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges
o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik
o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA
IPrimer APS
II Secunder APS
1 Autoimmun betegseacutegek
SLE
RA SSc DMPM
Sjoumlgren sy
Systemas vasculitisek
2 Infectiok
bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)
viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)
3 Malignus betegseacutegek
Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek
szolid tumorok
4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia
myelofibrosis TTP
5 CVE CHD
III Gyoacutegyszer indukaacutelt
hydralazine
procainamide
phenytoin
quinidine
IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban
Antifoszfolipid szindroacutema
aPL AT-ek
Terhesseacutegi patoloacutegia
Thrombosisok
bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti
Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev
bull Gyakorisaacutega
MVT-ben 10
MI-ban 11
strokeban 14
bull Recidiv tromboacutetikus
esemeacuteny 20
bull High risk csoportban 45
bull Stroke mortalitaacutes 13
(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)
bull CAPS 1 mortalitaacutesa
53 (33)
LA
aKL IgG IgM
ab2GPI IgG IgM
(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel
ismeacutetelten is kpmagas
titerben pozitiacutev)
Habituaacutelis abortusz
Koraszuumlleacutes
Halvaszuumlleacutes
Egyeacuteb (eclampsia)
Arteacuteriaacutek
Veacutenaacutek
Mikovaszkulatuacutera
(Konfirmaacutecioacute
Keacutepalkotoacute szoumlvettan)
Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999
Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA
IPrimer APS
II Secunder APS
1 Autoimmun betegseacutegek
SLE
RA SSc DMPM
Sjoumlgren sy
Systemas vasculitisek
2 Infectiok
bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)
viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)
3 Malignus betegseacutegek
Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek
szolid tumorok
4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia
myelofibrosis TTP
5 CVE CHD
III Gyoacutegyszer indukaacutelt
hydralazine
procainamide
phenytoin
quinidine
IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban
Antifoszfolipid szindroacutema
aPL AT-ek
Terhesseacutegi patoloacutegia
Thrombosisok
bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti
Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev
bull Gyakorisaacutega
MVT-ben 10
MI-ban 11
strokeban 14
bull Recidiv tromboacutetikus
esemeacuteny 20
bull High risk csoportban 45
bull Stroke mortalitaacutes 13
(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)
bull CAPS 1 mortalitaacutesa
53 (33)
LA
aKL IgG IgM
ab2GPI IgG IgM
(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel
ismeacutetelten is kpmagas
titerben pozitiacutev)
Habituaacutelis abortusz
Koraszuumlleacutes
Halvaszuumlleacutes
Egyeacuteb (eclampsia)
Arteacuteriaacutek
Veacutenaacutek
Mikovaszkulatuacutera
(Konfirmaacutecioacute
Keacutepalkotoacute szoumlvettan)
Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999
Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Antifoszfolipid szindroacutema
aPL AT-ek
Terhesseacutegi patoloacutegia
Thrombosisok
bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti
Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev
bull Gyakorisaacutega
MVT-ben 10
MI-ban 11
strokeban 14
bull Recidiv tromboacutetikus
esemeacuteny 20
bull High risk csoportban 45
bull Stroke mortalitaacutes 13
(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)
bull CAPS 1 mortalitaacutesa
53 (33)
LA
aKL IgG IgM
ab2GPI IgG IgM
(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel
ismeacutetelten is kpmagas
titerben pozitiacutev)
Habituaacutelis abortusz
Koraszuumlleacutes
Halvaszuumlleacutes
Egyeacuteb (eclampsia)
Arteacuteriaacutek
Veacutenaacutek
Mikovaszkulatuacutera
(Konfirmaacutecioacute
Keacutepalkotoacute szoumlvettan)
Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999
Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban
VEacuteNAacuteS
Felsziacutenes veacutenaacutek
Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek
Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)
Axillaacuteris veacutenaacutek
Veseveacutena
Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior
V centraacutelis retinae
Agyi sinusok
ARTEacuteRIAacuteS
CVA (stroke TIA)
Praesenilis dementia
Coronariaacutek (AMI instabil angina)
Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek
Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek
Melleacutekvese
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit
Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet
Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t
Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet
Gaacutetolja a fibrinolysist
Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet
Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal
Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet
Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN
Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute
Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes
Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7
Thrombosis
Vasoconstrictio
Implantatio gaacutetlaacutes
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN
Procoagulaacutens
proatherogeacuten hataacutesuacuteak
Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt
Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet
Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba
Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje
aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is
Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA
Rekurrens spontaacuten abortus
3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt
Koraszuumlleacutes
Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt
Halvaszuumlleacutes
Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel
Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek
Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN
Vasoconstrictio
A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten
Thrombosis
A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa
A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT
Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban
Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK
bullLivedo reticularis
bullValvulopathia
bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek
epilepsia chorea myelitis transversa
migren multi-infarct dementia
bullAutoimmun haemolythicus anaemia
bullThrombocytopenia
bullLaacutebszaacuterfekeacutely
bullAsepticus osteonecrosis
bullRaynaud jelenseacuteg
bullPulmonalis hypertensio
Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989
Thrombocyta
Phosphatidil serine beta2GPI
Anti-b2-GPI
FcgR
AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN
Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK
oLivedo reticularis
oNecrotizaacuteloacute vasculitis
oLivedoid vasculitis
oThrombophlebitis
oCutan gangraena eacutes ulcus
oAnetoderma
oDegos-like lesions
oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek
oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989
Livedo reticularis
Degos (pustulosis atrophicans maligna)
Ulcus cruris
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI
Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis
Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA
Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999
I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia
II tiacutepus Coronaria thrombosis
Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis
Aorta thrombosis
Arteria carotis thrombosis
III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis
Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA
IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke
V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa
Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)
Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)
Anyai thrombocytopenia
VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek
klinikai tuumlnet neacutelkuumll
Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute
Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja
oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)
oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)
oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre
oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő
oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)
oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot
oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet
oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges
1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9
3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes
1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)
B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)
C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)
D Szaacutema (3x vsz1x)
2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg
3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted
Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek
Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet
Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)
4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja
arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva
szokatlan ritka lokalizaacutecioacute
0
10
20
30
40
50
60
70
Constantly high Fluctuating Disappearing
Antiphospholipid antibodies during follow-up
()
aPL+ APS
1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip
3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes
bull 50 eacutev alatti eacuteletkor
bull Nem provokaacutelt tromboacutezis
bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege
bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)
bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes
bull Domeacuten I AT
2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak
bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat
3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes
bull 60 eacutev feletti eacuteletkor
bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők
Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok
oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten
oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki
oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben
Precipitaacuteloacute faktorok (50)
Fertőzeacutes (22)
Műteacutet (10)
Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)
Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)
Daganat (5)
Lupus flare (3)
1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Az oumlsszes APS 1-a
Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le
Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg
2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el
Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP
Ajaacutenlott kezeleacutese
Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)
Mortalitaacutes 53 - 33
CAPS regiszter adatai
72 nő
Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev
40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek
46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS
50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute
Leggyakrabban eacuterintett szervek
Vese 71
Tuumldő 64
Agy 62
Sziacutev 51
Bőr 50
Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)
Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76
Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Teraacutepiaacutes algoritmus
Intenzitaacutes
Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute
(2RCT)
Tartam
Hosszuacutetaacutevuacute ha
nem-provokaacutelt
permanens rizikoacuteteacutenyezők
magas rizikoacutejuacute csoport
PE
Kardiogeacuten stokeban
eacutes ismeacutetlődő esetben
Warfarin
Magas rizikoacutejuacute csoportban
ismeacutetlődő stroke eseteacuten
Warfarin+ ASA
Magas rizikoacutejuacute csoportban
MI eseteacuten warfarin + ASA
PTCA utaacuten warfarin+ASA+
clopidogrel
CAPS LMWH GC (PMP) PEX
IVIG CPH
1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96
LMWH
Aacutetmeneti
kockaacutezatfokozoacutedaacutes
eseteacuten
Pre-
prothrombotikus
aacutellapotban
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese
1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia
ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH
2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis
ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)
20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS
Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges
1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13
2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok
Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata
N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11
APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)
309 Pre-eclampsia
214 IUGR
47 IU halaacutelozaacutes
95 Missed Ab
71 abruptio placentae
Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia
APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio
Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR
OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)
Ann Rheum Dis 2009
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Pathogenesis
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei
Genetikai haacutetteacuter
Provokaacuteloacute teacutenyezők
Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben
MHC-II HLA DR5
Non-MHC
FcgRIIa polimorfizmus
b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)
Infekcioacutek (E coli)
Tu terhesseacuteg
Primer APS
DRB104 (DR4)
DRB107 (DR7)
DR5
DR9 (főkeacutent japaacutenokban)
DQB10301 (DQw7)
DQB10302 (DQ8)
DRB11302 (DR6)DQB10604
(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)
DRw53 (DRB4)
DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről
Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press
Dilazep
Abciximab
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
TLR ApoER2 ANX2
PC neutraacutelis PL PS negativ PL
AktivaacutecioacuteApoptosis
Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben
Rituximab
Belimumab
Abatacept
Eculizumab
aC5aMAb TAG-k
Abciximab GP IIbIIIa
UFH LMWH
VKA DOI DNOI
Fondaparinux
ACI-k statinok
Dilazep
Defibrotide
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DOI-k
Dirtrombin inhib
Dabigatran
DirfX gaacutetloacutek
Rivaroxaban
(RAPS non-
inferiority)
Apixaban
Endoxaban Cohen H et al Lupus
2015241087-94
IC jelpaacutelya gaacutetloacutek
38MAPK NFkB inhibitorok
b2GPI-ab2GPIPL
gaacutetlaacutesa
IL-6
TNFa
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Citokin gaacutetlaacutes
Komplement gaacutetlaacutes
(Eculizumab)
B-sejt gaacutetlaacutes
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere
DI DV analoacutegok TIFI
b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2
Antioxidaacutensok (NAC)
Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8
Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre
Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg
oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat
oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak
oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel
oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel
oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre