szisztémás lupus erythematosus (sle) és antifoszfolipid ...³giai... · antifoszfolipid...

40
Antifoszfolipid szindróma KISS EMESE SE III. BELKLINIKA, REUMATOLÓGIAI TANSZÉKI CSOPORT, ORSZÁGOS REUMATOLÓGIAI ÉS FIZIOTERÁPIÁS INTÉZET Immunológiai szakvizsga előkészítő kötelező tanfolyam 2018.

Upload: vothu

Post on 10-Aug-2019

213 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Antifoszfolipid szindroacutema

KISS EMESE

SE I I I BELKLINIKA REUMATOLOacuteGIAI TANSZEacuteKI CSOPORT

ORSZAacuteGOS REUMATOLOacuteGIAI EacuteS F IZ IOTERAacutePIAacuteS INTEacuteZET

Immunoloacutegiai szakvizsga előkeacutesziacutető koumltelező tanfolyam 2018

ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA DEFINIacuteCIOacute

Foszfolipid ellenes antitestek patoloacutegiai szerepeacutevel oumlsszefuumlggeacutesbe hozhatoacute tuumlnetegyuumlttes melynek lehetseacuteges klinikai manifesztaacutecioacutei arteacuteriaacutes eacutes veacutenaacutes thrombosisok ismeacutetlődő veteacuteleacutesek eacutes koraszuumlleacutesek egy meghataacuterozott csoportja

Foszfolipidprotein kofaktorok elleni autoantitestek aacuteltal koumlzvetiacutetett a haemostasis komplex zavaraacuteval jaacuteroacute sziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

Hughes GRV BMJ 1287 1088-99 1983

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI

Foszfolipidek

Cardiolipin

(Diphosphatidil-glycerol)

Phosphatidil-serin

Ph-inositol

Ph-ethanolamin

Ph-cholin

Ph-sav

Protein kofakorok

beta-2-glikoprotein I

prothrombin

annexin V

protein C

protein S

heparan sulphat

HMW kininogen

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA

1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)

2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval

3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval

4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa

Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA

Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI

o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik

o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges

o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik

o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA

IPrimer APS

II Secunder APS

1 Autoimmun betegseacutegek

SLE

RA SSc DMPM

Sjoumlgren sy

Systemas vasculitisek

2 Infectiok

bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)

viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)

3 Malignus betegseacutegek

Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek

szolid tumorok

4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia

myelofibrosis TTP

5 CVE CHD

III Gyoacutegyszer indukaacutelt

hydralazine

procainamide

phenytoin

quinidine

IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban

Antifoszfolipid szindroacutema

aPL AT-ek

Terhesseacutegi patoloacutegia

Thrombosisok

bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti

Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev

bull Gyakorisaacutega

MVT-ben 10

MI-ban 11

strokeban 14

bull Recidiv tromboacutetikus

esemeacuteny 20

bull High risk csoportban 45

bull Stroke mortalitaacutes 13

(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)

bull CAPS 1 mortalitaacutesa

53 (33)

LA

aKL IgG IgM

ab2GPI IgG IgM

(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel

ismeacutetelten is kpmagas

titerben pozitiacutev)

Habituaacutelis abortusz

Koraszuumlleacutes

Halvaszuumlleacutes

Egyeacuteb (eclampsia)

Arteacuteriaacutek

Veacutenaacutek

Mikovaszkulatuacutera

(Konfirmaacutecioacute

Keacutepalkotoacute szoumlvettan)

Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999

Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA DEFINIacuteCIOacute

Foszfolipid ellenes antitestek patoloacutegiai szerepeacutevel oumlsszefuumlggeacutesbe hozhatoacute tuumlnetegyuumlttes melynek lehetseacuteges klinikai manifesztaacutecioacutei arteacuteriaacutes eacutes veacutenaacutes thrombosisok ismeacutetlődő veteacuteleacutesek eacutes koraszuumlleacutesek egy meghataacuterozott csoportja

Foszfolipidprotein kofaktorok elleni autoantitestek aacuteltal koumlzvetiacutetett a haemostasis komplex zavaraacuteval jaacuteroacute sziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

Hughes GRV BMJ 1287 1088-99 1983

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI

Foszfolipidek

Cardiolipin

(Diphosphatidil-glycerol)

Phosphatidil-serin

Ph-inositol

Ph-ethanolamin

Ph-cholin

Ph-sav

Protein kofakorok

beta-2-glikoprotein I

prothrombin

annexin V

protein C

protein S

heparan sulphat

HMW kininogen

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA

1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)

2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval

3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval

4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa

Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA

Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI

o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik

o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges

o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik

o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA

IPrimer APS

II Secunder APS

1 Autoimmun betegseacutegek

SLE

RA SSc DMPM

Sjoumlgren sy

Systemas vasculitisek

2 Infectiok

bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)

viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)

3 Malignus betegseacutegek

Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek

szolid tumorok

4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia

myelofibrosis TTP

5 CVE CHD

III Gyoacutegyszer indukaacutelt

hydralazine

procainamide

phenytoin

quinidine

IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban

Antifoszfolipid szindroacutema

aPL AT-ek

Terhesseacutegi patoloacutegia

Thrombosisok

bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti

Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev

bull Gyakorisaacutega

MVT-ben 10

MI-ban 11

strokeban 14

bull Recidiv tromboacutetikus

esemeacuteny 20

bull High risk csoportban 45

bull Stroke mortalitaacutes 13

(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)

bull CAPS 1 mortalitaacutesa

53 (33)

LA

aKL IgG IgM

ab2GPI IgG IgM

(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel

ismeacutetelten is kpmagas

titerben pozitiacutev)

Habituaacutelis abortusz

Koraszuumlleacutes

Halvaszuumlleacutes

Egyeacuteb (eclampsia)

Arteacuteriaacutek

Veacutenaacutek

Mikovaszkulatuacutera

(Konfirmaacutecioacute

Keacutepalkotoacute szoumlvettan)

Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999

Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI

Foszfolipidek

Cardiolipin

(Diphosphatidil-glycerol)

Phosphatidil-serin

Ph-inositol

Ph-ethanolamin

Ph-cholin

Ph-sav

Protein kofakorok

beta-2-glikoprotein I

prothrombin

annexin V

protein C

protein S

heparan sulphat

HMW kininogen

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA

1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)

2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval

3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval

4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa

Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA

Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI

o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik

o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges

o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik

o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA

IPrimer APS

II Secunder APS

1 Autoimmun betegseacutegek

SLE

RA SSc DMPM

Sjoumlgren sy

Systemas vasculitisek

2 Infectiok

bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)

viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)

3 Malignus betegseacutegek

Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek

szolid tumorok

4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia

myelofibrosis TTP

5 CVE CHD

III Gyoacutegyszer indukaacutelt

hydralazine

procainamide

phenytoin

quinidine

IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban

Antifoszfolipid szindroacutema

aPL AT-ek

Terhesseacutegi patoloacutegia

Thrombosisok

bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti

Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev

bull Gyakorisaacutega

MVT-ben 10

MI-ban 11

strokeban 14

bull Recidiv tromboacutetikus

esemeacuteny 20

bull High risk csoportban 45

bull Stroke mortalitaacutes 13

(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)

bull CAPS 1 mortalitaacutesa

53 (33)

LA

aKL IgG IgM

ab2GPI IgG IgM

(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel

ismeacutetelten is kpmagas

titerben pozitiacutev)

Habituaacutelis abortusz

Koraszuumlleacutes

Halvaszuumlleacutes

Egyeacuteb (eclampsia)

Arteacuteriaacutek

Veacutenaacutek

Mikovaszkulatuacutera

(Konfirmaacutecioacute

Keacutepalkotoacute szoumlvettan)

Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999

Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATOacuteRIUMI DIAGNOSZTIKAacuteJA

1 PL dependens veacuteralvadaacutesi idők megnyuacutelaacutesa (APTI dRVVT higiacutetott prothrombin idő)

2 Az alvadaacutesi idő megnyuacutelaacutesa nem korrigaacutelhatoacute normaacutel Thr szegeacuteny plazma hozzaacuteadaacutesaacuteval

3 Korrigaacutelhatoacute foszfolipid hozzaacuteadaacutesaacuteval

4 Egyeacuteb koagulopathia kizaacuteraacutesa

Haemostasis tesztek aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid faacutezisuacute immunoesszeacutek RIA ELISA

Exner T et al Thromb Haemost 1991 65320-2

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI

o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik

o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges

o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik

o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA

IPrimer APS

II Secunder APS

1 Autoimmun betegseacutegek

SLE

RA SSc DMPM

Sjoumlgren sy

Systemas vasculitisek

2 Infectiok

bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)

viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)

3 Malignus betegseacutegek

Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek

szolid tumorok

4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia

myelofibrosis TTP

5 CVE CHD

III Gyoacutegyszer indukaacutelt

hydralazine

procainamide

phenytoin

quinidine

IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban

Antifoszfolipid szindroacutema

aPL AT-ek

Terhesseacutegi patoloacutegia

Thrombosisok

bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti

Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev

bull Gyakorisaacutega

MVT-ben 10

MI-ban 11

strokeban 14

bull Recidiv tromboacutetikus

esemeacuteny 20

bull High risk csoportban 45

bull Stroke mortalitaacutes 13

(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)

bull CAPS 1 mortalitaacutesa

53 (33)

LA

aKL IgG IgM

ab2GPI IgG IgM

(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel

ismeacutetelten is kpmagas

titerben pozitiacutev)

Habituaacutelis abortusz

Koraszuumlleacutes

Halvaszuumlleacutes

Egyeacuteb (eclampsia)

Arteacuteriaacutek

Veacutenaacutek

Mikovaszkulatuacutera

(Konfirmaacutecioacute

Keacutepalkotoacute szoumlvettan)

Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999

Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI

o Foszfolipidprotein komplex konformaacutecioacutes epitoacutepjaacutehoz koumltődik

o Jelenleacutete prothromboticus de trigger factor rendszerint szuumlkseacuteges

o A keringő proteinhez (pl b2GPI) kis affinitaacutessal koumltődik

o Megnő a koumlteacutes erősseacutege ha a protein sejtfelsziacutenhez kapcsoloacutedik (plThr endothel throphoblast)

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA

IPrimer APS

II Secunder APS

1 Autoimmun betegseacutegek

SLE

RA SSc DMPM

Sjoumlgren sy

Systemas vasculitisek

2 Infectiok

bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)

viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)

3 Malignus betegseacutegek

Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek

szolid tumorok

4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia

myelofibrosis TTP

5 CVE CHD

III Gyoacutegyszer indukaacutelt

hydralazine

procainamide

phenytoin

quinidine

IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban

Antifoszfolipid szindroacutema

aPL AT-ek

Terhesseacutegi patoloacutegia

Thrombosisok

bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti

Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev

bull Gyakorisaacutega

MVT-ben 10

MI-ban 11

strokeban 14

bull Recidiv tromboacutetikus

esemeacuteny 20

bull High risk csoportban 45

bull Stroke mortalitaacutes 13

(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)

bull CAPS 1 mortalitaacutesa

53 (33)

LA

aKL IgG IgM

ab2GPI IgG IgM

(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel

ismeacutetelten is kpmagas

titerben pozitiacutev)

Habituaacutelis abortusz

Koraszuumlleacutes

Halvaszuumlleacutes

Egyeacuteb (eclampsia)

Arteacuteriaacutek

Veacutenaacutek

Mikovaszkulatuacutera

(Konfirmaacutecioacute

Keacutepalkotoacute szoumlvettan)

Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999

Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULAacuteSA

IPrimer APS

II Secunder APS

1 Autoimmun betegseacutegek

SLE

RA SSc DMPM

Sjoumlgren sy

Systemas vasculitisek

2 Infectiok

bacteriaacutelis (Sy Lyme Tbc)

viacuterusos (HIV HCV EBVCMV)

3 Malignus betegseacutegek

Lymphoproliferativ koacuterkeacutepek

szolid tumorok

4 Egyeacuteb haematoloacutegiai koacuterkeacutepek paraproteinaemia

myelofibrosis TTP

5 CVE CHD

III Gyoacutegyszer indukaacutelt

hydralazine

procainamide

phenytoin

quinidine

IV Az aacutetlagpopulaacutecioacute 2-aacuteban

Antifoszfolipid szindroacutema

aPL AT-ek

Terhesseacutegi patoloacutegia

Thrombosisok

bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti

Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev

bull Gyakorisaacutega

MVT-ben 10

MI-ban 11

strokeban 14

bull Recidiv tromboacutetikus

esemeacuteny 20

bull High risk csoportban 45

bull Stroke mortalitaacutes 13

(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)

bull CAPS 1 mortalitaacutesa

53 (33)

LA

aKL IgG IgM

ab2GPI IgG IgM

(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel

ismeacutetelten is kpmagas

titerben pozitiacutev)

Habituaacutelis abortusz

Koraszuumlleacutes

Halvaszuumlleacutes

Egyeacuteb (eclampsia)

Arteacuteriaacutek

Veacutenaacutek

Mikovaszkulatuacutera

(Konfirmaacutecioacute

Keacutepalkotoacute szoumlvettan)

Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999

Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Antifoszfolipid szindroacutema

aPL AT-ek

Terhesseacutegi patoloacutegia

Thrombosisok

bull A lakossaacuteg 1-aacutet eacuterinti

Aacutetlagos eacuteletkor 31 eacutev

bull Gyakorisaacutega

MVT-ben 10

MI-ban 11

strokeban 14

bull Recidiv tromboacutetikus

esemeacuteny 20

bull High risk csoportban 45

bull Stroke mortalitaacutes 13

(eacuteletkor aacutetlag 42 eacutev)

bull CAPS 1 mortalitaacutesa

53 (33)

LA

aKL IgG IgM

ab2GPI IgG IgM

(12 heacutet kuumlloumlnbseacuteggel

ismeacutetelten is kpmagas

titerben pozitiacutev)

Habituaacutelis abortusz

Koraszuumlleacutes

Halvaszuumlleacutes

Egyeacuteb (eclampsia)

Arteacuteriaacutek

Veacutenaacutek

Mikovaszkulatuacutera

(Konfirmaacutecioacute

Keacutepalkotoacute szoumlvettan)

Sapporo Wilson WA Arthritis Rheum 42 1309-13111999

Sydney Miyakis S J Thromb Haemost 4 295-306 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Az antifoszfolipid antitestek klinikai koumlvetkezmeacutenyei

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

A thrombosisok lokalizaacutecioacuteja APS-ban

VEacuteNAacuteS

Felsziacutenes veacutenaacutek

Alsoacuteveacutegtagi meacutelyveacutenaacutek

Pulmonaacutelis erek (tromboacutezisemboacutelia)

Axillaacuteris veacutenaacutek

Veseveacutena

Hepatikus veacutenaacutek v cava inferior

V centraacutelis retinae

Agyi sinusok

ARTEacuteRIAacuteS

CVA (stroke TIA)

Praesenilis dementia

Coronariaacutek (AMI instabil angina)

Mesenteriaacutelis arteacuteriaacutek

Perifeacuteriaacutes arteacuteriaacutek

Melleacutekvese

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Gaacutetolja a PC uacutetvonal PL fuumlggő leacutepeacuteseit

Gaacutetolja a prothrombinaacutez komplexet

Gaacutetolja a Protein C-t eacutes Protein S-t ATIII-t

Gaacutetolja a fVa eacutes VIIIa PCPS aacuteltali degradaacutecioacutejaacutet

Gaacutetolja a fibrinolysist

Gaacutetolja az endothel sejtek prostacyclin termeleacuteseacutet eacutes felszabadiacutetaacutesaacutet

Az endothel sejteken interferaacutel a thrombomodulinnal

Fokozza a thrombocyta aktivaacutecioacutet eacutes aggregaacutecioacutet

Interferaacutel a plasma beta-2-GPI funkcioacutejaacuteval

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio thrombocyta eacutes leukocyta aktivaacutecioacute eacutes adheacutezioacute vWf up-regulaacutelaacutesa PAF P-selectin ICAM-1 IL-8 TNFa szekreacutecioacute thrombin keacutepződeacutes koagulaacutecioacute fibrin depozicioacute

Arteacuteriaacutes Veacutenaacutes

Smadja DM et al Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome Lupus 201001-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gaacutetlaacutes

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Az endothel felsziacuteneacuten expresszaacuteloacutedoacute PS-hez koumltődő b2GPI-el reagaacutel az aPL prothromboticus pro-inflammatoricus aacutellapotot eacutes coagulatiot eredmeacutenyez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoagulaacutens

proatherogeacuten hataacutesuacuteak

Koumltődnek az endothelhez eacutes aktivaacuteljaacutek azt

Fokozzaacutek az adheacutezioacutes molekulaacutek megjeleneacuteseacutet ennek reacuteveacuten az EC eacutes Thr MF PMN egyuumlttműkoumldeacuteseacutet

Noumlvelik az ox LDL felveacutetelt a MF-ba

Az ox LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje

aPL AT jelenleacuteteacuteben magasabb az ox LDL elleni AT koncentraacutecioacute eacutes az anti-HDL AT jelenleacutete is

Szodoray P et al Scand J Immunol 2006 64 336-44 Soltesz et al Autoimmun Rev 20076379-86

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

APS KLINIKAI KRITEacuteRIUMAI TERHESSEacuteGI PATHOLOGIA

Rekurrens spontaacuten abortus

3 vagy toumlbb maacutessal nem magyaraacutezhatoacute veteacuteleacutes a 10 terhesseacutegi heacutet előtt

Koraszuumlleacutes

Morfoloacutegiailag norm magzat eseteacuten a 34 terhesseacutegi heacuteten vagy azon beluumll suacutelyos prae-eclampsia vagy placenta eleacutegtelenseacuteg miatt

Halvaszuumlleacutes

Egy vagy toumlbb terhesseacuteg soraacuten a morfoloacutegiailag eacutep magzat maacutessal nem magyaraacutezhatoacute halaacutela a 10 terhesseacutegi heacuteten vagy azon tuacutel

Egyeacuteb szoumlvődmeacutenyek

Eclampsia abruptio placentae intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSEacuteGEK MEGSZAKADAacuteSAacuteBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gaacutetlaacutesa reacuteveacuten

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben vagy a spiraacutelis arteacuteriaacutekban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutesa

A syntitiotrophoblast felsziacuteneacuten Ph serin expresszaacuteloacutedik ehhez koumltődik a b2GPI majd az aPL-AT

Gaacutetolja a trophoblast invaacutezioacutejaacutet az implantaacutecioacutet eacutes a placenta hormon termeleacuteseacutet

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Az aPL-ek hataacutesa korai terhesseacuteg megszakadaacutesban

Implantaacutecioacute gaacutetlaacutes

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TAacuteRSULOacute EGYEacuteB TUumlNETEK

bullLivedo reticularis

bullValvulopathia

bullNon-stroke idegrendszeri esemeacutenyek

epilepsia chorea myelitis transversa

migren multi-infarct dementia

bullAutoimmun haemolythicus anaemia

bullThrombocytopenia

bullLaacutebszaacuterfekeacutely

bullAsepticus osteonecrosis

bullRaynaud jelenseacuteg

bullPulmonalis hypertensio

Asherson RAutoimm Rev2006676-80 Alegre VA Br J Dermatol 1989 Asherson R et al Br J Dermatol 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcgR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATAacuteSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIAacuteBAN

Diff dg ITP TTP DIC CAPS HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLEacuteTEacuteHEZ ASSZOCIAacuteLT BŐRTUumlNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizaacuteloacute vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena eacutes ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFaacutejdalmas csomoacutek erythemaacutes maculaacutek

oEgyeacuteb PSS DLE Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz betegek 41-aacuteban elsőkeacutent bőrtuumlnet jelentkezik Alegre VA Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDROacuteMA SAJAacuteTOS FORMAacuteI

Sneddon szindroacutema CVA + Livedo reticularis Katasztroacutefa APS bdquomultiorgan failurebdquo (Asherson szindroacutema) multiplex thromboticus arteacuteriaacutesveacutenaacutes occlusio (Kriteacuteriumai 1min 3 szerv 2 max1 heacuteten beluumll 3pozszoumlvettan 4 aPL jelenleacutete) Előzmeacuteny Precipitaacuteloacute teacutenyező (Infectio tu terhesseacuteg anticoagulaacutens th elhagyaacutesa) Szeronegatiacutev APS kriteacuteriumok Microvascularis APS vese bőr idegrendszer (non-stroke) laacutez Microangiopathiaacutes TTP HELLP sy HUS (primer endothel seacuteruumlleacutes) CAPS nagyeacuter thrombosis neacutelkuumll Kriteacuteriumok aPL AT thrombopenia microangiopathiaacutes haemolythicus anaemia microvascularis thrombosis

Asherson R Autoimm Rev 2006676-80 Erkan D et al Arthritis Rheum200348 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTAacuteCIOacuteK CSOPORTOSIacuteTAacuteSA

Bick RL and Baker WF Semin Thromb Hemost 25 333 1999

I tiacutepus Meacutelyveacutena thrombosistuumldőemboacutelia

II tiacutepus Coronaria thrombosis

Perifeacuteriaacutes arteacuteria thrombosis

Aorta thrombosis

Arteria carotis thrombosis

III tiacutepus Arteriavena retinae thrombosis

Cerebrovasculaacuteris thrombosisTIA

IV tiacutepus I II III tiacutepus kevereacuteke

V tiacutepus Placentaacuteris erek thrombosisa

Ismeacutetlődő veteacuteleacutesek az 1 trimeszterben (gyakori)

Terhesseacuteg megszakadaacutes a 23 trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia

VI tiacutepus Antifoszfolipid antitestek

klinikai tuumlnet neacutelkuumll

Rizikoacute felmeacutereacutes - Taacutersbetegseacuteg (SLE) - Stasis - Egyeacuteb prothrombogeacuten aacutellapot -aPL tiacutepusa (LA) -aPL-ek egyuumlttes jelenleacutete -Egyeacuteb CV rizikoacute

Erkan D Risk quantificationhellip Womenrsquos health 20106179-182 Deveresse K et al Thrombotic risk assessmenthellip Thromb Haemost 2010115870-878

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

A klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok kritikaacuteja

oNem veszi tekintetbe az asszociaacutelt tuumlneteket (livedo ret valvulopathiahellip)

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS aPT aANX hellip)

oNincs tekintettel az IgA izotiacutepusuacute aPL AT-ekre

oA LA kivitelezeacutese metodikaacuteja a ISTH javaslata elleneacutere nem megfelelő

oAz aKL eacutes ab2GPI tekinteteacuteben jelenleg zajlanak standardizaacutecioacutes eljaacuteraacutesok (cut-off eacuterteacutekek teszt anyagok)

oIgazolaacutest nyert hogy oumlnmagaacuteban egyik aPL sem fokozza szignifikaacutens meacuterteacutekben a tromboacutezis kockaacutezatot

oNem veszi figyelembe egyeacuteb kockaacutezati teacutenyezők additiacutev hataacutesaacutet

oRizikoacutebecsleacutes szuumlkseacuteges

1 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9

3 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Stratifikaacutecioacute rizikoacute felmeacutereacutes

1 Antifoszfolipid antitestek A Profilja (LA RR=4x ab2GPI-domeacuten IDI vsz aKL)

B Izotiacutepusa (IgG vsz IgM)

C Tartoacutessaacutega (perzisztaacuteloacute vsz tranziens)

D Szaacutema (3x vsz1x)

2 Autoimmun taacutersbetegseacuteg

3 Egyeacuteb vaszkulaacuteris rizikoacutefaktorok Hypertonia dohaacutenyzaacutes hyperlipidaemia obesitas diabetes mozgaacutesszegeacuteny eacuteletmoacuted

Egyeacuteb (oumlroumlkloumltt) thrombophyliaacutek

Immobilizaacutecioacute oumlsztrogeacuten hataacutes műteacutet

Fertőzeacutes (CAPS-ben 24)

4 Tromboacutezis lokaliaacutezcioacuteja

arteacuteriaacutes vsz veacutenaacutes gyakoribb recidiva

szokatlan ritka lokalizaacutecioacute

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

()

aPL+ APS

1 Tarr T et al Lupus 20071639-45 2 Amaral M et al Eur J Int Med201021101-103 Persitency of low levelhellip

3 Erkan D et al Lupus 200901-7 Moderate vs High titrehellip 4 Meroni PL et al Arthritis Res Ther 201416209

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Kockaacutezat szerinti csoportosiacutetaacutes 1 Definitiacutev APS 1 klinikai tuumlnet mellett 3x-os aPL AT pozitivitaacutes

bull 50 eacutev alatti eacuteletkor

bull Nem provokaacutelt tromboacutezis

bull Szokatlan lokalizaacutecioacute vagy a mikrocirkulaacutecioacute eacuterintettseacutege

bull Keacutesői terhesseacutegi morbiditaacutes (eclampsia placenta eleacutegtelenseacuteg)

bull IgG izotiacutepus magas aKLab2GPI titer eacutes erős LA pozitivitaacutes

bull Domeacuten I AT

2 Valoacutesziacutenű APS 1 klinikai tuumlnet mellett 2x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull Aacuteltalaacuteban LA negatiacutevak

bull Rel alacsony tromboacutezis kockaacutezat

3 Lehetseacuteges (de nem valoacutesziacutenű) APS 1 klinikai tuumlnet mellett 1x-es aPL AT pozitivitaacutes

bull 60 eacutev feletti eacuteletkor

bull Egyeacuteb trombogeacuten teacutenyezők

Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

4 Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumok

oVaszkulaacuteris tromboacutezis legalaacutebb 3 szerv vagy szervrendszer teruumlleteacuten

oA tuumlnetek roumlvid időn (lt1 heacuteten beluumll) alakulnak ki

oaPL antitestek kimutataacutesa magas titerben

Precipitaacuteloacute faktorok (50)

Fertőzeacutes (22)

Műteacutet (10)

Antikoagulaacutens elhagyaacutesa vagy szuboptimaacutelis INR (8)

Egyeacuteb gyoacutegyszer szuumlleacuteszeti komplikaacutecioacute (7-7)

Daganat (5)

Lupus flare (3)

1 Asherson R et al Lupus 200312530-4 2 Cevera R et al J Autoimmun 2009 32240-5

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Az oumlsszes APS 1-a

Előszoumlr 1992-ben iacutertaacutek le

Klasszifikaacutecioacutes kriteacuteriumait Asherson 2003-ban hataacuterozta meg

2000-ben az Euroacutepai Foacuterum CAPS regisztert hozott leacutetre melyben jelenleg 280 beteg adatai eacuterhetők el

Differenciaacutel diagnosztikaacuteja Szepszis TTP HUS DIC HELLP

Ajaacutenlott kezeleacutese

Kombinaacutelt antikoagulaacutens szteroid plazmacsere eacutesvagy IVIG +- ciklofoszfamid (egyeacuteb lehetőseacutegek RTX Eculizumab Defibrotide)

Mortalitaacutes 53 - 33

CAPS regiszter adatai

72 nő

Aacutetlag eacuteletkor 37+-14 eacutev

40 PAPSgtSLEgtlupus-like diseasegtegyeacuteb autoimmun betegseacutegek

46-ban első manifesztaacutecioacute maga a CAPS

50 triggerfaktor azonosiacutethatoacute

Leggyakrabban eacuterintett szervek

Vese 71

Tuumldő 64

Agy 62

Sziacutev 51

Bőr 50

Katasztroacutefaacutelis antifoszfolipid szindroacutema (CAPS)

Asherson r J Rheumatol 199219508-12 Bcciarelli S et al Arthritis Rheum 200654258-76

Cervera R et al J Autoimmun 200932240-5 Erkan D et al Autoimm rev 20101074-9

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Teraacutepiaacutes algoritmus

Intenzitaacutes

Standard vsz nagy intenzitaacutesuacute

(2RCT)

Tartam

Hosszuacutetaacutevuacute ha

nem-provokaacutelt

permanens rizikoacuteteacutenyezők

magas rizikoacutejuacute csoport

PE

Kardiogeacuten stokeban

eacutes ismeacutetlődő esetben

Warfarin

Magas rizikoacutejuacute csoportban

ismeacutetlődő stroke eseteacuten

Warfarin+ ASA

Magas rizikoacutejuacute csoportban

MI eseteacuten warfarin + ASA

PTCA utaacuten warfarin+ASA+

clopidogrel

CAPS LMWH GC (PMP) PEX

IVIG CPH

1 Chighizola CB et al J Immunol Res 2015 doi 1011552015951424 2 Pengo V et al Thromb Res 2015 3546-9 3 Pengo V et al Pol Arch Int Med 2015 e-press 1897-9483 4 Erkan D et al Autoimm Rev 201413685-96

LMWH

Aacutetmeneti

kockaacutezatfokozoacutedaacutes

eseteacuten

Pre-

prothrombotikus

aacutellapotban

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Anti-PL AT pozitiacutev terhesek kezeleacutese

1 aPL AT+ koraacutebbi terhes patoloacutegia

ASA + profilaktikus doacutezisuacute LMWH

2 aPL AT + koraacutebbi tromboacutezis

ASA + teraacutepiaacutes doacutezisuacute LMWH (aXA monitorozaacutes)

20-30 th refrakter esetben IVIG GC PEX IAS

Rizikoacute felmeacutereacutes szuumlkseacuteges

1Farquharson RG et al Obstet Gyneol 2002 100408-13

2Mak A et al Rheumatology 20109281-8 3Xiao J et al Exp Ther Med 2013 5287-91

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Eleacutert eredmeacutenyek eacutes megoldaacutesra vaacuteroacute feladatok

Antiphospholipid European Forum prospektiacutev vizsgaacutelata

N=42 APS 3 eacutev koumlveteacutes kor 30plusmn41 Terhesseacutegek szaacutema 32plusmn11

APS adekvaacutet kezeleacutese mellett az eacutelveszuumlleacutes araacutenya 857-ra nőtt a kezeletlenekhez keacutepest (46)

309 Pre-eclampsia

214 IUGR

47 IU halaacutelozaacutes

95 Missed Ab

71 abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai SLE koraacutebbi thrombosis thrombopenia

APS anyaacutek gyermekeineacutel gyakori (25-30) dyslexia tanulaacutesi zavar cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al J Postgrad Med 2011 57 16-19 Motta M et al Rheumatology 2008 47(S3)iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period a multicenter prospective study of 1000 patients Cervera R Khamashta MA Shoenfeld Y Camps MT Jacobsen S Kiss E Zeher MM Tincani A Kontopoulou-Griva I Galeazzi M Bellisai F Meroni PL Derksen RH de Groot PG Gromnica-Ihle E Baleva M Mosca M Bombardieri S Houssiau F Gris JC Queacutereacute I Hachulla E Vasconcelos C Roch B Fernandez-Nebro A Piette JC Espinosa G Bucciarelli S Pisoni CN Bertolaccini ML Boffa MC Hughes GR

OBJECTIVES To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance METHODS We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004 RESULTS 200 (20) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period Recurrent thrombotic events appeared in 166 (166) patients and the most common were strokes (24 of the total cohort) transient ischemic attacks (23) deep vein thromboses (21) and pulmonary embolism (21) When the thrombotic events occurred 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin 31 out of 420 (74) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage 3 out of 121 (25) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event A total of 77 women (94 of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (818 of pregnant patients) succeeded in having one or more live births The most common fetal complications were early pregnancy loss (171 of pregnancies) and premature birth (35 of live births) 53 (53 of the total cohort) patients died The most frequent causes of death were bacterial infection (21 of deaths) myocardial infarction (19) and stroke (13) No clinical or immunologic predictor of thrombotic events pregnancy morbidity or mortality was detected CONCLUSION APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants andor antiaggregants)

Ann Rheum Dis 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Pathogenesis

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Az autoimmun betegseacutegek kialakulaacutesaacutenak leacutepeacutesei

Genetikai haacutetteacuter

Provokaacuteloacute teacutenyezők

Beningnus Patoloacutegiaacutes Immunszeroloacutegiai Autoimmunitaacutes autoimmunitaacutes elteacutereacutesek NDC Definitiacutev AIB

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Genetikai eacutes koumlrnyezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II HLA DR5

Non-MHC

FcgRIIa polimorfizmus

b2GPI geacuten polimorfizmus (ValLeu247 mutaacutecioacute a 306 eacutes 316 kodonban)

Infekcioacutek (E coli)

Tu terhesseacuteg

Primer APS

DRB104 (DR4)

DRB107 (DR7)

DR5

DR9 (főkeacutent japaacutenokban)

DQB10301 (DQw7)

DQB10302 (DQ8)

DRB11302 (DR6)DQB10604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB103 (DR3) nincs (maacutes szerzők szerint van) Sebastiani GD et al HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome Autoimmunity Reviews 2003 2 387-394

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Uacutejabb adatok az APS pathogenesiseacuteről

Comarmond C Cacoub P Autoim rev 2013 in press

Dilazep

Abciximab

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

A komplement aktivaacutecioacute eacutes a heparin jelentőseacutege APS-ban a terhesseacutegi patholoacutegiaacuteban

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

TLR ApoER2 ANX2

PC neutraacutelis PL PS negativ PL

AktivaacutecioacuteApoptosis

Uacutejabb teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacuteben

Rituximab

Belimumab

Abatacept

Eculizumab

aC5aMAb TAG-k

Abciximab GP IIbIIIa

UFH LMWH

VKA DOI DNOI

Fondaparinux

ACI-k statinok

Dilazep

Defibrotide

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DOI-k

Dirtrombin inhib

Dabigatran

DirfX gaacutetloacutek

Rivaroxaban

(RAPS non-

inferiority)

Apixaban

Endoxaban Cohen H et al Lupus

2015241087-94

IC jelpaacutelya gaacutetloacutek

38MAPK NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPIPL

gaacutetlaacutesa

IL-6

TNFa

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Citokin gaacutetlaacutes

Komplement gaacutetlaacutes

(Eculizumab)

B-sejt gaacutetlaacutes

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Innovatiacutev ceacutelzott teraacutepiaacutes lehetőseacutegek az APS kezeleacuteseacutere

DI DV analoacutegok TIFI

b2GPI receptorok ApoER2TLR24 ANX A2

Antioxidaacutensok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch Et al Int Immunopharmacol 201527200-8

Galli M Autoimm Highlights 2014 5 1-7

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre

Oumlsszefoglalaacutes oSziszteacutemaacutes autoimmun betegseacuteg

oSuacutelyos eacuteletveszeacutelyes szoumlvődmeacutenyeket okozhat

oBeharangozoacute tuumlnetei eacutes precipitaacuteloacute teacutenyezői vannak

oFontos a rizikoacute felmeacutereacutes eacutes a prevencioacute Hozzaacuteeacutertő gondozaacutest igeacutenyel

oKezeleacutese arra felkeacuteszuumllt centrumokban javasolt taacutersszakmaacutek egyuumlttműkoumldeacuteseacutevel

oUacutejabb teraacutepiaacutes ceacutelpontokra deruumllt feacuteny eacutes uacutejabb kezeleacutesi lehetőseacutegek aacutellnak rendelkezeacutesre