suspensii curs

SUSPENSII

SUSPENSIONES

Defini�ieFR X:

• Suspensii orale

• Suspensii parenterale (injectabile)

• Suspensii oftalmice

• Suspensii otice

• Suspensii topice (pe piele, mucoase)

• Suspensii rectale (cu BaSO4)

„preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substan�e active insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid �i destinate administr�rii interne sau externe.”

Sisteme Disperse Eterogene � Solid / Lichid

Clasificare�Calea de administrare �Natura vehiculului

• Apoase

• Uleioase

• În vehicul vâscos

Avantaje

• administrarea substan�elor medicamentoase insolubile în concentra�ii eficace ��corespunz�tor scopului terapeutic

• evitarea degrad�rii s. m. în ap� (hidroliza), prin alegerea altui solvent

• administrarea s. m. pe diverse c�i

• biodisponibilitate superioar� comparativ cu preparatele solide orale (capsule, comprimate)

• efect prelungit (m�rimea particulelor, vâscozitatea vehiculului) � preparate depôt

• mascare gust / miros dezagreabil

• adecvate pentru copii, vârstnici

Dezavantaje

• cele mai instabile sisteme disperse �sedimentare (sediment compact ��dozare incorect�)

• FR X: „suspensiile pot sedimenta în timp; agitare 1 – 2 minute � se se redisperseze �i s�-�i men�in� omogenitatea pe durata administr�rii.”

• fenomen de cre�tere a cristalelor, cimentarea sedimentului în timp

• Concentra�ia fazei dispersate

• Dimensiunea particulelor suspendate

• Umectarea particulelor solide de mediul de dispersie

• Sedimentarea particulelor aflate în suspensie

• Fenomene electrice de la suprafa�a particulelor fazei dispersate

STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� propriet��ile / stabilitatea suspensiilor

STABILITATEA SUSPENSIILOR

Dimensiunea particulelor suspendate

• sedimentarea � direct propor�ional� cu r2

• suspensii stabile: φ = 0,1 – 50 µm (de obicei 1 – 100 µm)• FR X(Suspensiones):

� 90 % dintre particule – cel mult 50 µm,� 10 % dintre particule – cel mult 180 µm

• FR X (Iniectabilia): suspensii injectabile �� nr. 16.

• FR X (Oculoguttae): suspensii oftalmice:� 90 % dintre particule – cel mult 50 µm,� 10 % dintre particule – cel mult 25 µm.

• particulele cu φ mai mari sunt iritante (în cazul suspensiilor injectabile �i oftalmice).

Factorii care influen�eaz� propriet��ile / stabilitatea suspensiilor

• în suspensii defloculate în condi�ii de fluctuare a temperaturii:• la t°ridicate � dizolvarea par�ial� a particulelor mai mici (< 1 µm) suspendate,• revenirea la temperatura normal� � recristalizarea, cre�terea cristalelor

(paracetamol),• modificarea m�rimii particulelor în timp � la polimorfi.

Cre�terea cristalelor

STABILITATEA SUSPENSIILOR

Dimensiunea particulelor suspendate

• reducerea dimensiunii particulelor� micropulverizare� micronizare� uscare prin spray

instabilitate termodinamic� �� agregare, cre�terea cristalelor, sedimentare,

cimentare (caking)

Formulare adecvat� !=

Factorii care influen�eaz� propriet��ile / stabilitatea suspensiilor

• determin� dispersarea s. m. insolubile în mediul de dispersie (omogenitatea suspensiei);

• dac� particulele nu se umecteaz� �flotarea sau sedimentarea particulelor;

• flotarea – fenomen cauzat de aerul adsorbit la suprafa�a particulelor, dificil de expulzat �� (floteaz�)

� S, sulfamide / ap�;� ZnO / ulei.

STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor

Umectarea particulelor solide / mediul de dispersie

Cu cât unghiul de contact < cu atât s. m. sunt mai bine umectate (capacitatea de etalare a lichidului pe suprafa�a solidului este mai mare)

Gradul de umectare �� definit de unghiul de contact

σσσσs = σσσσSL + σσσσL � cos θθθθ

Reducerea cos θ � reducerea σSL �i σL� agen�i de umectare

Ec. Young


Umectarea particulelor solide / mediul de dispersie

cos θθθθ = σσσσS – σσσσSL

σσσσL

θ = 0°� 90°� 180°cos θ = 1 0 -1

• Agen�i tensioactivi (HLB = 7 – 9),• Coloizi hidrofili,• Pulberi fine insolubile,• Solven�i miscibili cu apa.

V =2 r2 (d1 – d2) g

9 η

r = raza particuleid1 – d2 = diferen�a de densitate dintre particule �i mediul de dispersieg = accelera�ia gravita�ional�η = vâscozitatea mediului de dispersie

Ecua�ia lui Stokes

valabil� pentru suspensii diluate, în care particulele sunt sferice �i au acela�i φφφφ � cad liber (între particule nu exist� frecare)


Sedimentarea

V =(δ1 – δ2) g ε3

gk η Sw

2 1 – ε

Ecua�ia Kozeny – Higuchi

Sw2= suprafa�a total� (cm2) a solidului într-un cm3 de sistem dispers

k = constanta lui Kozenyεεεε = factorul de porozitate a stratului de solid1 – εεεε = volumul fazei interne

În acest caz: mi�carea fluidului prin stratul poros reprezentat de faza solid�


Sedimentarea

• reducerea dimensiunii particulelor (r): micronizare, pulverizare

• mic�orarea diferen�ei de densitate dintre cele 2 faze (d1 –��2)

• m�rirea vâscozit��ii mediului de dispersie (η): + agen�i de îngro�are• suspensii de uz extern: glicerin�, propilenglicol,• suspensii orale: sirop

• formulare (� Suspensii floculate)

Mic�orarea vitezei de sedimentare


Sedimentarea

• într-o suspensie cu particule polidisperse, particulele mici �umplu golurile dintre particulele mari � sediment dens � compactarea particulelor din sediment �cimentarea (caking, claying)

M�suri de prevenire• evitarea fluctua�iilor de temperatur� în

timpul depozit�rii,• folosirea de forme cristaline stabile,• folosirea de particule monodisperse

(particule cu aceea�i dimensiune),• m�rirea vâscozit��ii fazei externe,• floculare controlat�.


Cimentarea

• sarcina electric� de la suprafa�a particulelor solide introduse în mediul de dispersie

• adsorb�ia selectiv� a ionilor din mediul de dispersie

• ionizarea grupelor func�ionale de la suprafa�a particulelor

• sarcina electric� de suprafa�� de ionii cu sarcin� opus� (contraioni) din mediul de dispersie � strat Helmholtz interior,

• restul contraionilor se distribuie în mediul de dispersie �i se reduc în concentra�ie pe m�sura îndep�rt�rii de suprafa�a particulei � strat Helmholtz exterior,

• ansamblul de ioni care înconjoar� particulele �stratul dublu electric Helmholtz, (strat dublu Helmholtz – Stern),

• ionii de ambele sarcini � distribui�i la o oarecare distan�� de suprafa�a particulei ��punct de neutralitate (la care nu se manifest� atrac�ii sau respingeri între ioni �i particula solid�),

• diferen�a de poten�ial dintre înc�rc�tura electric� de suprafa�a particulei �i punctul de neutralitate = poten�ial zeta sau electrocinetic (sarcina real� a particulei)


Fenomene electrice de la suprafa�a particulelor fazei dispersate

Cu cât poten�ialul zeta > �� stabil� (sarcina electric� împiedic� unirea lor,

sedimentarea �i cimentarea)

TIPURI DE SUSPENSIICaracteristici Suspensii defloculate (peptizate) Suspensii floculate

Particulele entit��i distincte flocoane (aglomer�ri lejere, slabe) de particule

Viteza de sedimentare

relativ redus� (func�ie de m�rimea / masa particulei)

vitez� mai mare (func�ie de m�rime / porozitate)

Leg�turi interparticulare

vitez� lent� de c�dere � previne includerea de lichid între particule � particulele în contact � leg. fizice �i chimice � cimentare

Leg�turi interparticulare (Van der Waals, London) � pot lega �i molecule de vehicul

Sedimentul compactat (caking, claying)ocup� un volum redus

afânatocup� un volum mare (incluzând o parte din vehicul)

Lichidul supernatant

tulbure limpede (clar)

Redispersarea dificil� u�oar�

Grad de floculare

F =Vs F << 1

F ≈ 1

V0

TIPURI DE SUSPENSII

TIPURI DE SUSPENSII

Metode de floculare

• floculare controlat� � echilibru între for�ele de atrac�ie �i cele de respingere• evitat� supraflocularea � alegerea concentra�iei de agent floculant

Flocularea cu electroli�i• neutralizarea sarcinilor electrice de suprafa�� ale particulelor �

modificarea poten�ialului zeta pân� la limita la care are loc flocularea

• citrat Na, acetat Na, fosfat Na

Flocularea cu polimeri hidrofili• Mm se adsorb la suprafa�a m. m. particule

solide � floculare;• Mm –�� ramificat� �� gelic�

(re�ea tridimensional�) � legarea în re�ea a particulelor

• deriva�i de celuloz�, gum� tragacanta, algina�i.

Flocularea cu tensioactivi• adsorb�ie concomitent� a tensioactivilor la suprafa�a mai multor

particule• în cazul tensioactivilor anionici: prin neutralizarea sarcinii electric�,• În cazul tensioactivilor neionici:�� .

Flocularea in vehicul structurat

• Asocieri de Mm (coloizi hidrofili) cu s. t-a.• Filmul incomplet de s. t-a, pe locurile libere – Mm + mai multe particule.• Echilibru între for�ele de atrac�ie �i for�ele de repulsie între particule.

FORMULAREA SUSPENSIILOR

• propriet��ile substan�ei medicamentoase,• vehicul,• calea de administrare.

Formularea suspensiilor

Obiectivele formul�rii suspensiilor

• asigurarea compatibilit��ii între componente,• asigurarea unei stabilit��i (fizice) optime a preparatului,• conferirea unor propriet��i adecvate, care s� permit� o complian��

cât mai bun� (aspect, gust, miros în cazul preparatelor orale),• toleran�� bun� în cazul suspensiilor de uz extern.

FORMULAREA SUSPENSIILORSubstan�e medicamentoase (active)

Suspensii orale Substan�e active suspendate

Antiacide Al(OH)3, Mg(OH)2

Antihelmintice

Antibacteriene Palmitat de cloramfenicol, estolat de eritromicin�, sulfametoxazol, trimetoprim,

Anticonvulsivante Primidon�

Antidiareice Subsalicilat de bismut

Antiflatulente Simeticon�

Antifungice Nistatin

Antihipertensive Metildopa

Antipsihotice Hidroxizin pamoat, tioridazin�

Sedative

Diuretice Clorotiazid�

Antiinflamatoare Indometacin

FORMULAREA SUSPENSIILORSubstan�e medicamentoase (active)

Suspensii de uz extern Substan�e active suspendate

Antimicrobiene / Antiinflamatoare –Suspensii auriculare

Sulfat de polimixin� B, sulfat de neomicin�, hidrocortizon

Radioopac –�� Sulfat de bariu

Antibacteriene – Suspensii cutanate Eritromicin�, sulfamide

Antimicotice – Suspensii pentru badijonaj Nistatin

Antiacneic –�� Sulf

• ap�,• amestecuri de ap� �i glicerin�, propilenglicol sau sorbitol,• ulei,• vehicule structurate

FORMULAREA SUSPENSIILORMediul de dispersie (vehiculul)

• agen�i pentru cre�terea vâscozit��ii (de îngro�are, de suspendare),• umectan�i,• agen�i de floculare,• substan�e sau sisteme tampon,• conservan�i antimicrobieni potrivi�i,• coloran�i,• edulcoran�i �i aromatizan�i (în suspensiile orale)

Substan�e auxiliare

• Origine natural�,• guma arabic�,• guma tragacanta,• algina�i: de Na, de propilenglicol,• amidon,• pectin�

• de semisintez� sau• MetilCeluloz� (MC)• Hidroxietilceluloz� (HEC)• Carboximetilceluloz� sodic� (CMCNa)

• de sintez�• Alcoolul polivinilic (APV)• Polivinilpirolidona (PVP, Kollidon, Polividona)• Carbopoli

FORMULAREA SUSPENSIILOR

Substan�e auxiliare

Agen�i de cre�tere a vâscozit��ii (de îngro�are, de suspendare)

• bentonita,• hectorita,• veegum

+

PREPARAREA SUSPENSIILOR

• prin dispersarea substan�ei medicamentoase într-un vehicul apos sau uleios,

• pulverizare mecanic� (cea mai utilizat�),

• electric� (cu mori de pulverizare),• chimic� (peptizare),• cu ajutorul ultrasunetelor,

• prin condensare sau precipitare.

• printr-o reac�ie de dublu schimb (suspensie cu sulfur� de plumb),

• prin modificarea pH-ului (când substan�a activ� este un acid slab sau o baz� slab�);

• prin modificarea solventului��se adaug� un mediu în care substan�a este insolubil�).

CARACTERISTICILE �I CONTROLUL CALIT��II SUSPENSIILOR

• Descriere,• Stabilitatea suspensiilor,• M�rimea particulelor,• Masa total� pe recipient,• Dozarea con�inutului în s.a.

• Viteza de sedimentare,• Volumul de sedimentare �i

în�l�imea sedimentului,• Poten�ialul zeta,• Capacitatea de redispersare,• Vâscozitatea suspensiilor .

FR X: Controlul stabilit��ii fizice a suspensiilor

SUSPENSII USCATE (SICCAE; RECONSTITUIBILE)

• substan�a activ�• antibiotic sau• substan�e active u�or solubile, dar care sunt u�or hidrolizabile

• excipien�i pentru facilitarea dispers�rii sau pentru prevenirea agreg�rii particulelor

• aromatizan�i, edulcoran�i (zah�r sau zaharin� sodic�),• agen�i de stabilizare (acid citric, citrat de sodiu) �i• conservan�i antimicrobieni (benzoat de sodiu sau nipagin)

= pulberi uscate sau granule destinate a fi suspendate în ap� sau în alt vehicul înainte de administrarea oral�

• Preferabile în medica�ia pediatric� (CI adm. de capsule, comprimate); exemple: suspensii cu sulfamide, antibiotice, antiinflamatoare la care se poate corecta gustul sau mirosul nepl�cut;

• Se evit� fenomene de Instabilitate fizic� a suspensiilor conven�ionale (influen�a pH-ulului asupra stabilit��ii, transformarea în forme polimorfe, fenomenele de degradare chimic�, de cimentare, de interac�ie între componente).

• Avantaje legate de transportul lor (preparatul are o mas� mai mic�).• Stocare �i transport neinfluen�ate de temperaturi sezoniere.

SUSPENSII USCATE (SICCAE; RECONSTITUIBILE)

Caracteristicile suspensiilor uscate

• pulberi suspendabile,• granule pentru suspensii,• asocieri de granule cu pulberi,• comprimate pentru suspensii.

Prepararea suspensiilor uscate

CATEGORII DE SUSPENSII

• SUSPENSII ORALE - monografia „Preparate lichide pentru uz oral” (Praeparationes liquidae peroraliae),

• SUSPENSII BUCOFARINGIENE (oromucozale) - monografia „Preparate bucofaringiene” (Preparationes bucales),

• SUSPENSII PARENTERALE - monografia „Preparate parenterale” (Parenteralia),

• SUSPENSII OFTALMICE - monografia „Preparate oftalmice” (Ophtalmica),

• SUSPENSII CUTANATE - monografia „Preparate lichide pentru aplica�ii cutanate” (pe piele, inclusiv pielea capului),

• SUSPENSII NAZALE – monografia „Pic�turi nazale �i sprayuri nazale” (FR X, Supliment 2004) + Rhinoguttae (FR X),

• SUSPENSII VAGINALE - monografia „Preparate vaginale” (Vaginalia),

• SUSPENSII RECTALE – monografia „Preparate rectale” (Rectalia).

suspensii curs

Documents