Suspensii farmaceutice Suspensii farmaceutice Suspensii farmaceutice Suspensii farmaceutice Suspensii farmaceutice Suspensii farmaceutice Suspensii farmaceutice Suspensii farmaceutice

Catedra de Tehnologie Farmaceutica si BiofarmacieU.M.F. Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca

Suspensiile : sisteme disperse eterogene constituite din doua faze : faza dispersa (interna) alcatuita din particule insolubile dar dispersate in faza

externa si mediul de dispersie, care, in general, este lichid (sau semisolid, solid).

Suspensiile farmaceutice sunt dispersii de substante medicamentoase insolubile intr-un vehicul apos sau uleios lichid.

FR X : Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substante active insolubile, suspendate intr-un mediu de

dispersie lichid si destinate administrarii interne sau externe.Suspensii uscate.

Aproape toate suspensiile separa faza dispersa.

Suspensiile farmaceutice sunt sisteme disperse instabile.

Suspensii

Mediul de dispersie

Faza dispersata

Suspensii: S-S, S-L, S-GSuspensii coloidale: 1 nm - 0.5 m Suspensii grosiere: 1 - 100 m.

SuspensiiStructura cursului

Clasificarea suspensiilorConsideratii teoretice : umectarea, fenomene electrice, sedimentareaSuspensii defloculateSuspensii floculate : metode de floculareAgenti de suspendareFormularea suspensiilorPrepararea suspensiilor : metode de preparareControlul suspensiilor.

Suspensii-cai de administrareClasificare

Dependent de calea de administrare:- de uz intern ;- de uz extern (topic): tegumente, mucoase, aerosoli;- de uz parenteral .

-floculate-defloculate

Suspensii-cai de administrareCaracteristici

Suspensii pentru uz extern : consistenta diferita(fluide, paste; exemplu: suspensie agitanta de oxidde zinc in apa, amestecuri de pulberi in vehicululeios).

Suspensii oftalmice, nazale, otice: diametru redusal particulelor.

Suspensii cu administrare orala: nestsrile. Suspensii de uz parenteral: sterile, vaccinuri.

Suspensii parenterale

Contin

Avantajele prepararii suspensiilor

Prelucrarea unei SM hidrofobe, cu solubilitate redusa in apa.

Degradarea SM mai redusa decat in solutii apoase (hidroliza, oxidare).

Imbunatatirea caracteristicilor organoleptice (mascheaza gustul neplacut)

Realizarea unei forme farmaceutice lichide este avantajoasa pentru copii, care au dificultati cu inghitirea comprimatelor si capsulelor

Eliberare controlata a SM : administrarea parenterala a suspensiilor sub forma de injectii intramusculare cu actiune sustinuta.

BD crescuta fata de formele farmaceutice solide

Exemple de suspensii farmaceutice

Pulberi uscate pentru obtinerea de suspensii (antibiotice)Suspensii cu antimicotice (orale, externe)Suspensii orale cu antiacideSuspensii orale cu antihelmintice, anticonvulsivante, analgeziceSuspensii topice si parenterale cu corticosteroizi

Suspensii proprietati ideale

-dispersie uniforma a particulelor-gust si miros placut-culoare atractiva-absenta particulelor grosiere-stabilitatea nu este influentata de temperatura-usor de prelevat din flacon.

Suspensii

Agregarea particulelor si sedimentarea se intalnesc in aproape toate suspensiile.

Obiectivele formularii suspensiilor:- reducerea vitezei de sedimentare si a cimentarii - reducerea cresterii cristalelor- asigurarea redispersarii omogene, fara dificultate a

sedimentului- asigurarea unei curgeri usoare din flacon, necesara

prelevarii dozei de medicament.

Dificultati majore care se intalnesc la formularea

suspensiilor

dispersarea corespunzatoare a particulelor in vehicul

sedimentarea particulelor cimentarea particulelor in sediment si

impiedicarea redispersarii

Formularea suspensiilor Componentele unei suspensii1.Particule solide insolubile 2.VehiculExcipientiAgent de suspendareSurfactantAgent de crestere a vascozitatiiAgent stabilizantAromatizantSistem tamponEdulcorantColorantConservant

Prepararea suspensiilor

Metoda dispersarii: forta de forfecare mecanica sau prin agenti tensioactivi, necesara invingerii fortelor de atractie dintre particulele pulberii care se disperseaza

Metoda condensarii

Prepararea suspensiilor suspensii defloculate: stabilitatea fizica a

preparatului si dispersarea individuala a particulelor se realizeaza cu ajutorul unor vehicule cu vascozitate de structura.

suspensii floculate: se realizeaza o floculare controlata a particulelor fazei disperse in scopul prevenirii cimentarii, cu ajutorul unor agenti de floculare in vehiculul ca atare, sau intr-un vehicul cu vascozitate de structura.

Prepararea suspensiilor

Prepararea suspensiilor:- dispersarea pulberilor cu grad avansat de

dispersie intr-un vehicul- precipitarea substantei medicamentoase in

vehicul.

Prepararea suspensiilorFactorii care influenteaza solubilitatea

(stabilitatea) particulelor in suspensie:- structura cristalina- starea anhidra sau solvatata- forma amorfa sau cristalina- polimorfismul.

SM trebuie sa posede solubilitate redusa in vehiculul de suspendare.

Prepararea suspensiilor

CondensareaObtinerea particulelor fazei disperse prin

metoda precipitarii se poate realiza prin 3 procedee :

- precipitarea cu un solvent organic- precipitarea prin modificarea pH-ului- precipitarea prin dubla descompunere.Ex. : corticosteroizii, cloramfenicol, terpin

hidrat.

Prepararea suspensiilor

Condensarea modificarea pH-ului: se poate aplica doar

substantelor medicamentoase a caror solubilitate este dependenta de pH.

Exemplu: Estradiolul solubil in solutie alcalina, precipita la modificarea pH-ului.

Prepararea suspensiilor

CondensareaIn procedeele de recristalizare, procesul are loc in conditiile

unei solutii suprasaturate.

Marimea particulelor depinde de:- nucleele de cristalizare- viteza procesuluiRezultat: marimi diferite ale particulelor. In procedeul de dubla descompunere, obtinerea particulelor

este rezultatul unei reactii chimice.

Prepararea suspensiilorIV

Etape-reducerea marimii particulelor (cf. Farmacopeei)-adaugarea agentului de umectare-adaugarea vehiculului-adaugarea altor excipienti (electroliti, coloranti, aromatizanti,

etc.)-omogenizare-ambalare.

UmectareaImportant: Determinarea caracterului hidrofil sau hidrofob al

particulelor.Substante hidrofobe: anestezina, salol, salicilat de bismut, sulf,

barbiturice, antibiotice, sulfamide, steroizi, crbunele medicinal, fenacetina etc.

Umectantii se folosesc sub form de pulbere sau sub form de mucilagii care s realizeze o concentratie optim de agent de suspendare.

Selectionarea unui agent umectant corespunzator : -tensioactiv-polimeri hidrofili, -glicerina-alcool-propilenglicol.

Fenomene electrice

O particula insolubila dispersata intr-unmediu lichid poate fi incarcata electric.

Sarcina electrica poate fi datorata absorbtieiselective a ionilor prezenti in mediul de dispersie sau ionizarii grupelor chimice de la suprafata particulei.

Sedimentarea

Intr-o suspensie exista tendinta particulelor dispersate, cu densitate mai mare decat a mediuluide dispersie, sa sedimenteze sub actiunea gravitatiei.

Obiective: particulele de substante medicamentoase dispersate:

- sa fie suspendate uniform in vehicul - sa fie redispersate cu mare usurinta dupa agitare.

Suspensii

Suspensiile defloculate, caracteristici:

-particulele dispersate se gasesc ca entitati individuale in vehicul;

-fiecare particula sedimenteaza individual, cu o viteza de sedimentare mica, din cauza gradului avansat de dispersie si dependent de vascozitatea mediului.

Suspensii defloculate

Sedimentul se formeaza incet; stratul de solvatare poate fi redus si chiar indepartat; grad ridicat de impachetare a particulelor; fortele de atractie intre particule devin mai mari decat cele de repulsie; particulele se unesc formand un sediment cimentat, dificil sau imposibil de redispersat.

Particulele solide raman in suspensie relativ mult timp, supernatantul ramane opalescent din cauza particulelor mai mici, cu viteza de sedimentare mai redusa.

Suspensii

Viteza de sedimentare: V = 2r2 (d1-d2) g / 9

-suspensii diluate (concentratia solidului sub 2g%), particulele sunt considerate sferice, distanta dintre ele este suficient de mare spre a nu se manifesta interactiuni, viteza lor depinde exclusiv de factori hidrodinamici.

Cand marimea particulelor este de aproximativ 2 micrometri, viteza de sedimentare nu urmeaza prevederile ec. Stokes din cauza miscarii browniene.

gravitatia

Miscare browniana

Suspensii

Viteza de sedimentare scade foarte repede cu cresterea concentratiei fazei solide.

La suspensiile concentrate, de consistenta pastelor, practic nu are loc sedimentare.

Reducerea vitezei de sedimentare: prin cresterea gradului de dispersie si cresterea concentratiei fazei disperse, cat si prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie.

Reducerea vitezei de sedimentare se realizeaza prin folosirea unor vehicule tixotrope, plastice sau pseudoplastice.

Suspensii

Factori care influenteaza stabilitatea suspensiilorInstabilitate :- cinetica- agregativa1. dimensiunea particulelor2. umectarea particulei3. sarcina electrica4. vascozitatea fazei externe.

Suspensii floculate

Particulele suspendate nu mai reprezinta entitati individuale ciformeaza agregate laxe.

Viteza de sedimentare este mare, deoarece particulele sedimenteaza sub forma de flocoane, asocieri de particule, ceea ce face ca sedimentul sa se formeze rapid; supernatantul este clar.

Sedimentul este afanat, gradul de impachetare al particulelor este redus.

Particulele nu sunt puternic legate si atrase unele de altele, astfel incat cimentarea este evitata.

Se formeaza agregate slabe de particule reunite prin forteinterparticulare ( legaturi Van Der Walls ) .

Sedimentul se redisperseaza usor, raspandindu-se in tot volumul fazei dispersate.

Suspensii

Tendinta particulelor de a flocula depinde de fortele de atractie si repulsie dintre ele.

In suspensiile farmaceutice, starea defloculata conduce la preparate necorespunzatoare, in timp ce suspensiile floculate evita cimentarea si asigura redispersarea mai usoara si mai omogena.

Metode de floculareAgenti de floculare :

- electroliti tensio-activi ;- polimeri hidrofili.Se urmareste efectuarea unei floculari controlate, care sa produca un volum de sedimentare maxima .

- floculare cu electroliti flocularea electrolitica se datoreaza neutralizarii sarcinii superficiale a particulelor cu ajutorul electrolitilor ;

- floculare cu tensio-activi substantele tensio-active ionice pot produce neutralizarea sau schimbarea sarcinii particulelor, ceea ce duce la floculare ;

- floculare cu polimeri hidrofili polimerii hidrofili au rol de protectie fata de floculare, formand o bariera mecanica sau un invelis in jurul particulelor .

Formularea suspensiilor floculate prin tehnica agregarii controlate

alegerea tensioactivului netoxic pentru umectarea SM (se folosesc anionici, dar pot fi folositi si neionici) ;

se poate asocia un polimer hidrofil care sa nu interactioneze chimic cu SM, tensioactivul, sau electrolitul;

adaosul unui electrolit netoxic, in cantitate suficienta, pentru a produce agregarea particulelor ;

adjuvantii suspensiei (aromatizant, colorant, conservant) trebuie sa nu modifice substantial proprietatile suspensiei (verificare);

evaluarea produsului dupa stocarea pe diferite perioade de timp (1 luna, 1 an) ;

evaluarea stabilitatii suspensiei in ambalajul final.

Formularea suspensiilor

agenti floculanti (clorura de aluminiu, fosfatul dipotasic).

tensioactivi neionici :Tween, Span, PEG, Pluronic coloizi protectori ce formeaza o bariera mecanica intre

particule : MC, CMCNa, HPMC, silicagel

Adjuvanti utilizati la prepararea suspensiilor- conservanti- coloranti- aromatizanti

Formularea suspensiilor

Cei mai folositi agenti de suspendareAgent de suspendare Cantitatea (g)/100g suspensieAlginat de sodiu 0,5-2Gelatin 0,5-2Gum arabic 2-5Pectin 1-2Tragacanta 0,5-1Metilceluloz 0,5-1-2Carboximetilceluloz sodic 0,5-2Alcool polivinilic (APV) 1-5Bentonit 3-5Polivinilpirolidon (PVP) 0,5-1

Prepararea suspensiilor F.R. X.

oftalmice (s corespund monografiei de generalitti "Oculoguttae");

injectabile (s corespund monografiei degeneraliti "Iniectabilia");

cele care se aplic pe plgi sau pe arsuri (seva asigura stabilitatea si evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme).

Metode de evaluare a suspensiilor in studiile de formulare

- volumul de sedimentare: F = Vf/VoVf = volumul final al sedimentuluiVo = volumul initial al dispersiei

- studii reologice- determinarea potentialului zeta- masurarea marimii particulelor- usurinta redispersarii- teste fortate de temperatura si acceleratie gravitationala

Controlul suspensiilor

1.Marimea particulelor si distributia granulometrica-microscop cu micrometru ocular etalonat, 5-10 campuri, 100-200

numarari de particule diferite-cernere (site standardizate)-contor Coulter -sedimentometrie gravitationala (pipeta Andreasen)

Masa sau volumul eliberatUniformitatea continutuluiDozare

Prevederi monografiiSuspensiones

- FR XDefinitie : Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau

mai multe substante active insolubile, suspendate intr-un mediu de dispersie lichid si destinate administrarii interne sau externe.

Preparare : substantele solide aduse la un grad de finete corespunzator scopului si modului de administrare, se disperseaza in mediul de dispersie lichid printr-o metoda adecvata si se completeaza la masa prevazuta.

Se pot folosi substante auxiliare (umectanti, agenti de crestere a vascozitatii, agenti de floculare, coloranti, conservanti, corectori de gust, miros).

Prevederi monografii Suspensiones

- Descriere : preparate fluide, opace, omogene dupa agitare ; culoarea, gustul si mirosul sunt caracteristice componentelor.

Marimea particulelor :- microscop, masa de preparat ce contine aproximativ 10mg de

substanta activa suspendata ; strat subtire pe lama ; - 90% 50m, 10%180m- suspensii oftalmice : 90% 25m, 10%50m- suspensii injectabile : proba de pasaj

Prevederi monografii Suspensiones

-

Conservare. In recipiente bine inchise. Se evita congelarea sau temperaturile crescute si lumina.Pentru o conservare de mai lunga durata se pot utiliza agenti conservanti : nipagin 0,1%, acid

sorbic 0,1-0,2%, borat fenilmercuric 1 : 50 000 (pentru suspensiile de uz extern), etc.

Etichetare. Eticheta trebuie sa mentioneze denumirea tuturor conservantilorantimicrobieni adaugati.

Pe etichetele recipientelor care contin suspensii trebuie sa se mentioneze "A seagita inainte de administrare".

Observatii. Suspensiile oftalmice trebuie sa corespunda prevederilor de laOphtalmica.

Suspensiile injectabile trebuie sa corespunda prevederilor de la Preparate injectabile.

Cantitatea prelucrata : SM puternic active : doza suspendataDM 24 ore

Exemple Cefaclor 125mg/5 ml, pulbere suspendabilPe lng substana activ, contine urmatorii excipieni: laurilsulfat de

sodiu, metilceluloz, arom de cpuni, zahar, oxid galben de fier. Rp/ Badijonaj bucal cu nistatina

M.F. solutioD.S. Extern

aplicatii locale Maalox suspensieContine hidroxid de aluminiu 4g, hidroxid de magneziu 3.5g, zaharina,

sorbitol, ulei de menta, manitol, parabeni, apa ad 100ml preparat.Rp/Acetat de hidrocortizona 0.10 gApa distilata 10.00 g

M.F. SolutioD.S. ExternPicaturi pentru nas