Sunan: Dr. Güle Çınar AydınDanışman Öğr. Üyesi:Prof. Dr. Fügen YÖRÜK

Non-invaziv• Sinüzit• Otitis media

Musher, in Principles and Practice of Infectious Diseases, 1995

Invaziv

• Bakteriyemi

• Pnömoni

• Menenjit• Endokardit• Peritonit• Septik artrit• Apandisit,salfenjit,yumuşak doku

enf.ları vb

Yüksek risk faktörleri

Orta risk faktörleri Düşük risk faktörleri

<2 yaş, >65 yaş Genetik polimorfizm (örn. Kompleman, MBL, IRAK-4, Mal, MyD88)

Son dönemde antibiyotik kullanımı

Aspleni / Hipospleni İzole popülasyonlar Hücresel immünite ve nötrofil defektleri

Alkolizm Düşkünlük, engelli olma, pnömokok aşısının az kullanımı

Öksürük refleksinin bozulması, aspirasyon pnömonisi

Diabetes Mellitus Sigara içmek Proton pompa inhibitörü ve diğer gastrik asit inhibitörlerinin kullanımı

Geçirilmiş influenza infeksiyonu

Kronik akciğer hastalığı Üst solunum yollarında fazla organizma yükü

Humoral immünitede defekt (kompleman / immünoglobülin)

Ciddi KC hastalığı Kreşe gitme

HIV infeksiyonu Diğer geçirilmiş viral infeksiyonlar

Son dönemde yeni bir virulan suş kazanılması

Mukosilier fonksiyonda azalma

Mikroskobi; Gram boyama

Antijen saptanması; Lateks aglütinasyonu CIE (Counter

immunoelectrophoresis)

Kültür

BOS dışı tüm izolatlarda penisilin duyarlılığı Oksasilin diski(1µg) kullanılarak belirlenir

Oksasilin zonu;≥20 mm ise penisiline duyarlı≤19mm ise penisilin ve

seftriakson/sefotaksim/meropenem MIK değerleri belirlenir

BOS izolatları için daima MIK değerleri belirlenir

Antibiyotik Duyarlı Orta duyarlı Dirençli

Penisilin (oral) ≤0.06 0.12-1 ≥2

Penisilin (parenteral)SSS dışı enf.SSS enf.

≤2≤0.06

4 ≥8≥0.12

AmoksisilinSSS dışı enf. ≤2 4 ≥8

Seftriakson/SefotaksimSSS dışı enf.SSS enf.

≤1≤0.5

21

≥4≥2

MeropenemSSS dışı enf.SSS enf.

≤0.25≤0.25

0.50.5

≥1≥1

~90 serotip

Tüm serotipler aynı oranda invaziv değil

Çocuk6A, 14, 19F ve 23F serotipleri

(4,6A,6B,9V,12F,14,18C,19F,19a,23F)

Erişkin 3, 19F ve 6A serotipleri

Serotipler ile antibiyotik direnci arasında da bir ilişki bulunmaktadır.

Penisiline yüksek düzeyde dirençli suşların çoğunlukla 6,9,14,19 ve 23 serogruplarından olduğu bildirilmektedir.

Bogaert D, Groot de R, Hermans PWM Streptococcus pneumoniae colonisation: Lancet Infect Dis, 2004

Ocak 1999- Aralık 2008 33 ülke ~900 mikrobiyoloji laboratuvarı 700,000 invaziv izolatMenenjit ve pnömoniOksasilin diski ve MIK değerleri

Türkiye %34

%34

%30%27

%1-5

%1-5

%69%55

%31

%27

%32

%29

%10-23

%32%21

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

S.pneumoniae

P R . . 2 7 <1 5 11 18

P I+R

. . 13 23 24 18 28 34

Mak.I+R . . 7 9 10 16 16 29

No. %

Menenjit 199 4.8

Bakteriyemi (Kaynak ?)

806 19.4

Pnömomi+Bakteriyemi

2911 70.2

S %

I %

R %

Penisilin 73.4 14.7 11.9

Sefotaksim 91.9 6.2 1.9

Eritromisin 74.8 0.2 25.0

TMP/Sulf. 77.0 7.3 15.7

Tetrasiklin 85.1 0.2 14.7

Levofloksasin

99.7 - 0.3

Vankomisin 100.0 - -

2009

26 laboratuvar, 84 izolat (81 kan-3 BOS)11 izolat(%13.1) PRSP, 8 izolat (%10.3)

eritromisin dirençli(4 izolat PRSP)Penisiline dirençli 1 izolat sefotaksime de

dirençli3 BOS izolatı da penisilin ve sefotaksime

duyarlıSerotipler; 9V, 22F, 19A, 8, 12F, 14, 3, 7F,

10A, 18C, 20, 33F

PBP’lerde değişime yol açan mozaik gen oluşumu (Konak hücre segmentlerinin arasında dirençli başka bir konaktan alınan DNA segmentlerinin bulunması nedeniyle)

PBP’lerde nokta mutasyonu6 adet PBPPBP1a, PBP1b, PBP2a, PBP2x,

PBP2b, PBP36A, 6B, 19A

Clinical and Laboratory Standards Institute: Performance StandardsforAntimicrobial SusceptibilityTesting; Sixteenth Informational Supplement.CLSI documentM100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne, Pennsylvania (2006)

Hedef bölgede modifikasyonİlacın hücre dışına pompalanması (aktif

effluks)ermB geni tarafından kodlanan ribozomal

metilaz, 23S rRNA alt ünitesinde (50S rRNA’nın alt üniti) makrolidlerin bağlanacağı bölgeyi modifiye eder (MLSB tipi direnç)

mefE geninin kodladığı ATP bağımlı dışa pompalama mekanizması (düşük seviyede direnç) (klindamisin ve 16 üyeli makrolidler (josamisin-rokitamisin) etkilenmez)

Çapraz bir dirençtir.

Eritromisine dirençli bulunan bir suş klaritromisin, roksitromisin ve azitromisine direncli kabul edilir.

Shortridge VD, Doern GV, Brueggemann AB, Beyer JM, Flamm RK:Prevalence ofmacrolide resistancemechanisms in Streptococcus pneumoniae isolates from a multicenter antibiotic resistance study conducted in theUnited States in 1994-1995, Clin Infect Dis 1999;19(5):1186-8.

Hedef bölgede değişiklikİlacın hücre dışına pompalanması (aktif effluks)

Topoizomeraz IV’un alt uniteleri olan ParC ve ParE’i kodlayan genlerde mutasyonlar

DNA girazın alt uniteleri olan GyrA ve GyrB’yi kodlayan genlerde mutasyonlar

Topoizomeraz IV’te oluşan parC mutasyonu düşük düzey kinolon direncine neden olur

gyrA’da olduğunda yüksek düzey direnc gelişir

Pestova E, Beyer R, CianciottoNP,NoskinGA, Peterson LR: Contribution of topoisomerase IVandDNAgyrasemutation in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones, AntimicrobAgents Chemother 1999;43(8):2000-4.

Patel et al. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2010, 9:3 http://www.ann-clinmicrob.com/content/9/1/3

Gemifloksasin, gatifloksasin ve moksifloksasin gibi kinolonların topoizomeraz IV üzerine etkileri diğer kinolonlara göre daha güçlüdür.

PmrA proteiniDüşük düzey direnç (MİK 2-4 kat artar)

Pestova E, Beyer R, CianciottoNP,NoskinGA, Peterson LR: Contribution of topoisomerase IVandDNAgyrasemutation in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones, AntimicrobAgents Chemother 1999;43(8):2000-4.Patel et al. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2010, 9:3 http://www.ann-clinmicrob.com/content/9/1/3

Direnc dihidrofolat reduktaz enzimini kodlayan genlerde oluşan mutasyonlara bağlı

Pestova E, Beyer R, CianciottoNP,NoskinGA, Peterson LR: Contributionof topoisomerase IVandDNAgyrasemutation in Streptococcus pneumoniaeto resistance to novel fluoroquinolones, AntimicrobAgents Chemother1999;43(8):2000-4.

Tet (M) proteiniRibozomlara bağlanarak onların

konformasyonunu değiştirir ve tetrasiklinler ribozoma

bağlanamazlar ve protein sentezi engellenir.

Doern GV, Heilmann KP, Huynh HK, Rhomberg PR, Coffman SL,Brueggemann AB: Antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in theUnited States during 1999-2000, including a comparison of resistance rates since 1994-1995, Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1721-9.

Antimicrobial susceptibility of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae strains with penicillin MICs of 8 to 32 mg/L Madrid, SpainDiagnostic Microbiology and Infectious Disease 66 (2010) 336–338

Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae:Review of Moxifloxacin ActivityClinical Infectious Diseases 2001; 32(Suppl 1):S22–9

Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae:Review of Moxifloxacin ActivityClinical Infectious Diseases 2001; 32(Suppl 1):S22–9

3903 hasta, randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi

Klinik olarak tedavi başarı oranları, mortalite oranları, yan etki ve ciddi yan etki oranlarında fark yok

Mikrobiyolojik tedavi oranı; Moksifloksasin>B-laktam bazlı

tedaviR&D Center of New Drugs, School of Pharmacy, Second Military Medical University, PR China

100 S.pneumoniae suşu (tip 2 topoizomeraz mutasyonu)

Sadece moksifloksasininin MPC 50 değeri duyarlı aralıkta bulunmuş.

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2010, p. 673–677

Comparative Study of the Mutant Prevention Concentrations ofMoxifloxacin, Levofloxacin, and Gemifloxacinagainst Pneumococci ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2010, p. 673–677

Comparative Study of the Mutant Prevention Concentrations ofMoxifloxacin, Levofloxacin, and Gemifloxacinagainst Pneumococci ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2010, p. 673–677

Eylül 2004-Şubat 2007E-test ile MIK865 izolat772 izolat412 izolat hospitalize hastalardan (%53.4)12 izolat (%1.6) levofloksasine dirençli

(MIK>2 mg/L)6 izolat levofloksasine azalmış duyarlılık

72 yaş, KOAHDaha önce birkaç kez alt solunum yolu

enfeksiyonu için kinolon tedavisi almışAteş, balgam çıkarma, dispneLevofloksasin

2x500 mg tablet3 gün sonra solunum yetmezliği nedeniyle

hospitalize edilmişLevofloksasin Piperasilin-tazobaktam

Varese, Italy

S.pneumoniae Penisilin;OD (MIK, 1 mg/L) Makrolid;R (MIK>256

mg/L) Kinolon;R (MIK>32 mg/L) gyrA (Ser81-Phe) parE (Ile460-Val) parC (Ser79-Phe;Lys137-Asn)

Medline taramasıUygun dozda ≥72 saat kinolon tedavisine

yanıt olmaması ya da ek antibiyotik tedavisine ihtiyaç duyulması; tedavi başarısızlığı

≥10 günlük uygun tedavi sonrasında S.pneumoniae eradikasyonunun sağlanamaması; bakteriyolojik başarısızlık

Levofloksasin MIK değerleri ≤2 µg/ml;D 4 µg/ml;OD ≥8 µg/ml;RSiprofloksasin MIK değerleri ≤1 µg/ml;D 2 µg/ml;OD ≥4 µg/ml;R

Uzun süreli bakım evinde kalmaKOAH varlığıBakterinin hastane kaynaklı olmasıSon 3 ay içinde florokinolon kullanımı

Levofloksasin dirençli S.pneumoniae kolonizasyonu ya da enfeksiyonu için risk faktörleri ???

Vaka-kontrol çalışması

Primer Tedavi Alternatif Tedavi

PenisilineDuyarlı / Orta Duyarlı S.pneumoniae’ya Bağlı Toplum Kökenli Pnömoni

BTSBTS Ampisilin Benzilpenisilin

2. / 3. kuşak sefalosporin; B-laktam allerjisi varsa klaritromisin, azitromisin ya da florokinolon

ATSATS Penisiln G

ERSERS Penisilin2. / 3. kuşak sefalosporin+/- Makrolid

PenisilineDirençli S.pneumoniae’ya Bağlı Toplum Kökenli Pnömoni

BTSBTS Yüksek doz penisilin2. /3. kuşak sefalosporin

VankomisinFlorokinolonLinezolidDuyarlı ise karbapenemler

ATSATS Yüksek doz 2. /3.kuşak SSFlorokinolon

ERSERS FlorokinolonVankomisinLinezolid

BTS BTS <<0·1 mg/L (S) 0·1 mg/L (S) 0·1–1·0 mg/L (I)0·1–1·0 mg/L (I) >1–4 mg/L>1–4 mg/L (R)

ATS≤2.0 µg/ml (S)2-4 µg/ml (I)≥8 µg/ml (R)

ERS<0·5 mg/L (S)0·5–2·0 mg/L (I)>2·0 (R)

Doz MIK

Penisilin 2 gr (3.2 mU) IV 4 saatte bir

MIK ≤8 µg/ml

Ampisilin 2 gr IV / IM 6 saatte bir

MIK ≤8 µg/ml

Amoksisilin 1 gr IV 6 saatte bir MIK ≤4 µg/ml

Sefotaksim 2 gr IV / IM 6 saatte bir

MIK ≤8 µg/ml

Seftriakson 1 gr IV / IM 12 saatte bir

MIK ≤8 µg/ml

Standart Tedavi Alternatif T edavi

Penisilin

<0.1 µg/ml Penisilin GAmpisilin

3. kuşak sefalosporinKloramfenikol

0.1-1 µg/ml 3. kuşak sefalosporin SefepimMeropenem

≥2 µg/ml Vankomisin+3. kuşak sefalosporin

Florokinolon

Sefotaksim/seftriakson

≥1 µg/ml Vankomisin+3. kuşak sefalosporin

Florokinolon

Akılcı antibiyotik kullanımı –Direnç paterni bölgelere ve ülkelere göre çok

farklılık gösterdiğinden, tedavi protokolleri hazırlanırken bölgesel verilerden yararlanılmalı

–Direnç standartları doğru yorumlanmalı –Gereksiz ve geniş spektrumlu antibiyotik

kullanımı önlenmeli