1. Oleh : Bunga Intan Purba Tuty Rahayu Tia Audina Sri Endang Siregar Eva Rahmayanti Nazira Rosita Nabila Arlis Nurul Anisha Hakim Seri Pati Syari Widia Alfiah KELAS : 4A 2. F. Bianchi, A. Ginggen and Y. Tardy Codman Neuro Sciences SA RL, Le Locle, Switzerland Codman Neuro Sciences SA RL, Le Locle, Switzerland Correspondence to: Yanik Tardy E-mail: ytardy@jppch.jnj.com Accepted: 30 November 2007 Journal compilation 2008 The Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland 3. Abstrak Penelitian ini mengevaluasi stabilitas dan kompatibilitas campuran morfin sulfat, bupivakain, dan hidroklorida clonidine dan hidromorfon, bila digunakan dalam pompa aliran implan konstan di bawah kondisi penggunaan simulasi klinis. Pompa diisi dengan campuran obat dan diinkubasi pada 37C selama 90 hari. Aliquots yang diambil sebagai sampel bulanan dari reservoir dan chateter outlet dan konsentrasi obat dianalisis menggunakan metode kromatografi tervalidasi. Bahan-bahan dari sistem infus dilarutkan dalam campuran obat dan disimpan pada 37 C selama 60 minggu dan dievaluasi untuk kinerja mekanik untuk pengujian kompatibilitas. Kedua campuran obat yang ditemukan menjadi stabil selama 90 hari di pompa pada 37 C. Semua perangkat bahan mempertahankan kinerja mekanik setelah pemaparan. Hasil ini menunjukkan bahwa kedua campuran obat yang stabil bila dipertahankan pada simulasi suhu tubuh dalam sistem infus implan selama 90 hari. 4. Pendahuluan Obat analgesik, seperti opioid, diadministrasikan secara intratekal dengan pompa infus implan menghasilkan efek analgesik kuat di sistem pusat melalui reseptor saraf opioid dan penggunaannya meningkat Morfin intratekal menjadi standar acuan untuk penggunaan intratekal jangka panjang opioid dalam manajemen nyeri kronis dan merupakan satu-satunya opioid disetujui oleh Amerika Serikat Food and Drug Administration (FDA) untuk terapi nyeri intratekal Agen analgesik lainnya yang diketahui dimasukkan ke dalam cairan cerebrospinal. Agen ini termasuk opioid seperti hidromorfon, meperidine, fentanyl dan sufentanil dan obat-obatan lain seperti clonidine dan bupivacaine Sebuah survei terbaru oleh staf ahli menangani pasien dengan implan pompa infus telah disajikan sebuah algoritma untuk pemilihan obat didasarkan pada bukti klinis yang tersedia 5. Perlu pengembangan konsensus mengenai bukti-bukti yang diperlukan untuk mendukung penggunaan obat atau kombinasi khusus untuk infus intratekal jangka panjang Penting untuk memiliki informasi tentang stabilitas dan kompatibilitas penilaian campuran obat yang biasa digunakan dalam perangkat pengiriman pada suhu tubuh 6. Tujuan Penelitian untuk menyelidiki (i) stabilitas campuran morfin sulfat, bupivakain hidroklorida, dan clonidine hidroklorida dan hydromorphone hidroklorida, bupivacaine hidroklorida, dan clonidine hidroklorida dalam sistem pompa infus yang dirancang untuk pengiriman intratekal dan (ii) kompatibilitas agen ini dengan bahan perangkat. 7. Metode Penelitian Drug mixture stability Dua campuran obat yang berbeda dievaluasi untuk stabilitas: 50 mg morfin sulfat, 24 mg bupivakain hidroklorida dan 2 mg clonidine hidroklorida per ml (Campuran I) serta 50 mg hydromorphone hidroklorida, 24 mg bupivakain hidroklorida dan 2 mg hidroklorida clonidine per ml (Campuran II) PH dan osmolaritas dikendalikan menggunakan Metrohm pH meter Model 632 dan Knauer Model osmometer A0300, setiap larutan obat diuji untuk pH, osmolaritas, penampilan dan konsentrasi obat melalui kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) untuk kesesuaian dengan (USP 26-NF 21) Campuran dievaluasi dalam tiga sistem infus yang terdiri dari Codman Model 3000 Arus Implan Pompa Constant melekat pada silikon elastomer kateter proksimal (Codman, MA, USA). Setelah mengeluarkan air steril dan membilas reservoir pompa dengan 5 ml larutan obat dua kali, reservoir pompa diisi dengan campuran baru yang telah disiapkan. Sistem infus dipertahankan pada 370 10 C untuk mensimulasikan kondisi implan klinis dalam sistem inkubator Memmert Model BP500. 8. Aliquots dikumpulkan dari outlet kateter dan dari reservoir pada setiap periode sampling (30 hari) dan diuji melalui tes stabilitas HPLC(konsentrasi teoritis awal obat) obat tunggal dan campuran larutan, disimpan pada suhu 37 10 C dalam botol kaca tertutup, larutan obat tunggal diinkubasi dalam sistem infus pada 37 10 C(kontrol percobaan). Evaluasi stabilitas sampel obat 0, 30, 60 dan 90 hari dan analisis melalui tes stabilitas HPLC. Pada akhir masa inkubasi, larutan obat yang tersisa di reservoir pompa dievaluasi untuk stabilitas kimia dan kompatibilitas fisik dengan tambahan tes termasuk pH dan partikulat tes serta penilaian kejelasan warna . 9. Metode Drug mixture device compatibility Setiap bahan diinkubasi di botol kaca steril . Botol yang dipertahankan pada 37 1 C dengan agitasi mekanik konstan selama 60 minggu menggunakan orbital inkubator Stuart Model SI50, Larutan obat digantikan dengan larutan segar setiap 14 minggu. Kekuatan tarik dan persen pemanjangan pada saat istirahat dari bahan elastomer dinilai menggunakan Lloyd tarik- tester model mesin LXR Jalur aliran internal pompa dievaluasi selama inkubasi melalui pemantauan laju alir, dan setelah pembongkaran pompa melalui pengujian titik gelembung filter pompa sesuai prosedur internal. 10. Hasil dan Pembahasan hasil stabilitas HPLC morfin sulfat, hydromorphone hidroklorida, bupivakain hidroklorida, dan clonidine solusi hidroklorida diinkubasi secara individual di sistem infus pada 370 C pada setiap titik penilaian selama 90 hari durasi inkubasi dihasilkan konsentrasi obat lebih besar dari 95% dari konsentrasi awal teoritis. Semua hasil ini menunjukkan bahwa obat yang digunakan dalam penelitian ini stabil baik sebagai campuran atau sebagai solusi tunggal disimpan dalam digunakan simulasi kondisi klinis. 11. Konsentrasi 90-hari reservoir morfin sulfat tidak menyimpang lebih dari 2% jika dibandingkan inisial konsentrasi reservoir. Keseluruhan kateter selama konsentrasi variasi morfin sulfat selama studi ini menyimpang tidak melebihi 3% 12. Konsentrasi 90-hari reservoir hydromorphone hidroklorida menyimpang kurang dari 1% jika dibandingkan dengan konsentrasi reservoir awal. keseluruhan konsentrasi selama variasi hydromorphone hidroklorida selama penelitian tidak melebihi 1% 13. Konsentrasi reservoir 90-hari bupivakain hidroklorida tidak menyimpang lebih dari 2% pada kedua campuran bila dibandingkan dengan konsentrasi awal. Keseluruhan konsentrasi a variasi bupivakain hidroklorida selama penelitian menyimpang tidak melebihi 2% untuk kedua campuran 14. Konsentrasi reservoir 90-hari hidroklorida clonidine tidak menyimpang lebih dari 2% pada kedua campuran bila dibandingkan dengan konsentrasi awal. Keseluruhan variasi clonidine hidroklorida selama penelitian tidak melebihi 1% untuk keduanya 15. Ketika campuran diperiksa secara visual untuk warna dan kejelasan, baik campuran ditampilkan warna yang jelas campuran ini ditampilkan penampilan fisik yang sama untuk setiap periode tes 90 hari berturut-turut. Sedikit perubahan warna ini mungkin karena degradasi lebih lanjut (mungkin polimerisasi produk degradasi asli). Selain itu, analisis untuk partikel dilakukan untuk menentukan apakah salah satu komponen dari matriks mengalami pengendapan selama penyimpanan dari larutan. 16. Tabel 1 menunjukkan bahwa ada peningkatan dari partikel selama masa inkubasi 90-hari. Peningkatan partikulat yang lebih jelas untuk campuran mengandung sulfat morfin untuk kedua ukuran partikel, yang menunjukkan bahwa mekanisme degradasi morfin dalam campuran I lebih cenderung untuk menghasilkan elemen larut daripada hydromorphone dalam campuran II dari waktu ke waktu. 17. Tabel 2 daftar hasil penilaian pH sampel yang dikumpulkan pada akhir masa inkubasi. Awal nilai pH sesuai dengan pengukuran yang dilakukan pada serves solusi dan berfungsi sebagai acuan bagi nilai pH pada waktu nol. Kedua solusi yang disimpan pada suhu 370 C, sampel kontrol dan sampel reservoir menunjukkan penurunan dalam pH dari waktu ke waktu yang lebih ditandai daripada solusi disimpan pada 22,50 C. Sampel pada Pompa reservoir pada 370 C menurun untuk kedua campuran pH 4,8-4,1 unit selama periode waktu 90 hari. Kesamaan antara solusi obat yang disimpan di kaca dan di reservoir pompa pada 370 C menunjukkan bahwa penurunan pH diamati pada hasil dari pompa reservoir disebabkan oleh efek suhu dan bukan dari interaksi obat bahan. 18. kesimpulan Penggunaan kombinasi obat menyediakan beberapa keunggulan dibandingkan dengan monoterapi opioid untuk jangka panjang manajemen intratekal. Kimia dan fisik kompatibilitas komponen obat individual dari campuran dalam sistem infus dalam penggunaan simulasi klinis klinis yang relevan dan harus dinilai hati-hati Stabilitas jangka panjang yang umum digunakan dalam sistem infus campuran analgesik morfin sulfat, 50 mg.ml); bupivacaine hidroklorida, 25 mg.ml); dan clonidine hidroklorida, 2 mg.ml) SynchroMed telah dilaporkan sebelumnya. Meskipun stabilitas kimia dan fisik agen ini dikombinasikan dalam larutan air dikonfirmasi, ada beberapa perbedaan penting antara penelitian sebelumnya dan yang dilaporkan di sini. Studi saat ini menyediakan data kompatibilitas mendukung spesifik obat campuran-perangkat, di mana sifat mekanik sistem infus bahan diuji setelah jangka panjang (60 minggu) pada 370 C. 19. Penggunaan laju alir sistem infus konstan untuk studi ini juga sebagai alternatif Beberapa studi menunjukkan bahwa pemberian intratekal morfin menggunakan sistem pengiriman obat diprogram menghasilkan nyeri yang efektif pada sebagian besar pasien Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa campuran morfin sulfat, bupivakain hidroklorida, dan clonidine hidroklorida serta hydromorphone hidroklorida, bupivacaine hidroklorida, dan clonidine hidroklorida secara kimiawi dan fisik stabil pada suhu tubuh dalam Codman 3000 aliran konstan sistem infus selama minimal 90 hari.